反应性关节炎
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反应性关节炎(reactive arthritis，ReA)这一名词由Aho等于1974年首次提出。此后，人们对本病进行了一系列的临床及实验室研究，其名称逐渐被认可。目前，反应性关节炎是指继发于身体其他部位感染的急性非化脓性关节炎。肠道或泌尿生殖道感染后的反应性关节炎最为常见。近年来，对于链球菌感染及呼吸道衣原体感染后反应性关节炎已有不少报道，并被认为是反应性关节炎的两种不同类型。
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反应性关节炎的病因
(一)发病原因
引起反应性关节炎的常见微生物包括肠道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原体及原虫等(表2)。
这些微生物大多数为革兰染色阴性，具有粘附黏膜表面侵入宿主细胞的特性。
研究发现，许多反应性关节炎患者的滑膜和滑膜白细胞内可检测到沙眼衣原体的DNA和RNA，以及志贺杆菌的抗原成分。而衣原体热休克蛋白(HSP)、耶尔森菌HSP60及其多肽片段均可诱导反应性关节炎患者T细胞增殖。这些发现提示，患者外周血中的T细胞可能受到上述细菌的抗原成分的诱导。最近，有研究认为，骨骼上的肌腱附着点可能是反应性关节炎最初的免疫及病理反应发生的部位之一，并且是肌腱端炎发生的病理基础。
近年来，大量研究证明乙型溶血性链球菌感染与反应性关节炎的发病密切相关。除肠道及泌尿生殖道感染而致的反应性关节炎外，乙型溶血性链球菌感染是反应性关节炎的另一个常见原因。目前，讨论最多的问题是如何区别链球菌感染后反应性关节炎(PSReA)和风湿热。Birdi等在2001年对加拿大16所大学附属医院的儿童风湿病、心脏病及感染性疾病专科医师的调查发现，这些医师对链球菌感染后反应性关节炎的诊断标准、治疗方法及预防措施的应用各不相同。有些诊断链球菌感染后反应性关节炎的患儿在几个月后出现心脏炎，而且，不少诊断不典型风湿热者实为链球菌感染后反应性关节炎。
最近，Kocak等将乙型溶血性链球菌感染后关节炎/关节痛，但不符合修订的Jones风湿热诊断标准者诊断为链球菌感染后反应性关节炎(PSReA)。临床上，除关节炎外，这些患者尚可出现皮肤红斑、肌腱端炎、睾丸炎等。有研究提示，约6%的链球菌感染后反应性关节炎患者可在病程中出现心脏炎。一般认为，对这些链球菌感染后反应性关节炎患者仍应给予预防性抗生素治疗，以避免链球菌感染的进一步关节损害或者心脏炎的出现。
(二)发病机制
已经证明，肠道及泌尿生殖道感染引起的反应性关节炎多与易感基因HLA-B27有关，而链球菌、病毒、螺旋体导致的反应性关节炎一般无HLA-B27因素参与。但是，是否与其他基因有关尚无定论。
近几年的研究发现，反应性关节炎患者的HLA-B27阳性率达65%～96%。HLA-B27携带者发生反应性关节炎的机会增加50倍。但是，HLA-B27基因既不是反应性关节炎的惟一致病原因，也不是其必需的条件，该基因阴性者同样罹患反应性关节炎。家系研究发现，感染痢疾的HLA-B27阳性家族成员中并未全部发生反应性关节炎，而出现反应性关节炎者也并非均为HLA-B27阳性。但HLA-B27阳性患者的临床症状明显重于该基因阴性者。而且，HLA-B27阳性者容易发展成慢性反应性关节炎。研究提示，HLA-B27阳性者的反应性关节炎易感性与致病菌的种类有关。如在沙门菌引起者的HLA-B27阳性率为20%～33%，在支原体引起者为40%～50%，耶尔森菌引起者为70%～80%，而在志贺菌引起者则达80%～97%。
