小儿急进性肾小球肾炎
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急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN) 是一临床综合征，病情发展急骤，由血尿、蛋白尿迅速发展为少尿或无尿直至急性肾功能衰竭的急性肾炎综合症。临床上，肾功能呈急剧进行性恶化，常在3个月内肾小球滤过率(GFR)下降50%以上，发展至终末期肾功能衰竭一般为数周或数月。该病进展迅速，病情危重，预后恶劣。病理改变特征为肾小球囊内细胞增生、纤维蛋白沉着，表现为广泛的新月体形成，故又称新月体型肾炎(CGN)。这组疾病发病率较低，危险性大，及时诊断、充分治疗尚可有效改变疾病的预后，临床上应高度重视。本病虽预后凶险，但随着近年对其病因、发病机制认识的提高，治疗手段的进步，其预后已大为改善。
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小儿急进性肾小球肾炎的病因
(一)发病原因本病有多种病因。一般将有肾外表现者或明确原发病者称为继发性急进性肾炎，如继发于过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等，偶有继发于某些原发性肾小球疾病，如系膜毛细血管性肾炎及膜性肾病患者。病因不明者则称为原发性急进性肾炎，这类疾病是此处描述的重点。原发性急进性肾炎约半数以上患者有上呼吸道前驱感染史，其中少数呈典型链球菌感染，其他一些病人呈病毒性呼吸道感染，本病患者有柯萨奇病毒B5感染的血清学证据，但流感及其他常见呼吸道病毒的血清滴度无明显上升，故本病与病毒感染的关系，尚待进一步观察。此外，少数急进性肾炎患者有结核杆菌抗原致敏史(结核感染史)，在应用利福平治疗过程中发生本病。个别肠道炎症性疾病也可伴随本病存在。其多种病因分类如下：
1. 继发于某些原发性肾小球疾病：如链球菌感染后肾炎、IgA肾病、膜增生肾炎(尤其是其Ⅰ、Ⅱ型)及膜性肾病等。
2.继发于多系统疾病：如系统性红斑狼疮、Goodpasture病、过敏性紫癜、坏死性血管炎、冷球蛋白血症(乙型、丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症)、肿瘤、复发性多软骨炎、贝切特病(Behcet dsease)、类风湿病等。
3.继发于某些药物或毒物：别嘌醇、D-青霉胺、利福平、肼屈嗪等。
4.特发性新月体肾小球肾炎(本病) (1)第Ⅰ型：抗肾小球基底膜抗体型(不伴肺出血)。 (2)第Ⅱ型：免疫复合物型。 (3)第Ⅲ型：微量免疫球蛋白沉积型(其中70%～80%为小血管炎肾炎或称ANCA阳性肾炎)。
5.膜增殖性肾炎 (1)膜性肾病。 (2)IgA肾病。 (3)继发性肾小球疾病。
6.Goodpasture综合征(肺出血-肾炎综合征)
7.感染后肾炎 (1)链球菌感染后肾炎。 (2)心内膜炎后肾炎。 (3)败血症及其他感染后肾炎。
8.继发于其他系统疾病 (1)紫癜性肾炎。 (2)狼疮性肾炎。 (3)多发性大动脉炎。 (4)Wegener肉芽肿。 (5)硬皮病。 (6)冷球蛋白血症。 (7)其他：某些化学毒物亦可能是急进性肾炎(抗基底膜抗体型)的病因，可能与多克隆B细胞激活使自身抗体形成有关。降压药肼屈嗪诱发本病的病例亦有报告。免疫遗传易感性与本病可能有关，HLA-DR2见于85%以上Ⅰ型患者;而Ⅱ型DR2、MT3及BfF频率增高。
(二)发病机制急进性肾炎根据免疫病理可分为3型，其发病机制各不相同。
