皮肤为金属颜色或石板灰色
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血色病都会出现皮肤色素沉着：90%～100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色，这是由于黑色素增多(导致青铜色)和铁沉积(导致灰色色素)沉着在真皮中。
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皮肤为金属颜色或石板灰色的原因
(一)发病原因
自1865年Trousseau首先报道一例血色病后，过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型，并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14，HLA-A3-B7，其频率比正常人明显为多，1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因，也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因，经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。
在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递，而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型，有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。
近年来，由于人类全部染色体图形已弄清。很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序，Southern印迹，家系分析等，结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等，1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan,厘摩根)，与血色病高度相关。1996年Feder等通过基因测序、晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变，最常见的是在第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63个部位的氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸，D代表天冬氨酸)，第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S→胱氨酸C等，其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。
在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型，先证者纯合子中约占80%～90%(在英国约90%，北美为83%)，在非C282Y基因突变中的21%～43%为H63DC282Y/H63D复合，占7%。Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%，H63D占75%;也有报道S65C占7.8%，后者大多为轻型患者。
(二)发病机制
HHC的发病机制还不明确，研究较多的是HFE相关HHC。HFE相关HHC的病理生理机制包括：HHC的基因缺陷;血浆铁离子增加;铁离子导致组织损害。
1.遗传因素 目前已发现的HHC致病基因有4种，研究较多的是HFE基因;美国83%的经典HHC病例与HFE蛋白282位的半胱氨酸→酪氨酸替换(C282Y)相关(G→A)。该突变在北欧血统人群中可发现于85%～100%的HHC患者，但在地中海人群(如意大利南部)中却仅发现于60%的患者。在63位有第二个突变，组氨酸→天冬氨酸(H63D)，但这似乎不会造成铁负荷过多，除非是杂合H63D和杂合C282Y的个体(复合杂合性)。少见的突变是在65位的突变，半胱氨酸→丝氨酸(S65C);与H63D或者C282Y形成的杂合子少见，并且有争论。青少年HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相关HHC由TfR2所致。