对HLA-B27在反应性关节炎发病中作用的研究发现，该基因阳性患者的中性粒细胞活性增强，并可能由此增强对致病细菌的免疫反应。同时，HLA-B27可延长细胞内病原菌的存活时间，从而增加T细胞对该病原菌及其抗原肽的反应性。
近几年来，HLA-B27通过分子模拟致病的假说受到质疑。因为，尽管克雷白肺炎杆菌与HLA-B27具有共同氨基酸序列，但是，这种序列并不仅限于致病菌。而且，利用特异性细菌抗原肽并未诱导出特异性T细胞或B细胞。因此，难以证实这些细菌是通过分子模拟机制在反应性关节炎的致病中发挥作用。
除HLA-B27之外，其他基因与反应性关节炎的关系已有不少研究。已经证明，HLA-B51、B60、B39及B7均可能增加反应性关节炎的易感性。HLA-B60和HLA-B27在反应性关节炎致病中有协同作用，而HLA-B39和HLA-B7则可见于HLA-B27阴性的患者，可能直接参与反应性关节炎的致病过程。另有研究发现，链球菌感染后反应性关节炎患者携带HLA-DRB1*01基因的频率增加，而相比之下，链球菌感染后发生典型急性风湿热的患者多为HLA-DRB1*16阳性。这些发现均为近几年试验研究的结果。但是，进一步的结论尚需更多的研究证实。
反应性关节炎的症状
反应性关节炎是一种全身性疾病。一般发病较急，临床表现轻重不一，可为一过性单关节受累，也可出现严重的多关节炎，甚至伴有明显的全身症状或眼炎及心脏受累等关节外表现(图1)。
在多数病例，关节炎之前几天至数周有肠道、泌尿生殖道或呼吸道感染史，以及这些感染的细菌学证据。但是少数患者并无明确的病史。临床上，反应性关节炎可因致病菌种类而表现出各自不同的临床及实验室特征(表3)。
1.一般症状 常见的全身症状有疲乏、全身不适、肌痛及低热。少数患者可有中度发热。
2.关节症状 反应性关节炎的主要表现为关节受累，其程度轻重不一。轻者可仅感关节疼痛，重者则出现明显的多关节炎，甚至活动受限。典型的表现为渐进性加重的非对称性单关节或少关节炎，以下肢关节受累最为常见，如膝、踝和髋关节。肩、肘、腕及手足小关节也可受累。出现关节局部红肿、疼痛、皮温增高，或伴有皮肤红斑。足小关节的腊肠趾比较常见。在部分患者，可出现下腰背及骶髂关节疼痛。
3.肌腱端炎 肌腱端炎是反应性关节炎的常见症状之一。表现为肌腱在骨骼附着点局部的疼痛及压痛。以跟腱、足底肌腱、髌腱附着点及脊柱旁最易受累。重症患者可因局部疼痛使活动受限或出现肌肉失用性萎缩。
4.皮肤黏膜 皮肤黏膜病变在反应性关节炎比较常见。最具特征性的表现为手掌及足底的皮肤溢脓性角化症。这种皮肤损害以及在部分患者出现的指甲粗糙、增厚等可类似于银屑病的皮肤表现。主要见于淋球菌感染等性交后反应性关节炎，其他类型的反应性关节炎则很少出现，其原因尚不清楚。
部分反应性关节炎患者可出现漩涡状龟头炎、膀胱炎及前列腺炎，表现为尿频、尿急、尿痛及血尿等相应症状和体征。在女性患者尚可有宫颈炎及输卵管炎。
结节性红斑仅见于部分患者，以耶尔森菌感染者为主。临床研究发现，HLA-B27的表达可能与结节性红斑的发生无关。
口腔溃疡是反应性关节炎的另一常见表现，多为浅表无痛性小溃疡，可发生于腭部、舌缘、口唇及颊黏膜。
5.肠道病变 肠道感染为反应性关节炎的诱发因素之一。患者于发病前数天至数周可有腹泻史，部分病例在出现关节炎时仍有肠道症状。肠镜检查可见肠黏膜充血、糜烂或类似溃疡性结肠炎及克罗恩病样外观。此期患者的便培养多无细菌生长。
6.泌尿道表现 患者可有尿频、尿急、尿痛等泌尿系感染的症状，且多发生于关节炎之前。但是，许多患者可无明显自觉症状。
7.眼损害 眼损害在反应性关节炎常见。而且，可以是本病的首发症状。患者可出现结膜炎、巩膜炎、角膜炎，甚至角膜溃疡。此外，可有内眼炎如虹膜炎及虹膜睫状体炎。因此，可表现有畏光、流泪、眼痛、内眼受累则可视力下降。出现眼损害的患者应常规行眼科检查，并予以相应的局部治疗，如可的松滴眼液点眼、散瞳等，以免出现永久性眼损害。
