聚乙二醇干扰素α-2a

跳转到: 导航, 搜索
Bk6oh.jpg

聚乙二醇干扰素α-2a商品名为派罗欣

Pegasys  

目录

性状

本品为透明无色至淡黄色液体。  

药理作用

作用机制:聚乙二醇干扰素α-2a(以下称本品)是聚乙二醇(PEG)与重组干扰素α-2a(以下称普通干扰素)结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合,触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录,调节多种生物效应,包括抑制感染细胞内的病毒复制抑制细胞增殖,并具有免疫调节作用。本品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素(普通干扰素)的体外抗病毒和抗增殖活性

药效学: 本品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似,而药代动力学差别很大。40 KD的PEG部分的结构直接影响临床药理学特点,因为PEG部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。

健康人单次皮下注射本品180 ug后3-6小时,抗病毒活性指标即血清2,5-寡腺苷酸合成酶(2,5-OAS)活性迅速升高。本品所诱导的2,5-OAS血清活性可维持1周以上,且比单次皮下注射3或18 MIU普通干扰素的活性高。与年轻人相比,62岁以上的老年人单次皮下注射本品180 ug,所产生的血清2,5-OAS活性强度和持续时间降低大约25%。

对明显肾功能不全的患者(肌酐清除率为20-40 mL/分),单次皮下注射本品90 ug后对2,5-OAS活性的反应弱于肌酐清除率在40-100 mL/分以上的患者,尽管两组的药物暴露量(AUC和Cmax)类似(见"注意事项"和"药代动力学")。

慢性丙型肝炎患者接受本品180 ug治疗会出现双相的HCV RNA滴度下降。在表现为持续病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中,第一相出现在开始用药后24-36小时。第二相出现在接下来的4-16周内。与普通α-干扰素相比,本品180 ug治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒应答率。  

临床研究

慢性乙型肝炎国际多中心III期临床试验结果

在HBeAg阳性(WV16240)和HBeAg阴性(WV16241)共1351例乙型肝炎患者的两项临床试验显示本品180 ug,每周1次治疗与拉米夫定相比能获得更好和持久的病毒应答率。

所有临床试验中患者的入组标准为 :经HBV DNA测定有活跃的病毒复制、ALT水平升高和肝脏活检确定有慢性肝炎。WV16240方案入组了814例HBeAg阳性的患者,而WV16241方案入组了537例HBeAg阴性但抗HBe抗体阳性的患者。在两个试验中治疗持续48周,治疗结束后随访24周。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较,这些试验中未包括HBV/HIV混合感染患者。

本品对HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者均有效,包括3级或者4级肝纤维化患者*(*以Metavir或者Knodell分级)。

两个试验随访期结束时应答率见表1。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV监测检验系统来测定(检测限 :200拷贝/mL)。

表1:慢性乙型肝炎患者的血清学病毒学和生物化学应答率

HBeAg阴性/HBe抗体阳性患者 :HBV DNA<2×104 拷贝/mL

1 与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=2.00(1.34-2.97),p值<0.001(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)

2 与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.64(1.12-2.42),p值=0.012(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)

3 与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.77(1.23-2.54),p值=0.002(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)

4 可能性比未确定,p值=0.002(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)

5 与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.84(1.17-2.89),p值=0.007(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)

6 与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.86(1.22-2.85),p值=0.004(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)

国内临床试验 属全球临床试验中的一部分(国内患者占全球近40%),HBeAg阳性(WV16240)和HBeAg阴性(WV16241)共587例乙型肝炎患者参加了临床试验,在两个试验中所有患者治疗持续48周,治疗结束后随访24周。所有临床试验中患者的入组标准、疗效标准和疗程等同全球标准。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较,在优效性检验的前提下,本品治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者(354例)与拉米夫定相比有统计学意义 ;HBeAg阴性的慢性乙肝患者(233例)的治疗与拉米夫定相比无统计学差异。本品治疗后的HBVDNA阴转率、HBeAg血清转换率及ALT复常率不低于拉米夫定 ;与拉米夫定相比,本品治疗的少数患者还出现了HBsAg 消失和HBsAg血清转换。

本品还有待于对HBeAg阳性/HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗程进一步研究和加强对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者的治疗效果的研究。

慢性丙型肝炎 本品联合治疗用于转氨酶升高患者 :

两个试验中(NV15801和NV15942)共有2405名患者接受了治疗。

在试验NV15801中1149名患者进行了随机分组,1121名接受了治疗。未接受治疗的患者数目在两个联合治疗组类似(本品加利巴韦林组为12/465,干扰素α-2b加利巴韦林组为1?57),最终总共1121名患者接受了下列联合方案之一的为期1年的治疗。

本品(180 ug每周1次)+ 安慰剂,n=224 ;

本品(180 ug每周1次)+ 利巴韦林(1000/1200 mg/日),n=453 ;

干扰素α-2b(3 MIU每周3次)+ 利巴韦林(1000/1200 mg/日),n=444。

本试验中本品加利巴韦林组的疗效优于干扰素α-2b加利巴韦林组或本品单药治疗组(见表2 :试验NV15801中的持续病毒应答)。对基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韦林治疗比干扰素α-2b加利巴韦林治疗的疗效增加。本品加利巴韦林治疗肝硬化患者的持续病毒应答率为43%。持续病毒应答率是在治疗结束后24周时测定的。

通过COBAS AMPLICOR HCV检验系统(第2版,检测限为100 拷贝/mL,相当于50 IU/mL)来检测,HCV RNA低于检测限确定为有病毒应答。

在试验NV15942中总共1284名患者接受了下列联合方案之一的24周或48周治疗。

本品(180 ug每周1次) + 利巴韦林(800 mg/日),治疗24周,n=207 ;

本品(180 ug每周1次) + 利巴韦林(根据体重1000/1200 mg/日),治疗24周,n=280 ;

本品(180 ug每周1次) + 利巴韦林(800 mg/日),治疗48周,n=361 ;