2.铁含量增加 体内铁分为功能状态铁和储存铁：功能状态铁包括血红蛋白铁(超过体内铁的2/3)、肌红蛋白铁(10%～15%的铁)、转铁蛋白(3～4mg)、酶和辅助因子等;储存铁包括铁蛋白和含铁血黄素。铁的代谢平衡主要靠十二指肠对铁的吸收来调节。通常每天食物中含有铁10～15mg，小肠黏膜铁的吸收与丢失维持平衡;在平衡状态，每天吸收和丢失1～2mg;HHC患者肠黏膜的铁吸收的数量达3～6mg/天或更多，而机体不能利用或者排除过多的铁，超过机体的需要量;正常人体内铁量为3～5g;HHC体内铁总量一般超过15～40g，最高可达50g以上，HHC多吸收铁lg/年，因此需要30年以上来集聚20～40g铁。随着年龄的增加，铁沉积增多，血浆铁浓度增加，其后肝脏铁浓度增加，组织损伤、最终引起器官损伤。
致病基因导致铁负荷过多的机制目前还不完全清楚(见表1)。铁沉积过多导致组织损害的机制有以下几点：
(1)铁原子可破坏细胞溶酶体膜的稳定性，使其中的水解酶进入胞浆而导致细胞破坏(满载铁的溶酶体破裂)。
(2)细胞内过量的铁原子可自动氧化而形成过多的脂溶性铁氧化合物，它可使高活性的氧自由基及脂质过氧化增多，后两种物质可破坏线粒体、微粒体和细胞膜、蛋白、DNA等，引起细胞损伤、死亡。
(3)铁原子可直接刺激组织细胞间胶原纤维的合成，从而导致器官纤维化，激活的星形细胞刺激胶原合成。
HHC是否发病还受月经、妊娠、献血、消化道出血、酒精等的影响。较为重要的是饮食习惯与酗酒。长期进含铁量丰富饮食、酗酒及以肉食为主的人群，HC发生率明显高于低铁饮食与素食的人群。
3.铁沉积导致组织损害 HHC特点是过多的铁(铁蛋白、含铁血黄索)沉积在许多脏器的实质细胞，尤其是在肝脏、心脏、内分泌腺体;胰腺、胃肠道、脾脏、肺、关节及血管壁等处均有不同程度的铁质沉着。
肝脏：通常是最先受累的器官，最主要的病理变化是肝纤维化、肝硬化。肝脏是铁沉积最多、最常见的器官;铁通常分布于门静脉周围肝细胞，很少分布于枯否氏细胞;病人肝含铁量增高时铁呈现泛小叶分布。早期可肿大，外观呈褐红色，铁沉积于门静脉周围的肝细胞、小胆管上皮细胞、枯否氏细胞及汇管区内均可见大量铁质和色素沉着，部分肝细胞坏死、肝窦闭塞;在疾病的后期随着铁负荷的增加，尽管没有明显的坏死性炎症反应，也会从纤维化发展到肝硬化(大结节性、大小结节混合性)。
胰腺外观色泽可与肝脏相似。胰小岛及胰腺腺泡细胞内均有大量含铁血黄素沉着，细胞有萎缩，有的胰管闭塞，数量减少，而纤维组织增生，使胰腺质地变硬。
肌纤维细胞内常见明显的含铁血黄素沉着，冠状动脉血管壁也可有含铁血黄素沉积。心肌纤维量减少、变性，可出现灶性坏死。心脏明显肥大，冠状动脉硬化并不少见。
皮肤之含铁血黄素和黑色素主要沉积在真皮层、基底细胞和汗腺内。表皮毛囊及皮脂腺均有不同程度的萎缩与破坏，皮下脂肪数量减少，毛发脱落且不能再生。
在内分泌腺中的程度较轻：皮肤的表皮变薄，基底层细胞中黑色素增加：关节滑膜衬里细胞周围可见铁沉积。
以输血或铁制剂的方式通过胃肠外给予铁剂，主要导致网状内皮细胞的铁负荷过重，这种方式导致的组织损伤似乎轻于实质细胞中的铁沉积。
皮肤为金属颜色或石板灰色的诊断
随着时间延长和铁的积累，HHC病人逐渐出现症状并渐加重。HHC早期通常无症状或者初始症状无特异性，包括虚弱无力、关节痛、昏睡、慢性疲劳、体重减轻(消瘦)、腹痛、皮肤颜色改变、缺乏性欲等。晚期本病最主要的三大临床表现是皮肤铁色素沉着、继发性糖尿病、肝硬化。
HFE相关HHC，男性的临床表现通常在40～50岁变得明显;女性患者症状常发生在绝经期后，发病年龄常较男性晚。非HFE基因改变所致HHC与HFE-相关HHC有共同的临床特点。青少年HHC：典型者在10～30岁发病;常见并发症包括：DM、性腺功能低下、心律失常、心衰，与HFE相关HHC相比更常出现心力衰竭。
皮肤色素沉着：90%～100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色，这是由于黑色素增多(导致青铜色)和铁沉积(导致灰色色素)沉着在真皮中。皮肤干燥，表面光滑、变薄、弹性差，毛发稀疏脱落。色素沉着通常为全身性，但皮肤暴露部位、腋下、外阴部、乳头、瘢痕等部位可能更为明显。口腔黏膜及牙龈亦有色素沉着。色素沉着的分布特点与慢性肾上腺皮质机能不全相似。