8.内脏受累 反应性关节炎偶可引起心脏传导阻滞，主动脉关闭不全，中枢神经系统受累及渗出性胸膜炎。曾有反应性关节炎患者出现心脏传导阻滞，并安装心脏起搏器的个案报道。个别患者可在病程中出现蛋白尿及镜下血尿。但一般无严重肾损害。
1.典型反应性关节炎 反应性关节炎的诊断主要靠病史及临床特点。实验室及影像学异常，对诊断有参考意义，但不具特异性。对于起病较急的非对称性下肢关节炎应首先考虑反应性关节炎的可能，若结合患者前驱感染史，并排除其他关节炎，一般可确定诊断。临床上，除关节炎的特点外，需注意患者有无黏膜皮肤损害、指甲病变、眼炎及内脏受累。Kingsley和Sieper在1996年提出的反应性关节炎分类标准对本病的诊断有一定意义(表4)。
HLA-B27阳性、关节外表现(如结膜炎、虹膜炎、皮肤、心脏炎与NS病变等)或典型脊柱关节病的临床表现(腰痛、肌腱端炎等)不是反应性关节炎的必备条件。
1999年，Sieper和Braun发表了他们在第三次国际反应性关节炎研讨会上建议的诊断标准，并提议进行多中心协作研究。该标准强调了前驱感染的实验室检查(表5)。
2.不典型反应性关节炎 典型反应性关节炎的诊断一般不难。但对不典型的病例则需仔细询问病史及查体。一过性或轻症患者的肠道及泌尿道感染史或不洁性接触史往往对诊断很有帮助，需仔细询问。笔者发现不少患者无明显膝关节疼痛，但体检却有膝关节积液。说明仔细体格检查对发现体征及提示诊断很有意义。
3.链球菌感染后反应性关节炎 乙型溶血性链球菌感染后反应性关节炎(PSReA)已逐渐被多数人认可，它不等同于急性风湿热。本病的特点包括：①乙型溶血性链球菌感染史;②非游走性关节炎/关节痛;③结节性红斑或多形性红斑;④部分患者有一过性肝损害;⑤无心脏炎表现;⑥抗链球菌溶血素“O”及抗脱氧核糖核酸酶B增高;⑦咽拭子培养阳性;⑧HLA-DRB1*01阳性率增加。表6列举了30例PSReA的常见临床表现。
此外，曾有链球菌感染后反应性关节炎患者在病程中出现心脏炎的个案报道。
4.实验室检查 尿、便、咽拭子及生殖道分泌物培养对诊断及鉴定致病菌类型有重要意义。血沉、C-反应蛋白、关节液及自身抗体检查对反应性关节炎的诊断无特异性，但是，有助于对病情估计及与其他关节病的鉴别诊断。典型病例的诊断无需HLA-B27测定，在不典型患者，HLA-B27阳性提示反应性关节炎的可能性，但其阴性并不能除外本病的诊断。
反应性关节炎的诊断
反应性关节炎的检查化验
实验室检查对反应性关节炎的诊断并无特异性。但是，对判断其病情程度，估计预后及指导用药有一定意义。主要的实验室检查项目包括：
1.血液学 血沉和C-反应蛋白在急性期反应性关节炎可明显增高，在进入慢性期者则可降至正常。血常规检查可见白细胞、淋巴细胞计数增高或出现轻度贫血。在部分患者可见尿中白细胞增高或镜下血尿，很少出现蛋白尿。
2.细菌学检查 中段尿、便及咽拭子培养有助于发现反应性关节炎相关致病菌。但是，由于培养方法、细菌特性及取材时机的不同，常出现阴性培养结果。因此，测定血清中抗细菌及菌体蛋白质抗体对鉴定细菌类型十分重要。目前，反应性关节炎诊断中，可进行常规抗体检测的微生物包括沙门菌、耶尔森菌、弯曲菌、衣原体、淋球菌、伯氏疏螺旋体、乙型溶血性链球菌。此外，以PCR检测衣原体及病毒的方法在反应性关节炎诊断中亦很有意义。
3.HLA-B27测定 HLA-B27阳性对反应性关节炎的诊断、病情判断乃至预后估计有一定参考意义。但是，HLA-B27测定阴性不能除外反应性关节炎。最近，有几项研究对HLA-B27亚型与病情的关系进行了分析，但尚无一致性结论。
