小儿乙型肝炎病毒相关肾炎
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小儿乙型肝炎病毒相关肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指继发于乙型肝炎病毒感染的肾小球肾炎。本病是儿童时期常见的继发性肾小球疾病之一，以肾病综合征或蛋白尿、血尿为突出表现，病理上则以膜性肾病最为多见。多在学龄前期及学龄期起病，男孩明显多于女孩。多隐匿起病，往往偶然查尿时才发现异常。
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小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的病因
(一)发病原因
HBV(乙型肝炎病毒)是直径为42～45nm的球形颗粒(dane颗粒)，为DNA病毒，由双层外壳及内核组成，内含双股DNA及DNA多聚酶，其中一条负链为长链，约3.2kb，另一条正链是短链，约2.8kb，长链DNA上有HBsAg、HBcAg、HBeAg、DNA多聚酶和X蛋白。
乙型肝炎病毒相关性肾炎中，沉积于肾小球毛细血管壁的主要是HBsAg和HBeAg。Ozawa和Hattor已分别从HBV-GN病人肾组织中洗脱并找到抗HBsAg抗体和抗HBeAg抗体;免疫电镜显示上述HBV抗原与免疫球蛋白是沉积在肾小球同一位点上的，这些结果均支持HBV-GN是由HBV抗原成分引起的一种免疫复合物性肾炎。
(二)发病机制
膜性肾病是小儿乙型肝炎病毒相关肾炎(HBV-GN)最常见的病理类型。原发的膜性肾病(MN)不是一个单纯的疾病，而是遗传及环境等多种因素共同造成的一种肾脏损害兼膜性肾病(MN)在遗传方面有潜在的免疫缺陷，基因对免疫反应的作用影响膜性肾病(MN)的易感性。研究发现75%的英国膜性肾病(MN)患者出现HLA-DR3，同时发现HLA-B18及备解素Bf1也与膜性肾病(MN)相关，具有HLA-B18、DR3及Bf1表现型的膜性肾病(MN)患者发展为肾功能衰竭较为迅速。Berthoux等人发现法国人的膜性肾病(MN)与DR3有关，而与B18无关。HLA-DR3与网状内皮系统清除复合物的能力下降有关。
目前有人认为其肾小球基底膜上皮下免疫复合物为原位形成。动物试验提示能穿过肾小球基底膜定位于上皮下的抗原多肽分子量一般小于300～500kd。HBeAg分子量较小，即使结合上IgG也不超过300kd，且带正电荷(PI4.3～4.8)，符合引起膜性肾病的条件。HBsAg为3.7Md以上，PI4.0左右，HbcAg8Md以上，PI3.7～4.0，不仅分子量过大，且带阴电荷，因此不太可能穿透基底膜在上皮下形成原位复合物，而有可能沉积在系膜区而致病。尽管如此，临床上仍见大多数小儿乙型肝炎病毒相关肾炎(HBV-GN)患儿肾小球上皮下有HBsAg沉积，因此，有人认为此时沉积在上皮下的HBsAg并非完整的分子，而是代谢后产生的含抗原决定簇的多肽亚单位，其分子量小，也能穿过基底膜并原位植入，最终导致膜性肾病的发生。
此外，还有人认为HBV感染后诱发自身抗体而导致小儿乙型肝炎病毒相关肾炎(HBV-GN),由于HBV可直接感染肾脏致病也存在可能。
不过这两种发病机制仍有争议，需进一步研究证实。病理研究，亚洲小儿肾脏病研究会(AsianStudyofRenalDiseaseinChildren，ASRSCC)报告儿童HBV-GN的66.1%为膜性肾病，16.1%为轻微病变，8.1%为膜增殖性肾炎。采用抗HBsAg及HBeAg抗体进行免疫荧光或酶标检查，可发现HBeAg和(或)HBsAg在肾小球内沉积，这也是诊断HBV-GN的必备条件。
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的症状
一、临床表现
1、起病：大多在3岁到6、7岁发病，即从幼儿期到可以上小学这段期间。男性患者明显多于女性患者。初始发病症状不明显，往往偶然查尿时才发现异常。
2、水肿：多不明显，且无明显尿少，但也有少数患儿呈明显凹陷性水肿并伴有腹水。
3、血尿：几乎均有镜下血尿，并持续存在，往往蛋白尿阴转后镜下血尿仍可持续一段时间。病情严重的病人在此基础上出现发作性肉眼血尿。