继发性糖尿病：见于50%～80%的患者，在有糖尿病家族史的患者中更可能发生。早期轻度受损者可无典型症状，中、后期胰岛受损严重者则可有典型症状。晚期并发症与其他原因引起的糖尿病相同。未及时治疗者可发生急性代谢紊乱并发症如酮症酸中毒、非酮症高渗糖尿病昏迷等。过去认为胰岛B细胞破坏是导致糖尿病的主要原因，但近年发现有的患者血中胰岛素浓度并无明显下降，故有人认为铁有直接拮抗胰岛素的作用，可使外周组织对葡萄糖的利用降低，从而导致血糖升高及糖尿病。治疗与其他类型的糖尿病相似，但HC患者更经常伴有明显的胰岛素抵抗。
肝脏病变：是HHC最常见的临床表现。肝肿大可先于症状或肝功异常出现，有症状的患者中90%以上都可出现肝肿大，其中部分患者几乎没有肝功能受损的实验室证据。转氨酶轻度升高见于30%～50%病人，放血疗法后，转氨酶恢复正常。晚期出现肝功能减退和门静脉高压，严重者可发生上消化道出血及肝昏迷，门静脉高压和食道静脉曲张的出现比其他原因引起的肝硬化少见。HHC的长期肝硬化患者中14%(10%～30%)发生癌变，高于任何类型的肝硬化，常作为一种晚期后遗症出现;大多数肿瘤为多灶性，出现症状时可能已经转移。脾大见于大约半数的有症状的患者中。
心脏病变：充血性心力衰竭常见，见于约10%的年轻患者，尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症状可能突然出现，若未经治疗可迅速发展直至死亡。心脏呈弥漫性扩大，如果没有其他明显的临床表现可能被误诊为特发性心肌病。心律失常、心绞痛、心肌梗塞较为少见。心律失常包括室上性过早搏动、阵发性快速型心律失常、心房扑动、心房颤动、房室传导阻滞、心室颤动。
内分泌腺功能减退：最常见的为性腺功能减退，可能早于其他临床症状。男性表现为阳痿、性欲消失、睾丸萎缩、精子稀少、不育、男性乳房发育;女性有月经紊乱稀疏、闭经、不孕、体毛脱落等。上述改变的原因主要是由于铁沉积损害下丘脑—垂体功能所致的促性腺激素产生减少。还可能出现垂体前叶和肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。儿童起病者可有生长发育障碍，严重时可导致侏儒。
关节病变：关节病变发生于25%～50%的患者中，通常在50岁以后出现，但可为首发临床表现或在治疗很长时间后才发生。手关节尤其第2、3掌指关节通常最先受累，随后还可累及腕、髋、踝，膝关节等。关节受累后出现关节炎症状，如关节疼痛、活动不灵、僵硬感等，但无红肿与畸形。
其他临床表现：有胰腺外分泌障碍时可出现消化不良、脂肪泻、上腹部隐痛不适等与慢性胰腺炎相似的表现。红细胞生成正常，没有贫血。血液学方面的异常不常见到。患者抗感染能力一般下降，易发生细菌性感染如肺炎、败血症、腹膜炎等。
诊断
当出现典型症状，诊断应无困难，但不应当等待以至出现器官损伤的证据(如关节炎，糖尿病或肝硬化等)才做出诊断。这些并发症是难以逆转的，及早做出诊断对于预防严重的并发症，尤其是预防肝癌的发生是很重要的。目前尚无最有效的方法及早做出诊断。在无继发感染和并发肝癌的病例中，最简单和实用的筛选实验是血清铁(SI)，血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于32µmol/L(180µg/dl)，转铁蛋白饱和度达60%或更高，或者有逐渐增高的趋势，若能排除其他原因，则为血色病纯合子的可能性极大。血清铁蛋白也是一个有用的筛选试验。对疑似患者进行去铁胺试验：去铁胺为铁螯合剂，肌内注射去铁胺10mg/kg后，正常人24h尿铁排泄量一般不超过2mg，而患者通常大于10mg。这一试验有助于间接窥视体内实质细胞中铁的含量，也有助于临床诊断。在肾功能减退及抗坏血酸(维生素C)缺乏可排泄减少。
对无症状的患者及血色病患者的亲属，特别是30岁以前常无明显症状和体征，但血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度可轻度增高，肝脏活检可有含铁血黄素沉着，肝铁浓度小于100µmol/g干组织重量，肝铁指数常大于1.9，如血清铁蛋白正常，应对这组病例每年检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度一次。
HLA的检查仅在患者的兄弟姐妹中确认无症状的其他血色病患者时才有价值。HLA基因型与先证者一致的兄弟姐妹即是本病的纯合子。他们应每2～3年查一次转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白，以确定何时出现铁储存过多，便于及时治疗。但HLA检查不宜用于普通人群的筛选检查，费用高且缺乏特异性。普通人群有许多拥有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以与h基因相连锁的HLA-A3为例，约有71%的患者有该抗原，如血色病发生率为4%。那么普通人群中的有3‰的人为拥有HLA-A3抗原的本病纯合子。普通人群中HLA-A3拥有者为28%，也就是说如果在普通人群中检测1000例HLA-A3，其中277例均是有该抗原的正常人，仅有3例是患者。在我国本病发病率极低的国家，不能用HLA检查进行筛选。由于血色病h突变基因未完全清楚，遗传学、分子生物学的检查尚不能用于早期诊断。