本品(180 ug每周1次) + 利巴韦林(根据体重1000/1200 mg/日),治疗48周,n=436。

试验NV15942中病毒应答率如下 :试验NV15942中慢性丙型肝炎患者的持续病毒应答 :对无肝硬化和肝硬化患者采用派罗欣联合治疗(75%患者无肝硬化,18%表现为边缘肝硬化,7%有肝硬化),给予436名患者本品180 ug + 利巴韦林1000/1200 mg共48周,所有基因型的持续应答率为63%(在治疗结束后12-24周之间不能检测到HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICOR HCV检验系统(第2版,检测限为100 拷贝/mL,相当于50 IU/mL),以及59%(治疗结束后连续2次(间隔21天)不能检出HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICOR HCV实验(第2版,检测限为100 拷贝/mL,相当于50 IU/mL)。

不同基因型和病毒载量时本品加利巴韦林治疗的患者病毒应答率见表3。NV15942的结果为推荐根据基因型确定剂量方案提供了依据。

病毒应答情况不受病毒载量和是否存在肝硬化影响,因此推荐的治疗方案与这些基线因素无关。

所有临床试验中(包括本品单药治疗,详见下述),本品治疗的大多数患者在治疗中血清ALT恢复正常或下降。然而在本品治疗结束后有些即使HCV RNA已经检测不到的患者ALT尚未恢复至正常。不论ALT正常与否,病毒学测定结果是确定本品疗效的更可靠方法。

本品联合治疗用于转氨酶水平正常的患者 ALT水平正常的HCV感染患者的结果见表4。

在研究NR16071中,ALT水平正常的HCV感染患者被随机分配至本品(180 ug/周)和利巴韦林(800 mg/日)联合治疗24周或者48周治疗组,其后进入直至72周的无治疗随访期。本研究治疗组中报道的持续病毒应答数值与研究NV15942中治疗组中相应数值类似。

在研究NR16071中,治疗48周患者持续病毒应答率(52%)显著高于治疗24周的患者(30%,p<0.001)。两个阳性治疗组中持续病毒应答率均显著高于对照组(p<0.001)。对照组中没有患者获得持续病毒应答。

感染HCV病毒基因1型的患者经48周治疗后的持续病毒应答率(40%)显著高于24周治疗患者(13%,可能性比4.47,95%可信区间为2.47-8.08,p<0.001)。感染基因2/3型病毒的患者持续病毒应答率在24周治疗组(72%)和48周治疗组(78%)之间没有显著差异(可能性比1.40,95%可信区间0.59-3.30,p=0.452)。

早期病毒应答的预测 治疗12周时出现早期病毒应答的患者在整个治疗期内获得持续病毒应答的可能性更大。早期病毒应答定义为治疗12周时HCV RNA低于检测限或至少病毒滴度较基线值下降99%。

对试验NV15801和NV15942中共性部分的汇总数据分析显示本品联合治疗12周时未出现早期病毒应答对持续病毒应答的阴性预测值是95%,12周时出现早期病毒应答的阳性预测值是66%。治疗12周时有776例出现早期病毒应答的患者中,最终有514例获得持续的病毒应答。

本品单药治疗 本品的疗效通过3个随机双盲临床试验验证。总共1130名未接受过治疗的慢性丙型肝炎患者接受了48周治疗。治疗结束24周后检测病毒滴度并进行肝脏活检。本品180 ug治疗的患者34%(28-39%)出现病毒复制的持续抑制,而用普通干扰素α-2a(罗荛愫)3 MIU/6 MIU治疗仅有15%(11-19%)。对晚期肝纤维化或肝硬化的患者本品治疗后29%出现持续的病毒抑制,而普通干扰素α-2a治疗仅为6%。

比较无肝硬化患者的肝组织学改变,本品治疗的患者58-63%有改善(取决于试验),表现为Knodell组织学活动指数下降2分以上。而普通干扰素α-2a治疗的患者仅为45%。肝硬化患者本品治疗后54%肝组织学有改善,而普通干扰素α-2a治疗后仅31%有改善。

在组织学反应方面,本品的疗效优于普通干扰素α-2a,包括无持续病毒应答患者和肝硬化患者。

无肝硬化患者中本品的不良反应和安全性方面与罗荛愫(普通干扰素α-2a)类似。肝硬化患者中本品治疗组出现血小板减少、减量和停止治疗的发生率高,慢性丙型肝炎试验中4名肝硬化患者在治疗中或治疗后死亡(4/183):1例在90 ug组(1/96),在第456天死于肝功能衰竭,3例在180微克组(3/87=3.4%) ;后3名患者中,1例出现了呕血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡,1例出现转移性腺癌于第549天死亡,1例于第81天因脑出血死亡,可能与血小板减少有关。认为与本品有关的只有脑出血,另2例患者中本品与肝功能衰竭的相关性不能排除。  

药代动力学

吸收: 在健康受试者人群中,180 ug单次皮下注射后,血清浓度可在3-6小时内检测到。在24小时内,可达到血清浓度峰值的80%。注射后72-96小时可测到血清峰浓度(AUC 1743±459 ng/小时/mL,Cmax 14±2.5 ng/mL)。本品的绝对生物利用度是61-84%,与普通干扰素α-2a相似。

分布 :本品静脉注射后的稳态分布容积(Vd)为8-14 L,表明本品主要分布在血液细胞外液中。在大鼠的物料平衡、组织学分布和全身放射自显影试验中,显示本品除了血液浓度较高外,还分布在肝脏、肾脏骨髓中。

代谢: 本品的代谢机制尚未完全阐明。大鼠试验显示本品主要在肝脏中代谢,代谢物主要通过肾脏排出体外。

清除 男性对本品的系统清除率较内源性干扰素α低约100倍。静脉给药后,终末半衰期大约是60-80小时,而干扰素α一般仅3-4小时。皮下注射给药后,其终末半衰期更长(50-130小时)。皮下注射后的半衰期可能不仅反映该化合物的清除相,而且还反映了吸收相延长。