4、蛋白尿：均有不同程度的蛋白尿，蛋白尿表现出较大的波动性，时轻时重，ASRSC报道约61.3%表现为肾病综合征，但对肾上腺皮质激素治疗一般无反应。
5、高血压：多数患者均没有明显的高血压，主要是在当病变为膜增生性肾炎的患者身上出现。
6、肾功能不全：少见。在肾功能不全的早期，临床上仅有原发疾病的症状，当病情累及全身各个脏器和组织，并出现相应症状。
7、肝脏症状：多不明显。约一半患儿有肝大或肝功异常，表现为转氨酶升高，但黄疸者少见。若转氨酶数量上升较严重，则会出现：乏力、厌食、恶心、呕吐、腹胀等症状。
二、诊断条件
(3)肾组织切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。
(4)肾组织病理改变为膜性肾炎。
三、值得说明的是：
(1)符合诊断条件中的前3条即可确诊，不论其肾组织病理改变如何;
(2)符合诊断条件中的前2条且肾组织病理确诊为膜性肾炎时，尽管其肾组织切片中未查到HBV抗原或HBV-DNA，可作为拟诊。
(3)我国为HBV感染高发地区，如肾小球疾病患者同时有HBV抗原血症，尚不足以作为HBV-GN相关肾炎的依据。
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的诊断
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的检查化验
1、尿常规检查：可出现血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要为白蛋白。
尿常规检查中蛋白质阳性。尿pH大于8时，尿蛋白检查可出现假阳性。摄入大量青霉素、尿pH小于4时，则可出现假阴性。
2、血生化：往往有白蛋白下降，胆固醇增高(国内外专家推荐成人理想胆固醇值为<5.2mmol/L。)，谷丙转氨酶及谷草转氨酶可升高或正常(临床意义：当肝脏、心肌病变、细胞坏死或通透性增加时，细胞内各种酶释放出来，使血清中此酶活性升高。)，血浆蛋白电泳α2及β球蛋白升高，γ球蛋白则往往正常。
3、乙肝两对半检查：大多数病人为乙肝大三阳(HBsAg、HBeAg及HBcAb阳性)，少数病人为小三阳(HBsAg、HBeAb及HBcAb阳性)，单纯HBsAg阳性者极少。血中HBV-DNA一般阳性。
4、免疫学检查：有人认为血IgG、IgA增高，但也有报道50多例HBV-GN膜性肾病患儿均无IgG和IgA增高，相反约1/3表现为血IgG降低。补体C3多轻度降低或为正常值下限。肾活体组织检查是确定HBV-GN的最终手段，是诊断HBV-GN的必备条件。
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的鉴别诊断
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎需与其他病因所致肾炎相鉴别，如系统性红斑狼疮肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎等。
系统性红斑狼疮肾炎：系统性红斑狼疮(SIE)是一种侵犯全身结缔组织的自身免疫性疾病，全身器官特别是肾脏常被累及。SLE合并肾脏病变的发生率国外报道为16-80%，我国报道为64-67%.系统性红斑狼疮性肾炎(简称“狼疮性肾炎”)的诊断标准是在SLE确立后，临床上具有持续蛋白尿在(十)以上或镜下血尿(>10RBC/高视野)、管型尿和肾功能损害之一者。本病常有系统性红斑狼疮的各种临床表现，如发热。蝶形红斑、关节痛等。一般当肾脏被累及时其他脏器的损害也比较显著，其中心脏、胸膜及造血系统尤为显著。系统性红斑狼疮性肾炎系患者免疫功能异常，自身调节紊乱所致，脱氧核糖核酸和抗脱氧核糖核酸抗体形成的免疫复合物沉着于基膜内皮是狼疮性肾炎的重要病理基础，肝功能一般正常。
链球菌感染后的急性肾小球肾炎：典型病例于咽峡部、皮肤等处链球菌感染后发生水肿、血尿、蛋白尿等症状，诊断多无困难。一般链球菌感染后急性肾小球肾炎的诊断至少以下列三项特征中的两项为依据：①在咽部或皮肤病变部位检出可致肾炎的M蛋白型β溶血性链球菌A组;②对链球菌胞外酶的免疫反应-抗链球菌溶血素“O”(ASO)、抗链球菌激酶(ASK)、抗脱氧核糖核酸酶B(ADNAaseB)、抗辅酶Ⅰ酶(ANADase)、抗透明质酸酶(AH)，有一项或多项呈阳性，咽部感染后ASO增高，皮肤感染后AH、ADNAase和ANADase反应阳性;③C3血清浓度短暂下降，肾炎症状出现后8周内恢复正常。