(1)抗肾小球基底膜(GBM)型：在免疫荧光检查时，可见沿GBM有线性沉积，主要为IgG，常同时伴C3沉积;血中可检出抗GBM抗体。本型为抗GBM抗体与肾小球基底膜相应靶抗原结合，在该抗原的原位引起免疫病理损伤而发病。目前认为肾小球之靶抗原为GBM中Ⅳ型胶原非胶原区(NC-1)的α3(Ⅳ)胶原。至于机体产生抗GBM抗体则可能由于：①原隐蔽的Ⅳ型胶原抗原，在某些损伤下暴露其抗原性，则机体产生自身抗体;②与某些内源性非肾抗原的交叉免疫有关，已知肺泡基膜与GBM有交叉抗原性，当肺泡基膜损伤、暴露后，产生的抗体，可作用于GBM而引起肾小球病;③某些微生物(如链球菌)或其代谢产物与GBM有交叉抗原性;④某些因素使正常GBM发生改变，产生抗原性。临床上此型可分为伴肺出血的抗 GBM肾炎(Goodpasture综合征)和不伴肺出血的抗GBM肾炎两大类。
(2)免疫复合物型：免疫荧光检查可见沿肾小球基底膜及系膜区有颗粒状免疫沉积，主要为IgG，常伴C3，有时见IgM、IgA，血中可检到免疫复合物。
(3)寡免疫沉积(pauci immune)型 免疫荧光不能检到肾小球内有免疫沉积。血中常有抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。
上述诸多因素中，在小儿时期最多见者为继发于急性链球菌感染后肾炎者，但各家报道在RPGN中所占比率并不一致，Walters等报道为10%，而Cunningham等报道占55%。其次为膜增生肾炎(MPGN)、过敏性紫癜肾炎、IgA肾病、分流肾炎和感染性心内膜炎时的继发者。此外抗肾小球基底膜(GBM)肾炎、ANCA相关性寡免疫沉积引起者也有报道。
上述免疫病理及病因损伤肾小球基膜后，基底膜的完整性受到破坏(如断裂、穿孔)，血浆成分及血中单核巨噬细胞逸入肾小囊，并于该处释出大量多肽性细胞生长因子，如白细胞介素-1、血小板衍生生长因子(PDGF)，刺激肾小囊壁层上皮细胞增生分化，形成细胞新月体。新月体细胞迅速(常于1~2d内)即有胶原基因的表达;与此同时肾间质中的成纤维细胞通过断裂的肾小囊壁而进入、分泌胶原，此时细胞新月体乃转变为细胞-纤维新月体;最终新月体完全纤维化。在上述新月体发生、发展过程中肾小球毛细血管袢受压，肾功能相应恶化。随着病之进展而出现显著的肾小球硬化、肾间质纤维化、肾小管萎缩，而呈终末期肾改变。
小儿急进性肾小球肾炎的症状
临床上根据肾实质损害(表现为血尿、蛋白尿)、肾功能3个月内急剧恶化，且常伴少尿乃至无尿者可诊为急进性肾小球肾炎。诊为RPGN者应再根据全身伴随症状并参考必要的实验室所见，区别其属原发或继发性者。为明确免疫病理类型、病变严重程度以指导治疗和判断预后，近年倾向于在无肾穿禁忌的情况下可行肾活检。
主要的临床特点有：
1.起病与前驱症状 本病多发生于年长儿童，男孩多于女孩。1/3～1/2有前驱病史，表现为病前2～3周内出现发热、乏力、关节痛、肌痛等上感症状或非特异性表现。
2.急性肾炎表现起病初期与急性肾小球肾炎类似，表现为水肿、少尿、血尿、蛋白尿、高血压等。但2～3周后，上述症状不仅不能缓解，反而加剧，出现持续性少尿、严重高血压及循环充血。
3.肾功能进行性减退 肾功能在2～3个月内进行性降低.并出现尿毒症及酸中毒的表现：如恶心、呕吐、厌食、面色苍白、皮肤瘙痒、鼻出血、紫癜、呼吸深大、精神萎靡、表情淡漠等。
4.各种引起RPGN的原发病表现 如由过敏性紫癜所致者，可出现双下肢伸侧对称性紫癜、腹痛、便血、关节痛等症状;由系统性红斑狼疮(SLE)所致者，可出现多种SLE的表现;由Goodpasture综合征所致者，可出现咯血等症状。 RPGN的临床诊断并不困难，凡在发病3月内出现肾功能进行性减退，逐渐少尿或无尿，并有蛋白尿、血尿等肾实质受损表现就要考虑为急进性肾炎。如果肾组织病理提示50%以上的肾小球形成新月体且新月体面积占肾小球截面积的50%以上则可明确诊断。通过实验室检查及肾脏病理检查有望明确RPGN的病因。