在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周给药1次血清中本品浓度与剂量成比例增长。

在慢性乙型或丙型肝炎患者中,每周给药1次,连续6-8周后,本品血清浓度可达单次给药的2-3倍。但8周后无进一步增长。使用48周后的峰谷比约为1.5-2.0。本品的血清浓度能够维持1周(168小时)。

特殊人群的药代动力学 :

肾功能不全患者 对23例肌酐清除率在高于100 mL/分(肾功能正常)到20 mL/分(严重肾功能不全)的患者的研究显示,本品的药代动力学与肌酐清除率无显著相关。肾功能受损对本品药代动力学影响很小,因此肾功能不全患者无需调整剂量(肌酐清除率>20 mL/分 ;见"用法用量"和"注意事项")。

对进行血液透析的终末期肾病患者,本品的清除降低了25-40%,首剂135 ug剂量产生的暴露量与肾功能正常患者180 ug剂量产生的暴露量类似。

性别差异 本品单次皮下注射的药代动力学特点在健康男性和女性中相似。

老年患者 62岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射180 ug后对本品的吸收较年轻受试者延迟,但仍呈持续吸收。两者达峰时间分别为115小时和82小时 ;AUC轻度增加(分别为1663和1295 ng/小时/mL) ;但峰浓度相似(分别为9.1和10.3 ng/mL)。根据药物利用度、药效学应答和药物耐受性特点,老年患者不需要降低剂量(见"用法用量")。

无肝硬化和肝硬化患者 本品在健康受试者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的药代动力学特点均类似。丙型肝炎代偿期肝硬化患者(代偿期,Child-Pugh A级)和无肝硬化患者的血浆浓度和药代动力学参数具有可比性。

目前尚无用于肝功能失代偿患者的资料。

注射部位 本品皮下注射部位应限于腹部大腿。研究表明与注射腹部和大腿相比,注射在上肢时本品的生物利用度下降(见"用法用量")。  

毒理研究

由于人干扰素具有种属特异性,仅对本品进行了有限的毒性实验。本品的毒性研究是在干扰素α-2a的基础上进行的。

生殖毒性 :动物试验提示,与其他干扰素相同,雌猴给予PEG干扰素α-2a后出现月经周期延长,并伴随17β-雌二醇黄体激素峰的减低和延迟。停药后,月经恢复正常;雄猴给予干扰素α-2a 25 ×106国际单位/公斤/天,连续5个月,未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α-2a后,流产率显著升高,未见畸胎,有统计学意义。

虽然后代中未发现有致畸性,但对人类致畸的可能性不能排除。

本品加利巴韦林 与利巴韦林联合用于猴子,本品未引起两药单独使用以外的不良反应。主要治疗相关的变化是可逆的轻度至中度贫血,其严重程度高于每个药物单独使用。与利巴韦林联合治疗时要参阅利巴韦林说明书中的"药理毒理"资料。  

适应症

慢性乙型肝炎 :本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期,慢性乙型肝炎必须经过血清标志物(转氨酶升高、HBsAg,HBV DNA)确诊。通常也需获取组织学证据。

慢性丙型肝炎 :本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现,慢性丙型肝炎须经血清标记物确证(抗HCV抗体和HCV RNA)。通常诊断要经组织学确证。

治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。

在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。  

用法用量

本品须由有经验的治疗慢性乙型和丙型肝炎的内科医师开始治疗。与利巴韦林联合使用时请同时参阅利巴韦林的说明书。

慢性乙型肝炎 用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次 ug,每周1次,共48周,腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。

慢性丙型肝炎 本品单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次 ug,每周1次,腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。

与本品联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型 :基因型2或3型剂量为每日口服800 mg ;基因型1型剂量为根据体重每日口服1000-1200 mg。

利巴韦林应在进餐时服用。

慢性丙型肝炎的治疗疗程 :与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周,HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周。

丙型肝炎患者联合治疗的推荐剂量和疗程 :

基因型1型 :本品每周剂量为180 ug ;利巴韦林剂量为<75 kg=1000 mg/日,≥ (greater than or equal to) 75 kg=1200 mg/日 ;疗程48周。

基因型2/3型 :本品每周剂量为180 ug ;利巴韦林剂量为800 mg/日,疗程24周。

通常HCV基因型4型感染的患者治疗困难,有限的研究数据(n=66)中所用剂量与HCV基因型1型的治疗剂量一致。因为目前缺乏可用的数据,所以HCV基因型5或6型的治疗也考虑使用同样的剂量。

不论病毒基因型如何,本品单药治疗的推荐疗程为48周。

12周后丙型肝炎病毒应答的预测 本品单药或与利巴韦林联合治疗12周内未出现病毒应答[HCV RNA未下降到50 IU/mL以下,相当于100拷贝/mL,或至少未下降到基线的1%以下(2 log10)]的HCV基因型1型患者应考虑终止治疗。

HCV基因型2/3型96例患者中93例在12周内出现病毒应答。因此HCV基因型2/3型患者不论12周时病毒应答与否都应治疗24周。

本品治疗12周尚未出现早期病毒应答的患者继续治疗时很少能获得持续的病毒应答(<5%)。

发生不良反应时的剂量调整

剂量调整的原则 :对于由于中度和重度不良反应(包括临床表现和/或实验室指标异常)必须调整剂量的患者,初始一般减至135 ug,但有些病例需要将剂量减至90 ug或45 ug。随着不良反应的减轻,可以考虑逐渐增加或恢复到初始剂量(见"注意事项"及"不良反应")。

(见表6)

当中性粒细胞计数(ANC)<750个/mm3时,应考虑减量 ;当中性粒细胞计数(ANC)<500个/mm3时,应考虑暂时停药,直到ANC恢复到大于1000个/mm3时,可再恢复治疗。重新治疗开始应使用90 ug,并应监测中性粒细胞计数。