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的并发症
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎常伴发如下疾病：慢性肝炎，个别可发生肝功能衰竭，有腹水，肾功能不全、高血压、低蛋白血症等。
慢性肝炎：慢性肝炎指的是多是由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超过半年，而转为慢性的肝炎。也有很慢性肝炎多人感染肝炎病毒后，起病隐匿，发现时已经成为慢性肝炎。主要症状如下：(1)纳呆：食欲不振，食后胃脘呆滞，厌恶油腻；(2)疲倦：四肢无力，全身疲乏困倦；(3)胁痛：疼痛常因情志变动而增减；(4)腹胀：胃脘痞闷，肚腹发胀。
肝功能衰竭：当肝脏受到某些致病因素的损害，可以引起肝脏形态结构的破坏(变性、坏死、肝硬化)和肝功能的异常。但由于肝脏具有巨大的贮备能力和再生能力，比较轻度的损害，通过肝脏的代偿功能，一般不会发生明显的功能异常。如果损害比较严重而且广泛(一次或长期反复损害)，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称为肝功能不全(hepaticinsufficiency)。严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物，或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱(肝性脑病)，称为肝功能衰竭(hepaticfailure)。
腹水：正常状态下，人体腹腔内有少量液体(一般少于200ml)，对肠道蠕动起润滑作用。任何病理状态下导致腹腔内液体量增加，超过200ml时，称为腹水(ascites)。对腹水的体格检查除有移动性浊音外常有原发病的体征。
肾功能不全：在肾功能不全的早期，临床上仅有原发疾病的症状，可累及全身各个脏器和组织，并出现相应症状。
高血压：在未用抗高血压药情况下，收缩压≥139mmHg和/或舒张压≥89mmHg，按血压水平将高血压分为1，2，3级。收缩压≥140mmHg和舒张压<90mmHg单列为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的预防和治疗方法
本病预防关键在于积极防治乙型肝炎，特别是母婴垂直感染。近年对乙型肝炎疫苗研究取得较大进展，并已被列为计划免疫程序广泛应用，为乙肝防治创造良好条件。预防乙型肝炎的关键措施：
1、接种乙型肝炎疫苗。
2、筛选供血者。使用一次性注射器。
3、接触乙肝患者前注射疫苗，效果显著。接触乙肝患者后7天内肌注乙肝免疫球蛋白也有效。细田淑人对从HBe抗原阳性孕妇出生的新生儿，为防止母婴垂直感染，而接受乙肝疫苗接种者的长期随访观察，53例中47例(89%)5岁以后HBs抗体阳性，未发现HBs抗原阳性者，收到较好效果。相信在不久的将来，随着乙型肝炎的控制，本病发病率必将下降。
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的中医治疗
中医中药：中药在护肝治疗及抑制HBV增殖上有一定效果。曾有临床数据显示用三普乙肝健，A、B片各2～3片/次，3次/d，治疗3～6月，收效尚满意;此外，亦可选用乙肝宁及乙肝解毒胶囊长期口服。
三普乙肝健：利胆退黄，改善肝功，调节免疫机能。三普乙肝健片用于急慢性乙型肝炎(乙肝)和其他肝炎。
乙肝宁：补脾胃，益肝肾，清湿热，解邪毒，祛瘀血。适用于慢性乙型肝炎。
乙肝解毒胶囊：清热解毒，疏肝利胆。用于乙型肝炎，辨证属于肝胆湿热内蕴者。临床表现为；肝区热痛，全身乏力，口苦咽干，头晕耳鸣或面红耳赤，心烦易怒，大便干结，小便少而黄，舌苔黄腻，脉滑数或弦数。
小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的西医治疗