4.自身抗体及免疫球蛋白 反应性关节炎患者的类风湿因子、抗核周因子及抗核抗体均阴性，而血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM可增高。这些指标测定有助于反应性关节炎的诊断及鉴别诊断。
关节液检查：关节液检查对反应性关节炎诊断及与其他类型关节炎的鉴别具重要意义。反应性关节炎的滑液中可有白细胞及淋巴细胞增高，黏蛋白阴性。关节液培养阴性。利用PCR、间接免疫荧光及电镜技术可在部分患者的滑膜及滑液中检测到菌体蛋白成分。
反应性关节炎的鉴别诊断
依据病史及临床特点，反应性关节炎的诊断多无困难，但对不典型及慢性经过的病例，需注意与其他关节病的鉴别。
1.强直性脊柱炎 本病多为缓慢起病，以下腰背部疼痛为主，可呈上行性。患者可伴有非对称性下肢大关节疼痛或肿胀，以髋、膝、踝常见，亦可累及上肢关节。强直性脊柱炎的腰背疼痛及关节炎病程缓慢，与反应性关节炎的急性过程不同。此外，强直性脊柱炎的骶髂关节炎多呈对称性，脊柱受累为上行性。尽管本病亦可出现眼炎、皮肤黏膜损害及HLA-B27阳性等，但根据病程、临床表现及骶髂关节炎的特点不难与反应性关节炎鉴别。
2.分类未定的脊柱关节病 分类未定的脊柱关节病具有脊柱关节病的临床或实验室特征，但不符合某一种疾病的诊断。本病可能为某种脊柱关节病的早期或其顿挫型，也可能是独立的疾病。患者可有腰背部疼痛，或有髋、膝、踝等个别关节的肿痛。X线检查可示轻度骶髂关节改变。患者的HLA-B27测定可呈阳性。但根据病史、临床特点不符合反应性关节炎及强直性脊柱炎等脊柱关节病的诊断。对此类患者应注意随访，观察其病情演变过程，以给予及时的治疗。
3.化脓性关节炎 化脓性关节炎为关节腔本身的感染所致。一般发病较急，往往为单关节受累，表现为关节局部红、肿、热、痛，可类似反应性关节炎。但是，本病多有身体其他部位感染(如败血症)的表现。关节穿刺为脓性关节液，血常规示明显白细胞、中性粒细胞增高等。无眼炎、皮肤黏膜损害及骶髂关节炎等。抗感染治疗有效。若注意病史及关节炎特点，并结合关节穿刺等辅助检查，一般不难诊断。
4.结核风湿症 结核病为本病的病理基础。发病与肠道、泌尿生殖道前驱感染无关。患者可有午后低热、盗汗、乏力等全身症状。结核菌素试验、抗结核抗体测定可呈阳性。膝、踝、肩、肘等全身关节均可受累，且常伴有结节性红斑。本病经抗结核治疗有效。
5.痛风性关节炎 急性痛风性关节炎发作可类似反应性关节炎。但是，前者的发作常与饮食及劳累等有关，受累关节疼痛剧烈，皮肤呈暗红色，数月内可自行缓解。本病与肠道或泌尿系感染无关，无眼炎、骶髂关节炎、HLA-B27阳性等特点。血尿酸水平增高见于大多数患者。降尿酸治疗有效。根据病史、临床及实验室特点不难与反应性关节炎鉴别。
反应性关节炎的并发症
1.部分反应性关节炎患者可出现漩涡状龟头炎、膀胱炎及前列腺炎，在女性患者尚可有宫颈炎及输卵管炎。
2.可出现结膜炎、巩膜炎、角膜炎，甚至角膜溃疡。此外，可有内眼炎如虹膜炎及虹膜睫状体炎。
3.反应性关节炎偶可引起心脏传导阻滞，主动脉关闭不全，中枢神经系统受累及渗出性胸膜炎。
反应性关节炎的预防和治疗方法
(一)治疗
反应性关节炎的发病诱因、病情程度及复发倾向因人而异。因此，治疗上应强调个体化及规范化的治疗。
1.一般治疗 反应性关节炎患者应适当休息，减少受累关节的活动，但又不应当完全制动，以避免失用性肌肉萎缩。外用消炎镇痛乳剂及溶液等对缓解关节肿痛有一定作用。
2.非类固醇抗炎药 非类固醇抗炎药(NSAIDs)为反应性关节炎的首选药物。根据关节炎的程度不同，可选择性给予双氯芬酸25～50mg，3次/d，或萘丁美酮(瑞力芬)1.0g，1次/d，或罗非昔布25mg，1次/d，或塞来昔布(西乐葆)100mg，2次/d。其他NSAIDs如美洛昔康(莫比可)、舒林酸(奇诺力)、布洛芬(芬必得)等也可选用。但是，用药过程中应定期复查血常规及肝转氨酶，避免药物引起的不良反应。