血小板计数<5万个/mm3时,应将本品剂量减低至90 ug ;当血小板计数低于25000个/mm3时,应考虑停药。

在丙型肝炎患者治疗中出现治疗相关的贫血时特别推荐采取下列步骤处理 :患者无明显心血管疾病,出现血红蛋白<10 g/dl和≥ (greater than or equal to) 8.5 g/dl ;或当患者心血管疾病稳定,在治疗期间的任意4周内血红蛋白下降≥ (greater than or equal to) 2 g/dl时利巴韦林应减量至600 mg/日(早晨200 mg,晚上400 mg)。不推荐恢复至最初的用药剂量。出现下列情况时利巴韦林应暂停使用 :患者无明显心血管疾病,血红蛋白确实下降至8.5 g/dl以下 ;或者患者心血管疾病稳定,在减量治疗4周后血红蛋白仍持续低于12 g/dl。当恢复正常值后可重新开始使用利巴韦林600 mg/日,经主治医师决定可以进一步增加到800 mg/日,但不推荐恢复至最初的剂量。

如果对利巴韦林不耐受,可以继续本品单药治疗(见"用法用量")。

当本品和利巴韦林联合使用时,请参阅利巴韦林发生不良反应时剂量调整的说明书。

肝脏功能 慢性肝炎患者肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同,使用本品治疗后,也会发生ALT升高,包括病毒应答改善的患者。当丙型肝炎患者出现ALT持续升高时,应考虑将剂量减至135 ug。减量后,如ALT仍持续升高,或发生胆红素升高或肝功能失代偿时,应考虑停药。

慢性乙型肝炎患者常见到ALT一过性升高,峰值超过正常上限的10倍。出现峰值提示发生了免疫清除(血清转换)。在峰值后继续治疗时应考虑增加肝功能监测次数。如果本品剂量减小或暂时停止了治疗,当ALT水平正常后可以继续恢复常规治疗(见"注意事项")。  

特殊人群

18岁以下患者 :尚无该人群本品的安全性和有效性资料。

肾功能不全患者 :对肌酐清除率大于20 mL/分的患者不需调整剂量。但当本品和利巴韦林联合使用时应仔细参阅利巴韦林的说明书。

对终末期肾功能进行血液透析的患者,清除率下降25-45%,135 ug剂量下的暴露量与肾功能正常患者180 ug剂量的相似。

建议本品用于这些患者时需小心,应密切监测,出现不良反应时本品应减量。

肝功能不全患者 :尚无本品用于严重肝功能不全患者的研究,禁止将本品用于此类患者(见"禁忌")。  

不良反应

本品的不良反应的频率和严重性与普通干扰素α-2a相似。只是与其相比,本品的血液学不良反应更常见。

慢性乙型肝炎 :本品治疗慢性乙型肝炎48周和随访24周的临床试验中,安全性方面与慢性丙型肝炎相似,但是报告的不良事件频率,特别是抑郁,在慢性乙型肝炎中明显要少(见表7)。报告有不良事件的患者在本品治疗组为88%,而拉米夫定对照组为53%。严重不良事件的比例在本品治疗组为6%,而拉米夫定组为4%。因为不良事件或实验室指标异常5%的患者停止了本品治疗,而因为安全性因素停止拉米夫定治疗的不到1%。肝硬化患者退出治疗的比例在两组总体人群中类似。与拉米夫定合用对本品的安全性无影响。

慢性丙型肝炎 :ALT水平正常的HCV感染患者 - 当本品与利巴韦林联合使用时,对ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指标与ALT水平升高患者的相一致。同样,联合治疗24周比联合治疗48周的耐受性好。

对慢性丙型肝炎患者派罗欣与利巴韦林联合治疗不同方案的安全性 :

与利巴韦林联合治疗(派罗欣180 ug + 利巴韦林800 mg,共24周 :严重不良事件的发生率为3% ;因不良事件提前退出者有4% ;因实验室值异常提前退出者有1% ;利巴韦林剂量调整者为19%。

与利巴韦林联合治疗(派罗欣180 ug + 利巴韦林1000/1200 mg,共48周 :严重不良事件的发生率为11% ;因不良事件提前退出者有10% ;因实验室值异常提前退出者有3% ;利巴韦林剂量调整者为39%。

下面表7给出了临床试验中对慢性乙型或丙型肝炎患者派罗欣单药或与利巴韦林联合治疗24或48周的最常见不良反应(≥ (greater than or equal to) 10%)。

本品与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎和本品单药治疗慢性乙型或丙型肝炎中报道的发生频率≥ (greater than or equal to) 2%但<10%的不良反应有 :

血液和淋巴系统异常 :淋巴结肿大、贫血和血小板减少。

内分泌异常 :甲状腺功能减退甲状腺功能亢进

精神和神经系统异常 :记忆力障碍、味觉改变、感觉异常感觉迟钝、震颤、情感障碍、情绪改变、神经过敏、攻击意识、性欲减退阳痿

眼部异常 :视物模糊、眼干、眼部炎症眼痛(参见"注意事项")。

心脏异常 :心悸

呼吸胸部纵膈异常 :上呼吸道感染咽痛鼻炎鼻咽炎、鼻窦充血肺充血、胸部紧缩感、劳累性呼吸困难鼻出血

胃肠道异常 :胃炎腹胀口干口腔溃疡牙龈出血牙龈炎唇炎便秘

皮肤皮下组织异常 :皮肤疾病皮疹湿疹牛皮癣荨麻疹光过敏反应多汗盗汗

骨骼肌结缔组织骨骼异常 :骨痛背痛颈部疼痛、肌肉痉挛、肌肉无力、骨骼肌疼痛。

全身异常和注射局部反应 :流感样疾病、不适、嗜睡寒颤潮热、虚弱、单纯疱疹胸痛

与其他干扰素相同,临床试验中本品与利巴韦林联合或本品单药治疗观察到的罕见或孤立的不良事件包括 :下呼吸道感染注射部位坏死皮肤感染外耳炎心内膜炎、抑郁、自杀企图药物过量、肝功能障碍、脂肪肝胆管炎肝癌消化道溃疡胃肠道出血、可逆性胰腺反应(包括淀粉酶脂肪酶升高,伴或不伴腹痛)、心律失常房颤心包炎眩晕自身免疫现象(包括特发性血小板减少性紫癜甲状腺炎、牛皮癣、类风湿性关节炎系统性红斑狼疮)、肌痛、骨痛、肌炎、外周神经病结节病、致死性间质性肺炎肺栓塞角膜溃疡视网膜病变视神经病变视力丧失昏迷和脑出血。