皮肤为金属颜色或石板灰色的鉴别诊断
皮肤色素加深：皮肤的颜色有表皮内的黑素(褐色)、胡萝卜素(黄色)，真皮毛细血管中氧化血红蛋白(红色)和静脉中还原血红蛋白(蓝色)含量所决定，其中以黑素最为重要。皮肤颜色的深浅除种族和个体差异外，正常人在暴露部位、皱襞及受摩擦部位常有生理性色素加深;故判断皮肤颜色的改变，应与病人过去和患病部位周围的皮肤进行比较，不应单从颜色的深浅来判断。
皮肤色素沉着呈青铜色：失盐性肾炎有典型的临床表现 多尿和夜尿，皮肤色素沉着呈青铜色等，失盐性肾炎又称Thorn综合征，目前认为它是一组以严重肾性失盐为特征的某些肾脏病的特殊类型。
肤色赤红：人的肤色是由种族、遗传等先天因素决定的，与毛细血管的分布、色素的多少、皮下脂肪的薄厚密切相关。正常人的肤色应是红润而有光泽的。但血液循环不好，或心脏、肝脏及肠出现问题，饮食不当会使人肤色赤红。皮肤呈现不正常的赤红色，当天气寒冷时，人的面颊尤其鼻尖部位就会呈现赤红色。
皮损皮黄到橙色：是黄瘤病的症状之一。根据比较坚实的黄色橘黄色丘疹和结节性损害可初步诊断为黄瘤。重点在于区分原发性和继发性原发性中为高脂蛋白血症性或非高脂蛋白血症性黄瘤病注意有无系统性疾病，特别是心血管、胰腺、肝脏内分泌、造血系统病变，测定血脂是必不可少的。组织病理有辅助诊断价值。 实验室检查： 主要是查血脂，检查项目应包括胆固醇甘油三酯、脂蛋白电泳 。
临床表现
随着时间延长和铁的积累，HHC病人逐渐出现症状并渐加重。HHC早期通常无症状或者初始症状无特异性，包括虚弱无力、关节痛、昏睡、慢性疲劳、体重减轻(消瘦)、腹痛、皮肤颜色改变、缺乏性欲等。晚期本病最主要的三大临床表现是皮肤铁色素沉着、继发性糖尿病、肝硬化。
HFE相关HHC，男性的临床表现通常在40～50岁变得明显;女性患者症状常发生在绝经期后，发病年龄常较男性晚。非HFE基因改变所致HHC与HFE-相关HHC有共同的临床特点。青少年HHC：典型者在10～30岁发病;常见并发症包括：DM、性腺功能低下、心律失常、心衰，与HFE相关HHC相比更常出现心力衰竭。
皮肤色素沉着：90%～100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色，这是由于黑色素增多(导致青铜色)和铁沉积(导致灰色色素)沉着在真皮中。皮肤干燥，表面光滑、变薄、弹性差，毛发稀疏脱落。色素沉着通常为全身性，但皮肤暴露部位、腋下、外阴部、乳头、瘢痕等部位可能更为明显。口腔黏膜及牙龈亦有色素沉着。色素沉着的分布特点与慢性肾上腺皮质机能不全相似。
继发性糖尿病：见于50%～80%的患者，在有糖尿病家族史的患者中更可能发生。早期轻度受损者可无典型症状，中、后期胰岛受损严重者则可有典型症状。晚期并发症与其他原因引起的糖尿病相同。未及时治疗者可发生急性代谢紊乱并发症如酮症酸中毒、非酮症高渗糖尿病昏迷等。过去认为胰岛B细胞破坏是导致糖尿病的主要原因，但近年发现有的患者血中胰岛素浓度并无明显下降，故有人认为铁有直接拮抗胰岛素的作用，可使外周组织对葡萄糖的利用降低，从而导致血糖升高及糖尿病。治疗与其他类型的糖尿病相似，但HC患者更经常伴有明显的胰岛素抵抗。
肝脏病变：是HHC最常见的临床表现。肝肿大可先于症状或肝功异常出现，有症状的患者中90%以上都可出现肝肿大，其中部分患者几乎没有肝功能受损的实验室证据。转氨酶轻度升高见于30%～50%病人，放血疗法后，转氨酶恢复正常。晚期出现肝功能减退和门静脉高压，严重者可发生上消化道出血及肝昏迷，门静脉高压和食道静脉曲张的出现比其他原因引起的肝硬化少见。HHC的长期肝硬化患者中14%(10%～30%)发生癌变，高于任何类型的肝硬化，常作为一种晚期后遗症出现;大多数肿瘤为多灶性，出现症状时可能已经转移。脾大见于大约半数的有症状的患者中。
心脏病变：充血性心力衰竭常见，见于约10%的年轻患者，尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症状可能突然出现，若未经治疗可迅速发展直至死亡。心脏呈弥漫性扩大，如果没有其他明显的临床表现可能被误诊为特发性心肌病。心律失常、心绞痛、心肌梗塞较为少见。心律失常包括室上性过早搏动、阵发性快速型心律失常、心房扑动、心房颤动、房室传导阻滞、心室颤动。