本症另一常见的表现为肺出血，可见于以下三种情况：①免疫复合物介导的血管炎，如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜冷球蛋白血症性血管炎等;②Goodpasture综合征;③ANCA相关性血管炎：如显微镜下多动脉炎、Wegener肉芽肿及CSS。
如未能及时恰当治疗，则数周或数月内肾功能急速恶化，发展为终末期肾改变、乃至死亡。继发性者则除上述表现外还有其原发疾病的相应表现。
小儿急进性肾小球肾炎的诊断
小儿急进性肾小球肾炎的检查化验
1.尿化验：除程度不一的蛋白尿外，尿沉渣可见红细胞、白细胞、透明管型及颗粒管型，特别是红细胞管型，此少见于与本症临床相似的急性肾小管坏死和间质性肾炎。
2.血常规：常见明显贫血，血红蛋白常低于90g/L，属正色素性、正细胞性贫血。在周缘血片中有时见少数裂红细胞(schistocyte)，提示有一定程度的溶血。常有轻至中度血小板减少。
3.肾功能：明显减退;常低至正常的50%以下，故血中尿素氮及肌酐增高。急性肾功能衰竭少尿者可发生高钾血症。如患儿能继续进食和摄水者则常有低钠血症。常有酸中毒。由于GFR下降而血磷增高，及血钙偏低。如病程较长、已发生甲状旁腺功能亢进，则血钙也可正常，游离钙一般正常。临床呈肾病综合征者还有相应的血化学改变(即血浆白蛋白下降，血脂增高)。
4.免疫球蛋白 IgG、IgM增高：狼疮、系统性血管炎、感染后肾炎。IgE升高：Churg-strauss综合征(CSS)。异型免疫球蛋白(常为IgM)：原发冷球蛋白血症Ⅱ型。
5.血中抗肾小球基底膜抗体 阳性主要见于Goodpasture综合征，还可通过ELISA定量检测抗肾小球基底膜抗体的浓度。一般补体C3正常，降低者见于链球菌感染后肾炎，狼疮肾炎及膜性增生性肾炎。
6.抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA) 阳性见于ANCA阳性的RPGN。ANCA可分为C-ANCA及p-ANCA，前者阳性主要见于韦格肉芽肿，后者阳性主要见于显微镜下结节性多动脉炎即所谓特发性RPGN，该病可能是显微镜下结节性多动脉炎。
(1)光镜：为弥漫性病变。50%以上的肾小球内有占肾小囊腔50%以上面积的大型新月体。病初新月体的组成以细胞成分为主，即细胞性新月体，此时如经积极正确治疗，病变可有一定程度的恢复;否则随病程进展而逐渐转化为纤维-细胞性新月体，最终纤维性新月体而难于吸收恢复。肾小球毛细血管袢多有严重的结构破坏，毛细血管袢因受新月体挤压而皱缩于肾小球血管极一侧。有时见毛细血管袢纤维素样坏死及微血栓形成。肾小管于病程早期呈混浊肿胀、颗粒变性及空泡变性。肾间质水肿及白细胞浸润。后期则肾小管萎缩及肾间质纤维化。
(2)免疫荧光：免疫病理是区别3种急进性肾炎的主要依据。IgG沿肾小球毛细血管基底膜呈细线状沉积是抗GBM肾炎的最特征性表现。几乎所有肾小球IgG染色呈中度阳性到强阳性，其他免疫球蛋白一般阴性。有报道IgA型抗GBM肾炎，主要表现为IgA沿基底膜线状沉积。如果λ链也呈线状沉积，则提示重链沉积病。本型可见C3沿基底膜呈连续或不连续的线状或细颗粒状沉积，但C3只有2/3的患者阳性。有时还可见IgG沿肾小管基底膜沉积。在糖尿病肾病，有时可见IgG沿基底膜呈线状沉积，但两者的临床表现和光镜特点容易鉴别，糖尿病肾病的IgG沉积是由于血管通透性增加导致血浆蛋白(包括IgG和白蛋白)渗出的非特异性沉积，因而前者白蛋白染色阳性。免疫复合物型急进性肾炎的免疫荧光主要表现为IgG和C3呈粗颗粒状沉积。