肾功能不全的患者单次皮下注射本品的耐受性和不良反应与健康人群相似,发生率仅稍有升高。试验中记录的不良事件和实验室异常与干扰素治疗的预期情况相符。

与其他干扰素一样,本品治疗中可检测到实验室指标异常,包括ALT升高、电解质紊乱低钾血症低钙血症低磷血症)、高血糖低血糖甘油三脂水平升高(见"注意事项")。

因ALT升高导致剂量调整或停止治疗在本品180 ug和利巴韦林1000/1200 mg联合治疗48周的患者为2%(11/887),本品单药治疗患者为1.7%(14/827)。

与其他干扰素一样,本品治疗患者中观察到血液学指标下降。大多数情况下剂量调整后可获得改善,停药后4-8周内恢复到治疗前水平(见"注意事项")。

在多数情况下,推荐剂量的本品与利巴韦林联合治疗或本品单药治疗引起的中性粒细胞减少和血小板减少是轻度的(绝对中性粒细胞计数1.99-0.75 × 109/L,血小板计数99-50 × 109/L)。在本品180 ug和利巴韦林1000/1200 mg联合治疗48周的患者中中度中性粒细胞减少(0.749-0.5 × 109/L)和重度中性粒细胞减少(<0.5 × 109/L)的发生率分别为24%(216/887)和5%(41/887)。

抗干扰素抗体 :本品治疗的慢性丙型肝炎患者中抗干扰素的中和性抗体的发生率为1-5%。

在参加II期临床研究(NV16037)的慢性乙型肝炎患者中,13%(6/46)产生了中和性抗干扰素抗体,所有均为接受180 ug本品治疗的患者。但是,中和性抗体的出现并不影响本品治疗的疗效或者安全性。

甲状腺功能 :使用本品治疗有可能导致甲状腺功能检查指标的显著异常并需要临床干预治疗(见"注意事项")。本品/利巴韦林联合治疗(研究NV15801)观察到的发生率为4.9%,与其他干扰素类似。  

禁忌症

活性成分、α-干扰素或本品的任何赋型剂过敏 ;自身免疫性慢性肝炎 ;严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化 ;新生儿和3岁以下儿童(因为本产品含有苯甲醇) ;有严重心脏疾病史,包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病(见"注意事项") ;有严重的精神疾病或严重的精神疾病史,主要是抑郁患者 ;妊娠和哺乳妇女禁用。

当本品和利巴韦林联合使用时,请同时参阅利巴韦林说明书中的"禁忌"部分。  

警告

本品应在合格的内科医生指导下使用。使用本品治疗有可能导致不良反应的出现,以至需要药物减量、临时停药或停止治疗。

使用干扰素治疗,包括使用本品,有可能出现严重的精神方面的不良反应。不论以往是否有精神疾病,使用者都有可能出现抑郁、自杀心态和自杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象的患者进行监控。在使用本品治疗前,医生应告知病人有可能出现抑郁现象,病人应随时向医生报告抑郁的征兆或症状。如有上述精神症状出现,应给予心理治疗干预,并根据情况考虑是否停止治疗。

心血管事件,如高血压、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞与干扰素治疗有关。因此,既往有心脏疾病的患者应慎用本品。

尚未在肝功能失代偿的患者中进行本品的疗效和安全性的研究。因此,不推荐肝功能失代偿的患者使用。对于使用本品治疗过程中出现肝功能失代偿的患者,应给予停药。与其它干扰素一样,在使用本品治疗过程中也能观察到ALT 升高,包括出现病毒应答的病人。尽管减低本品剂量后,如果ALT仍持续升高或伴胆红素升高,应给予停药。

与其它干扰素一样,当与其它有骨髓抑制作用的药物同时使用时,应谨慎。

中性粒细胞计数<1500个/mm3和血小板计数<75000个/ mm3,或血红蛋白<10 g /dl的病人要慎用。

使用本品后可能出现过敏样反应。如果出现过敏样反应,应停药,并立即给予适当的治疗。

本品不适用于婴幼儿,因此不能用于此年龄组的患者。目前很少有过量使用苯甲醇导致婴幼儿死亡的报告。有可能导致婴幼儿中毒和不良反应的苯甲醇的剂量目前尚未确定。  

注意事项

精神症状和中枢神经系统(CNS) :使用干扰素治疗,包括使用本品,有可能出现严重的精神方面的不良反应。不论以往是否有精神疾病,使用者都有可能出现抑郁、自杀心态和自杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象的患者进行监控。在使用本品治疗前,医生应告知患者有可能出现抑郁,患者应随时向医生报告抑郁的任何症状,不要延误。严重时需停药,并给予精神治疗干预(见"不良反应")。

心血管系统 心血管事件,如高血压、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞,与α-干扰素治疗有关。

因为心脏疾病可能被利巴韦林诱导的贫血而加重,本品和利巴韦林应慎用于有严重或不稳定心脏病的患者。患者在治疗前应进行相关检查,治疗中进行适当监测。如果出现心血管情况的恶化应暂停或终止利巴韦林的治疗(见"用法用量")。