3.糖皮质激素 一般不主张全身应用糖皮质激素(简称激素)治疗反应性关节炎。国外应用激素的适应证相对较松，但是，国内掌握较严的倾向可能更为恰当。关节炎本身不是应用激素的指征。对应用NSAIDs无明显效果，而且症状严重的关节炎患者，可给予小剂量泼尼松10～20mg/d，短期应用，症状缓解后尽快减量。在泼尼松减量过程中加用NSAIDs，有利于症状的控制。
关节腔穿刺抽取关节液后，腔内注射倍他米松(得宝松)或醋酸去炎松，对缓解关节肿痛十分有效。但注射间隔不应少于3个月。
在合并虹膜炎或虹膜睫状体炎的反应性关节炎患者应及时口服泼尼松30～50mg/d，并给予盐酸环丙沙星滴眼液(悉复明)、可的松眼液滴眼。必要时球后或结膜下注射倍他米松等。同时，应进行眼科检查，以得到及时的专科治疗。
4.慢作用抗风湿药及免疫抑制剂 近几年的研究表明，慢作用抗风湿药(SAARDs)对反应性关节炎有较好的治疗作用。柳氮磺吡啶2～3g/d，分三次服用，对慢性关节炎或伴有肠道症状者均有较好的疗效。羟氯喹、沙利度胺(反应停)等对本病的治疗尚无成熟经验。
对于柳氮磺吡啶治疗无明显疗效及慢性期的患者，可给予甲氨蝶呤7.5～10mg，每周1次。有研究发现，甲氨蝶呤对黏膜损害尤为有效，但应避免使用于HIV感染后反应性关节炎患者。
有报道提示，对于慢性反应性关节炎的患者，环孢素A及硫唑嘌呤有效，但均为小样本的观察。对其治疗效果及不良反应的评价尚需进一步研究。可否将其他慢作用抗风湿药用于重症或慢性反应性关节炎仍无定论。
5.抗生素 对于从尿、便及生殖道分离或培养出细菌的患者，应给予对革兰阴性菌敏感的抗生素或根据药敏试验进行治疗。最近的一项多中心、随机、双盲对照研究发现，环丙沙星对衣原体诱导的反应性关节炎有较好的治疗作用。对溶血性链球菌感染引起的反应性关节炎则采用青霉素或红霉素治疗。但是，反应性关节炎患者是否应长期应用抗生素尚无定论。
研究证明，一旦出现反应性关节炎，抗生素并不能阻止关节内病理过程。因此，反应性关节炎患者的抗生素治疗的目的在于控制感染，而不是治疗关节炎本身。
(二)预后
大多数反应性关节炎患者的预后较好。病程多在数周至数月。经及时治疗，患者一般可完全恢复正常。但是，本病有复发的倾向。肠道、泌尿生殖道及呼吸道感染是复发的直接诱因。部分患者可在病情缓解后仍间断性腹泻或腹部不适长达数月，甚至更久。肌腱炎及肌腱端病较严重者可引起局部的骨质疏松或骨质增生。但本病很少导致破坏性关节病变。有人对100例志贺氏痢疾杆菌后反应性关节炎随访20年，无1例继发类风湿关节炎。而另一项，对60例反应性关节炎的随访观察，却发现最后诊断为类风湿关节炎1例。目前，对于反应性关节炎与类风湿关节炎之间关系的研究尚少。此外，临床研究发现，个别反应性关节炎可演变为强直性脊柱炎。
反应性关节炎的护理
1.消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，改善养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理膳食调配。
2.注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳、过度消耗，戒烟戒酒。
3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗。
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