由于该型可继发于各种免疫复合物肾炎，因此，继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎同时还有原发病的免疫荧光表现，如继发于IgA肾病者，主要表现为系膜区IgA沉积;继发于感染后肾小球肾炎的急进性肾炎表现为粗大颗粒或团块状的沉积;继发于膜性肾病者可见IgG沿毛细血管呈细颗粒状沉积。膜性肾病可合并抗GBM肾炎，这时IgG沿毛细血管基底膜的细线状沉积在细颗粒状沉积的下面。顾名思义，非免疫复合物型急进性肾炎肾脏免疫荧光染色一般呈阴性或微弱阳性。偶尔可见散在IgM和C3沉积。在新月体或血栓中可有纤维蛋白原染色阳性。有学者报道,新月体肾炎肾小球免疫球蛋白沉积越少，其血清ANCA阳性机会较大。
(3)电镜：急进性肾炎的电镜表现与其光镜和免疫病理相对应。抗GBM肾炎和非免疫复合物型急进性肾炎电镜下没有电子致密物(免疫复合物)沉积。可见到毛细血管基底膜和肾小球囊基底膜断裂，伴中性粒细胞和单核细胞浸润。而免疫复合物型急进性肾炎的电镜特征是可见有多量电子致密的免疫复合物的沉积，主要在系膜区沉积。继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎电子致密物沉积部位取决于原发性肾小球肾炎的类型，可见于系膜区、上皮下或内皮下。有时也可见毛细血管和肾小球球囊基底膜断裂缺口，但比其他亚型的急进性肾炎少见。
8.影像学检查 核素肾图显示肾脏灌注和滤过减少;数字减影血管造影(DSA)可发现无功能的皮质区域。腹部平片检查可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐，但皮质与髓质交界不清。静脉肾盂造影(IVP)显示不良，但肾动脉造影血管内径正常，血流量不减少，甚至在系统性血管炎也是如此。
9.肾脏超声检查 可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐，但皮、髓质交界不清。
小儿急进性肾小球肾炎的鉴别诊断
RPGN为一临床综合征，病因不同其预后及治疗也有所不同，因此除与其他临床综合征相鉴别，还需对其病因作鉴别诊断。
1.急性链球菌感染后肾炎 起病情况二者可相似。但急性链球菌感染后肾炎(PSAGN)多有明确的链球菌前驱感染史，自前驱感染至肾炎发病期间常有1~3周的无症状间歇期，虽起病后初期也可有尿量减少或一定程度的氮质血症，但大多数PSANG患儿于2~3周后明显好转，且起病6~8周内血补体C3下降、继之恢复。鉴别困难者可行肾活检，PSAGN呈毛细血管内增生性肾炎改变，而RPGN则呈新月体肾炎改变。
2.溶血尿毒综合征 临床以微血管溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能减退为特点。大多为婴幼儿发病，有前驱腹泻病史。除急速进展的肾功能减退外，还有出血、溶血表现(如苍白、瘀点、末梢血片中有形态多样的破碎红细胞、盔状红细胞、网织红细胞增多)，血小板减少等。
3.全身性疾病继发的RPGN 较常见的如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜肾炎等。
4.在原肾小球疾病基础上又发生了新月体病变 常致病情急剧恶化，此尤易发生于膜增生性肾炎(MPGN)、IgA肾病时。
5.区分原发RPGN的三种类型 因其预后及治疗有所差别。其中Ⅰ型并伴肺出血者即Goodpasture症，临床上以咯血、呼吸困难、血尿、蛋白尿为主要表现，并出现急速的肾功能减退。多数病儿先有咳嗽、咯血及呼吸困难，数日或数周后始出现肾受累表现;也可肺部与肾的症状同时出现，少数可先有肾炎症状，其后才现肺部症状。虽多数肾功能较迅速恶化，但少数病例肾功能于病程中也可有所波动。胸片可见散在的斑片状、粟粒状或网状阴影，痰内(也可检胃液)有含铁血黄素细胞。