推荐有心脏疾病的患者在开始本品治疗前进行心电图检查。

肝功能 :如果患者在治疗中出现了肝功能失代偿,应考虑停止本品的治疗并密切监测患者。与其它干扰素一样,在使用本品治疗过程中也能观察到ALT升高,包括出现病毒应答的患者。如果在减低了本品剂量后,ALT仍有进行性和与临床相关的升高或伴胆红素升高,则应停药(见"用法用量")。

与慢性丙型肝炎不同,慢性乙型肝炎患者在治疗中出现病情加重并不少见 ;病情的加重表现为一过性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治疗HBV感染的临床试验中,转氨酶水平的突然升高常伴随其他肝功能指标轻微改变,而无肝功能失代偿的表现。在转氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大约一半减量或暂停使用本品,直到转氨酶水平下降,余下的治疗维持不变。建议加大对此类患者肝功能的监测频率。

肾功能不全 :详见"用法用量"。

过敏 :严重的急性过敏反应(包括荨麻疹、血管性水肿支气管痉挛过敏性休克)在α-干扰素治疗中很少见到。如果出现此类反应,应停药,并立即给予适当的治疗。一过性皮疹不需要中断治疗。

自身免疫性疾病 :已有使用α干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。

血液系统 :中性粒细胞计数小于1500个/mm3和血小板计数小于75000个/mm3或血红蛋白小于10 g/dl(贫血)的患者要慎用(见"用法用量")。推荐治疗前和治疗中定期检测血液学指标。

发热 :由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见的,但在使用本品治疗过程中,应排除其它原因导致的发热,尤其是有中性粒细胞减少的患者。

眼部改变 :已有个别报道α-干扰素治疗后出现眼科疾病,如视网膜出血、棉絮状渗出点、视乳头水肿、视神经病变、视网膜动脉或静脉阻塞,而且可能导致视力丧失。建议本品治疗前进行眼部检查,在本品治疗中患者如出现视力下降或视野缺失必须进行普通眼科检查。因为这些眼部表现也可见于其他情况,有糖尿病或高血压的患者在本品治疗中要定期进行眼部检查。

出现新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者应停止本品治疗。

肺部改变 :与其它α-干扰素一样,已有用药期间出现肺部异常的报道,包括呼吸困难、肺浸润肺炎局限性肺炎。如果出现持续的或原因不明的肺浸润或肺功能异常,应停用。

其他 :α-干扰素治疗中观察到个别病例可出现新发牛皮癣或者牛皮癣加重。牛皮癣患者应慎用本品,如果使用中出现牛皮癣或者牛皮癣恶化征象,应考虑停药。

采用本品治疗的患者应避免饮酒或限制酒精摄入量,每日最高摄入量为20 g。

移植 :对肝脏移植的患者应用本品的安全性和有效性尚未研究。

HCV/HIV混合感染患者 :患者合并感染HIV并接受高活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)时可增加乳酸酸中毒的危险性。因此在HAART同时给予本品和利巴韦林时要谨慎(参阅利巴韦林的说明书)。

合并感染并有晚期肝硬化的患者接受HAART的同时给予利巴韦林和干扰素(包括本品)联合治疗时出现肝脏失代偿的危险性增加并可能导致死亡。

尚无这些患者使用干扰素单药治疗的安全性资料。

转氨酶正常的慢性丙型肝炎患者 :本品对转氨酶正常患者的疗效判断基于对持续血清学应答替代标志物(治疗24周后,HCV RNA<50 IU/mL)的评价。对这类患者治疗的益处必须根据个体进行评价,必须考虑到治疗引起生活水平的下降和风险(见"不良反应")。

实验室检查 在使用本品治疗前,建议所有患者进行血常规检查和生化检查。

下列指标是开始治疗前要达到的基础值 :血小板计数≥ (greater than or equal to) 9万个/mm3 ;中性粒细胞计数(ANC)≥ (greater than or equal to) 1500个/mm3 ;TSH和T4在正常范围内或甲状腺功能可以完全控制。

在开始治疗以后,患者应在2周后进行血常规检查,在4周后进行生化检查。治疗期间应定期(至少每隔4周)进行上述检查。

在本品的临床研究中,白细胞(WBC)计数和中性粒细胞计数(ANC)减少一般发生在开始本品治疗的2周内(见不良反应),此后的WBC和ANC进一步下降较少见。

在临床研究中, 减量或停药后,ANC的减少是可逆的。

本品有可能导致血小板减少,但在治疗结束后的随访期内可恢复到治疗前水平。在一些情况下有必要进行剂量调整(见"用法用量")。

在临床试验中,本品180 ug与利巴韦林1000/1200 mg治疗48周13%的患者、本品180 ug与利巴韦林800 mg治疗24周3%的患者出现贫血(血红蛋白<10 g/dl)(见"不良反应")。血红蛋白下降幅度最大一般出现在开始利巴韦林治疗4周内。

如果心血管状况出现任何恶化,利巴韦林治疗应暂停或终止(见"用法用量")。

与其他干扰素一样,本品与其他有可能引起骨髓抑制的药物合用时要慎重。

目前已有使用α-干扰素(包括本品)导致的甲状腺功能异常或以前存在的甲状腺功能异常加重的报道。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前应测量TSH水平。如果通过药物手段可以使TSH维持在正常范围也可以开始本品治疗。在治疗过程中如果患者出现甲状腺功能可能异常的临床症状,建议监测患者的TSH水平。如果出现甲状腺功能异常,而通过药物方法TSH维持在正常范围,则可以继续本品治疗。

对驾驶和操作机械的影响 尚未对驾驶和操作机械的影响进行研究。但使用时应考虑本品的不良反应。对使用本品出现轻微头晕意识模糊、嗜睡和疲劳的患者,应注意不要驾驶交通工具和操作机械。  