1、一般治疗：包括低盐饮食、适量优质蛋白饮食，饮食应以清淡为主，少食油腻；注意休息、避免过劳；水肿明显时应利尿，给予各种口服利尿剂，严重水肿时可静脉应用呋塞米(furosemide，速尿)1～2mg/(kg.次)；有高血压时应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0、25～0、5mg/(kg.次)，3～4次/d，或ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg.d)，2～3次/d。
2、肾上腺皮质激素与免疫抑制治疗：根据临床观察数据，应禁止单用肾上腺皮质激素治疗，免疫抑制剂更不宜使用。
上海复旦大学附属儿科医院用激素治疗10例HBV相关肾炎表现为肾病综合征者，7例为膜性肾病，其中5例部分效应，2例无效，但随访2～9年后7例均缓解。3例膜增殖性肾炎均无效，其中2例蛋白尿持续4～9年并出现肾功能不全，1例7年后死于尿毒症。
北京大学第一医院儿科对11例HBV相关肾炎合并肾病综合征者，全部应用泼尼松治疗，8周时均无效应，但减量持续治疗，使半数获缓解。随访10个月～9、5年均随访46、5个月，除1例因消化道感染死于黄疸，1例于病程5年时发生肾功能损害外，余9例均获临床缓解，其中3例于病程中有1～3次复发，经再次应用泼尼松治疗病情缓解。泼尼松治疗方案可参照原发性肾病综合征，但细胞毒药物应用需慎重。这是由于免疫抑制剂能加速HBV复制，而加重HBV感染。因此，肝炎活动或有HBV复制指标时(如高效价HBcIgM)或HBeAg阳性时，最好暂不应用。对有肝功能异常者，可加用保肝治疗，如葡醛内酯(肝泰乐)、云芝肝泰及多种维生素等。
3、抗病毒治疗：主要有干扰素α(α-interferon)、阿糖胞苷(Ara-A)、拉米夫定(lamivudi-he)等。目前应用干扰素α治疗HBV-GN取得明显效果，且远期作用尤佳。剂量为干扰素α20万U/(kg.次)，隔天肌注或皮下注射1次，疗程一般大于半年，几乎均能收到较好疗效。往往在用药4月左右能促使HBeAg阴转，少数患儿在治疗10月左右还能使HBsAg阴转，蛋白尿均能明显阴转或明显减轻。注射初期可出现发热、流感样症状，几天后即消失。阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒药物，台湾林氏首先用于治疗HBV-GN，取得一定疗效，剂量为15mg/(kg.d)，缓慢静脉滴注，2周为一疗程。还可并用胸腺素以增加疗效，剂量为0、2～0、5mg/(kg.d)，1次/d，疗程半年。阿糖胞苷(Ara-A)不良反应大，疗效不及干扰素α，因此现已被α-INF取代。拉米夫定(lamivudine)为新的核酸类抗病毒药，年长儿童每天100mg口服，疗程半年以上，对乙肝疗效与干扰素α接近，用于治疗HBV-GN较少，疗效有待更多资料确定。
抗病毒作用，主要通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱发多种抗病毒蛋白阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制，但并不能将病毒排除体外。在日本干扰素用法为10万U/(kg.d)连用28天或第1周连用7天，以后隔天1次，每周3次，共7周(28天)。前者应用较广泛。16例中11例(62%)疗程结束后1年以内，血清转为阴性。但在成人用同样方法进行治疗，血清转换率与自然经过无差别。国内常用干扰素为1a，2b等，其剂量为成人300万U一次，隔天1次或每周3次；小儿可用100U，隔天1次或每周3次，皮下或肌内注射，疗程3～6个月。最初用药时可有发热，必要时可加些解热剂。其近期疗效(疗程结束)HBV-DNA及HBeAg阴转率为30%～50%，而停药后1年约有25%～50%病人复发。HBsAg阴转率较低。
4、抗血小板聚集药：双嘧达莫(dipyridamole；潘生丁，persantin)5～8mg/(kg.d)，3次/d，口服。
5、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：可选用卡托普利(captopril)0、5～1mg/(kg.次)，2～3次/d；或依那普利2、5～5mg/次，2～3次/d；西拉普利5～10mg/d，1次/d；福辛普利5～10mg/d，1次/d；贝那普利5mg/d，1次/d等。对降低蛋白尿、保护肾脏有一定效果。
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