小儿急进性肾小球肾炎的并发症
并发症多见高血压、肾功能衰竭、胸腔积液、心功能不全、腹水、贫血等。
小儿急进性肾小球肾炎的预防和治疗方法
预防急进性肾小球肾炎要注意休息，避免劳累，预防感染，饮食以低蛋白为主，注意补充维生素。避免应用损害肾脏的药物。注意保护残存肾功能，纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症、脱水、低血压等)以及预防感染，都是预防中不可忽视的重要环节。
1.在药物治疗期间，每1～2周门诊复诊，观察尿常规，肝、肾功能，生长发育情况，以指导疗程的完成。
2.活动性病变控制后及疗程完成后，应重复肾活检，评价肾组织病理改变情况，观察是否存在慢性化倾向，以便及时采取措施。
小儿急进性肾小球肾炎的西医治疗
(一)治疗 RPGN病情险恶，20年前有报道90%以上的该病患者于发病1年内发展为终末期肾衰。随着诊治水平的提高，特别是甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)冲击疗法及血浆置换等技术的应用，近来疗效已大为提高。
1.一般治疗 卧床休息、低盐饮食等一般治疗与急性肾炎相同。肾功能衰竭后还应摄入低蛋白饮食，每天热卡55～60kcal/kg，以维持基础代谢及氮平衡。每天入量不可太多以减少肾脏负荷。利尿可采用新型利尿合剂即多巴胺和酚妥拉明各0.3～0.5mg/kg、呋塞米1～2mg/kg，一起加入10%葡萄糖100～200ml中静滴，利尿效果优于单用呋塞米。降压可选用硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg.次)，3～4次/d;或普萘洛尔(pmpranolol，心得安)0.5～1mg/(kg.次)，3～4次/d，并可逐步加量;还可选用哌唑嗪(prazos-in)0.02～0.05mg/(kg.次)，尼卡地平(perdipine)每次～1mg/kg，2次/d，卡托普利(capto-pril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg.d)，2～3次/d。
2.肾上腺皮质激素冲击疗法 首选甲泼尼龙(methylprednisolone)20～30mg/kg;总量<1g/d，溶于100～200ml 10%葡萄糖中静脉滴注，一般应在1～2h内滴完，1次/d，连续3次为一疗程。3天之后可开始第2疗程，隔天冲击1次，共冲击3次。然后改为泼尼松(强的松)2mg/(kg.d)，隔天1次顿服。
3.免疫抑制剂 在Kincaidsmith提倡的四联疗法中，最初免疫抑制剂是采用环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)3mg/(kg.d)或硫唑嘌呤(azathioprine，AZT)2mg/(kg.d)口服，现多改良为环磷酰胺静脉冲击治疗，剂量为0.5～0.75g/(m2.次)，间隔0.5～1个月冲击1次。据报道，病人经上述皮质激素及免疫抑制剂二类药物合用后。可取得不同程度的成功，特别是Ⅰ、Ⅱ型者，伴有血管炎者效果更可获得改观。有大约2/3以上的病人，经数次甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)冲击治疗后，肾功能获得改善，从而避免了血透治疗。