孕妇及哺乳期妇女用药

尚无本品用于妊娠妇女的资料。动物实验显示本品有生殖毒性(见"药理毒理"),对人类的潜在危险性未知。妊娠期禁止使用本品(见"药理毒理"和"禁忌")。

使用本品治疗期间患者应采取有效避孕措施。

利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和胚胎毒性,利巴韦林禁用于妊娠妇女或其性伴侣处于妊娠期的男性。利巴韦林治疗的女性患者和男性患者的性伴侣要特别注意避免妊娠。

任何避孕措施都可能失败,因此在治疗期间和治疗结束后6月内育龄妇女和她们的性伴侣均应同时采取2种有效的避孕措施至关重要。

与利巴韦林联合治疗时,请同时参阅利巴韦林的说明书(特别是"禁忌"、"注意事项"、以及"孕妇及哺乳期妇女用药")。

目前尚不清楚本品及其赋型剂是否经人乳排泌,因此要根据药物治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳还是停止治疗。  

儿童用药

尚未对18岁以下患者用药进行充分研究。另外因为本品注射溶液中含苯甲醇,所以不能用于新生儿和婴幼儿。  

老年患者用药

根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料,老年患者无需调整剂量。  

药物相互作用

在健康男性中皮下注射本品180 ug每周1次共4周后,未见对美芬妥英氨苯砜、异喹胍和甲磺丁脲等药物的药代动力学有影响,因此本品与细胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的体内代谢活性无关。

在同一研究中,发现茶碱的AUC(表示细胞色素P450 1A2活性的指标)出现了25%的升高,表明本品可中度抑制细胞色素P450 1A2的活性。如果同时使用本品和茶碱,应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。茶碱和本品的最大相互作用估计出现在本品治疗4周以后。

已发现干扰素可以增加之前使用或合并使用药物的神经毒性、血液毒性和心脏毒性。本品也不能排除会产生类似的相互作用。

III期临床试验中药代动力学结果表明用于慢性乙型肝炎时本品和拉米夫定无相互作用,用于慢性丙型肝炎时本品和利巴韦林无相互作用。  

药物过量

已有连续每天给药的报告,最少为连续2天每日注射本品1次(而不是间隔1周注射),最大为连续1周每天注射、总剂量达1260 ug/周。这些患者未出现特殊的或严重的不良事件而必须中断治疗。已分别进行了使用540 ug/周和630 ug/周治疗肾细胞癌和慢性粒细胞白血病的临床试验。与剂量相关的毒性反应包括疲劳、肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少是干扰素治疗的典型反应。  

用药须知

不相容性 :因为未进行不相容性的研究,不准将本品与其他药物混合使用。

处理和丢弃说明 :本品注射用西林瓶和预充式注射器仅为一次性使用。未用的溶液应予丢弃。

本品溶液使用前必须用肉眼观察注射剂中有无颗粒或颜色变化。

【贮藏/有效期】 密封、避光、2-8°C保存在原包装中。请勿冷冻。有效期24月。

【制造商】上海罗氏

【规格及参考价格】

180ug/mLx1瓶 1350 元

135ug/mLx1瓶 1079 元

2007中国肝病论坛于2007年8月11日在北京举行。本次论坛由中国医院协会主办,上海罗氏制药有限公司协办。与会医生和专家共同回顾了干扰素50年来对人类健康的贡献,尤其是干扰素治疗慢性乙肝和丙肝的巨大成就。以下就丙肝相关内容进行报道。

自1989年科学家发现丙肝基因组至今,慢性丙肝的治疗发生了飞跃式的发展。目前聚乙二醇干扰素联合利巴韦林已成为慢性丙肝治疗的金标准,患者的持续病毒学应答率(SVR)从最初的13%提高到了73%。目前的研究显示,根据应答指导用药方案(RGT策略),通过进一步调整最适合的疗程、更合理的剂量以及使用新化合物,可以得到更佳的疗效。

RGT个体化治疗策略

目前对于治疗中病毒应答进行了重新定义:快速病毒学应答(RVR)指在4周时HCV RNA转阴(检测低限<50 IU/ml)。早期病毒学应答(EVR)指12周时,HCV RNA转阴或者相对于治疗前基线值下降≥2 log10。EVR又分为完全EVR(cEVR)和部分EVR(pEVR),cEVR指在12周时HCV RNA转阴,pEVR是在12周时HCV RNA仍检测阳性,但是下降>2 log10。未获得早期病毒学应答(Non-EVR)指12周时,HCV RNA相对于治疗前基线值下降<2 log10值。

很多研究表明,对于基因1型患者,采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)和利巴韦林治疗48周,若获得RVR,48周的疗效令人满意,SVR率可达87%;若取得cEVR,48周疗效SVR亦可达68%;但仅获得pEVR以及未获得EVR患者,48周SVR率仅为27%和5%。因此对于pEVR以及未获得EVR患者仍需探讨最佳的治疗方案。

对于pEVR患者,需要延长治疗疗程:3项针对1338例丙肝患者的研究观察了派罗欣+利巴韦林 48周相对于72周疗程的疗效。对12周时取得pEVR的患者,采用延长治疗方案能够提高SVR(48周和72周疗程的SVR分别为16%对44%、33%对46%以及52%对69%);同样延长疗程也能显著降低复发率,48周和72周治疗的复发率分别为48%对26%、32%对18%以及29%对21%。

对于未获得EVR患者,需要加大剂量:一项针对聚乙二醇干扰素 α-2b治疗无应答患者采用派罗欣360 μg相对于派罗欣180 μg诱导治疗的REPEAT研究结果显示,大剂量诱导治疗方案对HCV RNA的抑制显著优于标准治疗方案(病毒载量下降≥2 log10比例分别为62%对45%,图1)。另一项针对难治性丙肝人群采用派罗欣180 μg或270 μg联合利巴韦林1200 mg或1600 mg 进行为期48周的治疗。研究结果显示,派罗欣270 μg联合利巴韦林1600 mg获得最高的SVR(47%)。