内分泌腺功能减退：最常见的为性腺功能减退，可能早于其他临床症状。男性表现为阳痿、性欲消失、睾丸萎缩、精子稀少、不育、男性乳房发育;女性有月经紊乱稀疏、闭经、不孕、体毛脱落等。上述改变的原因主要是由于铁沉积损害下丘脑—垂体功能所致的促性腺激素产生减少。还可能出现垂体前叶和肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。儿童起病者可有生长发育障碍，严重时可导致侏儒。
关节病变：关节病变发生于25%～50%的患者中，通常在50岁以后出现，但可为首发临床表现或在治疗很长时间后才发生。手关节尤其第2、3掌指关节通常最先受累，随后还可累及腕、髋、踝，膝关节等。关节受累后出现关节炎症状，如关节疼痛、活动不灵、僵硬感等，但无红肿与畸形。
其他临床表现：有胰腺外分泌障碍时可出现消化不良、脂肪泻、上腹部隐痛不适等与慢性胰腺炎相似的表现。红细胞生成正常，没有贫血。血液学方面的异常不常见到。患者抗感染能力一般下降，易发生细菌性感染如肺炎、败血症、腹膜炎等。
诊断
当出现典型症状，诊断应无困难，但不应当等待以至出现器官损伤的证据(如关节炎，糖尿病或肝硬化等)才做出诊断。这些并发症是难以逆转的，及早做出诊断对于预防严重的并发症，尤其是预防肝癌的发生是很重要的。目前尚无最有效的方法及早做出诊断。在无继发感染和并发肝癌的病例中，最简单和实用的筛选实验是血清铁(SI)，血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于32µmol/L(180µg/dl)，转铁蛋白饱和度达60%或更高，或者有逐渐增高的趋势，若能排除其他原因，则为血色病纯合子的可能性极大。血清铁蛋白也是一个有用的筛选试验。对疑似患者进行去铁胺试验：去铁胺为铁螯合剂，肌内注射去铁胺10mg/kg后，正常人24h尿铁排泄量一般不超过2mg，而患者通常大于10mg。这一试验有助于间接窥视体内实质细胞中铁的含量，也有助于临床诊断。在肾功能减退及抗坏血酸(维生素C)缺乏可排泄减少。
对无症状的患者及血色病患者的亲属，特别是30岁以前常无明显症状和体征，但血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度可轻度增高，肝脏活检可有含铁血黄素沉着，肝铁浓度小于100µmol/g干组织重量，肝铁指数常大于1.9，如血清铁蛋白正常，应对这组病例每年检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度一次。
HLA的检查仅在患者的兄弟姐妹中确认无症状的其他血色病患者时才有价值。HLA基因型与先证者一致的兄弟姐妹即是本病的纯合子。他们应每2～3年查一次转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白，以确定何时出现铁储存过多，便于及时治疗。但HLA检查不宜用于普通人群的筛选检查，费用高且缺乏特异性。普通人群有许多拥有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以与h基因相连锁的HLA-A3为例，约有71%的患者有该抗原，如血色病发生率为4%。那么普通人群中的有3‰的人为拥有HLA-A3抗原的本病纯合子。普通人群中HLA-A3拥有者为28%，也就是说如果在普通人群中检测1000例HLA-A3，其中277例均是有该抗原的正常人，仅有3例是患者。在我国本病发病率极低的国家，不能用HLA检查进行筛选。由于血色病h突变基因未完全清楚，遗传学、分子生物学的检查尚不能用于早期诊断。
皮肤为金属颜色或石板灰色的治疗和预防方法
尚无特效方法，应忌酒及忌食铁量高的食物。此外，应积极治疗原发疾病。对继发性糖尿病、心力衰竭、肝硬化、性欲减退等，应进行相应的对症治疗。
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给皮肤为金属颜色或石板灰色条目的留言--1.160.55.66 2014年2月6日 (四) 21:06 (CST) 留言： 請問有關這類病例經驗較豐富的醫生嗎?我一直出現灰色物質於皮膚,而且這些點點會變大耶! | |
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