4.血浆置换或免疫吸附治疗 血浆置换主要目的是清除致病抗体如抗肾小球基底膜抗体、免疫复合物、炎性因子等。每次置换50ml/kg，隔天1次，持续2周或直至血中抗基底膜抗体消失。免疫吸附主要是选择性地清除各种IgG抗体，可连续吸附数次，直至血中抗体消失。据报告，此法对Ⅱ、Ⅲ型均可取得70%的疗效。对Ⅰ型疗效也达45%，并对咯血有明显效果。本法主要适应证：①肺出血的Goodpasture综合征;②早期抗GBM型急进性肾炎，仍未少尿，血肌酐<530µmol/L，应用冲击疗法效果不佳，或循环抗GBM抗体滴度高者;③狼疮性肾炎及混合性冷球蛋白血症。
5.抗凝治疗 可用肝素0.5～1mg/(kg.d)，1～2次/d，疗程10～14天，可连用2～3个疗程。还可选用低分子，初始剂量2.5mg,3次/d，3～5天后按凝血酶原时间调整，共用6个月。双嘧达莫(潘生丁)5～8mg/(kg.d)，3次/d，可连续应用6个月。
6.四联疗法 指采用泼尼松2mg/(kg.d)、环磷酰胺3mg/(kg.d)或硫唑嘌呤2mg/(kg.d)、肝素或华法林以及双嘧达莫(潘生丁)5～8mg/(kg.d)四种药物口服联合治疗。现多改进为甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)及环磷酰胺冲击治疗后，采用泼尼松(强的松)、双嘧达莫(潘生丁)、肝素或华法林持续口服及环磷酰胺间断冲击治疗。有报道认为。此法对Ⅲ型RPGN可取得70%以上的疗效，但对Ⅰ型效果不佳。
7.透析疗法 尿毒症或严重高血钾、严重循环充血时，可用腹膜透析或血液透析治疗。
8.肾移植 Goodpasture综合征患儿肾移植后，血中抗肾小球基底膜抗体可作用于移植肾引起复发，因此肾移植前需透析半年，直至血中抗体阴转后，才能进行。
9.皮质激素冲击治疗甲基泼尼松龙～(总量不多手)溶于葡萄糖液～中静脉滴注。每日或隔日次，次为一疗程。冲击治疗中有时呈面红、心动过速，此外还可有高血压、消化道溃疡、伴发感染等合并症。视病情用～疗程，继以口服泼尼松治疗。常需用药半年以上。
10.环磷酰胺常于皮质激素冲击治疗基础上加用环磷酰胺。既往多用口服，近年也行静脉冲击。有的单位给.每月次，～个月，后改个月次。可能改善远期预后。
11.血浆置换可去除血中抗体、抗原、免疫复合物及炎症介质。此疗法尤适用于由抗抗体及循环免疫复合物引起者。唯需一定设备及大量血浆。
12.按急性肾功能衰竭原则处理水、电解质紊乱及氮血症。积极控制高血压。
13.透析治疗保守治疗不能控制的水血症(肺水肿、高血压)、血尿素氮(&.,.)增高、血钾&..、严重酸中毒(&.)应行透析治疗。
14.晚期未能恢复进入终末期肾衰者可考虑肾移植治疗，但需待血中抗抗体阴转后始可进行，否则移植肾将会再发病。
15.中药 可用川芎嗪4mg/(kg.d)静脉滴注2～4周，可起到抗凝治疗效果。尿毒症前期可用生大黄0.3～0.5mg/(kg.d)口服或保留灌汤治疗，还可试用尿毒清5g/d，3次/d,口服。上述各种治疗的关键是要在早期进行，即于临床上仍未出现少尿或血肌酐<530µmol/L(6mg/dl)之前，或病理上以细胞型新月体为主时进行。如已属疾病后期。使用激素和(或)免疫抑制剂不仅无效，反而加重氮质血症。
(二)预后：本症预后严重，如未能及时正确治疗，多于数月内进入终末肾改变(ESRD)。
一般认为临床表现有少尿、肾功能差须行透析治疗者、病理上有广泛坏死性改变、纤维性新月体者。肾小管间质炎症浸润及纤维化显著者预后差。继于链球菌感染后者预后较好。
治疗措施及其施行是否及时也影响其预后。既往无有效治疗时，除继于链球菌感染者外，几乎最终均死亡。Heaf报道未特异治疗者2年时87%肾死亡，在应用免疫抑制剂则为69%，在行甲泼尼龙静脉冲击者病死率为36%，行血浆置换者42%。
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