对于未获得EVR患者,使用新的化合物:Reesink等针对未接受治疗的基因1型 患者,分别采用派罗欣、750 mg VX-950 TID 单独以及联合治疗,检测HCV RNA 水平发现,派罗欣联合VX-950导致病毒载量迅速降低,其中有6 至 8 例患者在14天内检测不到HCV RNA水平,且病毒不回升。

综上所述,中国丙肝防治指南的推荐仍然是目前标准的治疗方案,RGT治疗策略有助于患者采用最优化的治疗方案,达到最理想的治疗效果(图2):对cEVR患者可以维持现有疗程;对pEVR患者可以延长疗程;对非EVR患者可以加大剂量或改用其他新的化合物,从而提高疗效。

中国丙肝检测现状和临床应用

通过监测HCV RNA动态变化,可以掌握患者对治疗的病毒学应答情况、病毒和受感染细胞的代谢状况,人群中对治疗方案发生耐药的比例,并为临床实施RGT治疗策略指明方向。

美国FDA批准的HCV RNA筛检试剂检测限为50~100 IU/ml,因此国外HCV RNA的检出率>95%。而采用国内实时荧光PCR试剂,检测下限高达 1000 cp/ml,远高于50 IU/ml。试剂检测限的提高,在治疗过程中会影响RVR和EVR的准确性,导致过早地乐观评价,误导治疗方案,从而影响最终治疗效果;在随访过程中,也会延迟复发或突破的检出时间,误导临床评价;同时对部分难治型患者的整个治疗过程可能作出错误的评估。

因此,在检测试剂不够理想的情况下,HCV RNA的动态下降趋势比单节点的检测数据更具有临床实际参考价值;同时尽量使用灵敏度和稳定性优良的试剂,参考RGT策略推行个体化治疗,治疗早期应维持足量用药,尽量避免复发,必要时延长疗程或增加剂量。

丙型肝炎治疗的影响因素

影响持续病毒学应答(SVR)的主要病毒学因素及宿主因素包括HCV RNA基因型、基线病毒载量、脂肪代谢紊乱以及肝脏病理损伤程度。其中,基因型是治疗应答最重要的预测指标;此外,治疗过程中,0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具,因此应动态监控,以便进行更合理的个体化治疗。

慢性丙型肝炎患者患糖尿病的危险性明显超过普通人群,容易发生脂肪代谢紊乱而诱发肝脂肪变性;同时肝脂肪变性后发生肝脏纤维化或肝硬化的可能性增加,此时患者对于抗病毒药物治疗的SVR减低。故若患者伴有上述病变,应重视可控制因素(如肝脂肪变性、胰岛素抵抗),在抗病毒治疗的同时主动采用药物干预。

追求利巴韦林在丙肝中疗效与安全性的最佳平衡

聚乙二醇化干扰素+利巴韦林联合用药由于可以达到早期病毒学应答、治疗期间维持HCV RNA阴性以及疗程结束后降低复发率,因而可以达到较为理想的SVR率,利巴韦林在慢性丙肝治疗中决不是可有可无,而是起到至关重要的作用。 随着对利巴韦林重要性认识的加深,越来越多的专家指出,提高难治性丙肝患者的疗效不但需要增加聚乙二醇干扰素的剂量,而且需要提高利巴韦林的剂量。

多项研究表明,在丙肝的整个联合治疗过程中,利巴韦林的起始剂量越高,基因1型患者的SVR率越高;治疗中利巴韦林的总体暴露剂量越高,获得的SVR率越高。利巴韦林总体暴露剂量影响疗效,提示由于不良反应需要减低利巴韦林剂量时,应逐步降低剂量(如200 mg/d),且尽量避免中断利巴韦林治疗。当在派罗欣与利巴韦林联合治疗48周的疗程中,24周时不停用利巴韦林与停用相比,可以获得更高的SVR率(68%对53%);同时不停用利巴韦林还可以预防突破和复发。

由此可见,取得丙肝治疗成功的三个关键步骤分别为:初始治疗时采用利巴韦林标准剂量;疗程中尽可能维持利巴韦林标准剂量;坚持使用利巴韦林,直至疗程结束,避免利巴韦林停药。

利巴韦林的不良反应主要是溶血性贫血,因此治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白。积极对抗利巴韦林引起的贫血副作用,维持利巴韦林的用药剂量,可以提高联合治疗方案的疗效。

IDEAL研究目的是比较聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)联合利巴韦林和派罗欣联合利巴韦林方案治疗慢性丙肝的疗效。其中,聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)组利巴韦林的剂量调整每次为200 mg,而派罗欣组剂量调整每次为600 mg,直至停药。显而易见,该试验设计用药方案不利于派罗欣,其结果不能体现真正的Head-to-Head临床研究。对于在同一试验中不同的给药方案,该试验的主要研究者之一McHutchison在2005年1月7日接受路透社采访时曾经如此评论:“利巴韦林对于病毒抑制非常重要,该试验设计使聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)治疗组可能接受更大剂量的利巴韦林,进而将直接影响试验结果,导致试验结果向有利于聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)的方向偏斜。”

因此,为充分发挥利巴韦林在慢性丙肝治疗过程中的重要作用,在整个疗程中有必要维持足够的利巴韦林药物水平,同时密切监测、及时处理不良反应,以获得利巴韦林在疗效和安全性间的平衡。发生不良反应时小剂量递减,尽量避免停药。  

结 语

慢性丙肝的治疗方案在不断地进步和改善,未来的临床治疗方案将以聚乙二醇干扰素为治疗平台,以RGT(治疗后病毒应答指导用药)为原则,个体化制订用药剂量和疗程,从而最大程度地提高联合治疗的疗效。

乙肝科普知识

关于“聚乙二醇干扰素α-2a”的留言: Feed-icon.png 订阅讨论RSS

目前暂无留言

添加留言

更多医学百科条目

个人工具
名字空间
动作
导航
推荐工具
功能菜单
工具箱