小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎
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小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎比较多见，其发病数仅次于流脑及肺炎链球菌脑膜炎，多见于3个月～3岁婴幼儿。
嗜血性流行性感冒杆菌(hemophilusinfluenzae)简称流感杆菌，又名费佛杆菌(Pfeiffersbacillus)、流感嗜血杆菌、嗜血流感杆菌。该菌可引起人类各种感染，如眼结合膜炎、中耳炎、上呼吸道感染它们多由非b型流感嗜血杆菌引起。而严重感染如脑膜炎、会厌炎、心包炎、肺炎、关节炎、骨髓炎、败血症、面部蜂窝织炎多由b型流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenzaeb，Hib)引起。
在儿童化脓性脑膜炎中的比例为28.9%~51.7%，占小儿化脓性脑膜炎构成比中的1/3~1/2。在欧美国家未使用疫苗前，是儿童化脓性脑膜炎中第一位病原菌。
各种细菌所致的化脑临床表现大致相仿，可归纳为中枢感染表现，颅压增高症状及脑膜刺激征。
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小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的病因
(一) 发病原因
嗜血性流行性感冒杆菌为革兰染色阴性短小杆菌。长1～1.5µm，宽0.3～0.4µm，顶端圆，在患者脑脊液中呈球杆状或双球状，有时呈短链状排列，属需氧菌。
嗜血杆菌的主要特征是，只有在含有血或血制品及其因子的营养条件下才能生长发育的一群细菌。目前发现的嗜血杆菌有16种，可致人类疾病的至少有8种，其中最具代表性的为Hi。根据荚膜成分不同，Hi又分为a、b、c 、d、e、f六种菌型，其中Hib最容易引起侵袭性疾病。
这种细菌由于氧化还原酶系统不完善，在生长时需要“X”和“V”两种生长辅助因子。“X”因子存在于血红蛋白中，可耐高热。“V”因子存在于血清中，耐热性较差。在血液中“V”因子处于被抑制状态，加热75～100℃，5～10min，抑制物被破坏后始被释放，故分离细菌用巧克力培养基最好。
流感杆菌与金黄色葡萄球菌在同一血液琼脂平板上培养，由于葡萄球菌能合成较多的“V”因子，并弥散到培养基里，可促进流感杆菌生长，在此混合接种的培养基上，能见到葡萄球菌菌落周围生长的流感杆菌菌落稍大，距葡萄球菌菌落越远的流感杆菌菌落越小，称为“卫星现象”。这一特点有助对此菌的鉴定。
Hib寄居在鼻咽部黏膜，通过空气飞沫和密切接触传播。Hib通过唾液飞进人人的呼吸道，侵入血液中繁殖，扩散至人体的多个器官的侵袭性感染。Hib在机体抵抗力低下时侵入血液，形成菌血症，靠荚膜的保护作用通过血液循环到达肺和脑膜等靶器官引发疾病。新生儿可通过母亲产道感染。一家同时有2个小儿患病者，文献中屡有报告，并谓可占3%，可见其有一定传染性。
通常以冬季带菌率较高，发病也增多，对人类可引起原发性化脓性感染，也可引起继发性感染。感染多呈散发，常年都有发病，但通常是秋季开始上升，冬季达到高峰。
(二)发病机制
根据流感杆菌荚膜所含多糖类抗原不同，将其分为a～f 6型。常致脑膜炎的菌型约90%为毒力较强的b型，已证实其抗原为多核糖磷酸(PRP)。其次为f型。无荚膜不能分型者一般是非致病菌，在鼻咽部经常存在。细菌内毒素在致病过程中有重要作用，并不产生外毒素。
流感杆菌多先侵入鼻咽部，引起败血症，再发生脑膜炎。绝大多数病儿恢复期血清中抗体含量甚微，但却少有再患流感杆菌脑膜炎者，其理由至今尚未阐明。有人认为，荚膜抗原的抗体对免疫起主要作用。绝大多数人鼻咽部感染症状虽不明显，却因此产生了免疫力。新生儿有来自母体的特异抗体，可获得保护，故本病患者多为3个月～3岁的婴幼儿。
我国有关研究资料已经证明，中国人群Hib疾病的群体免疫力不高，6个月~5岁儿童自然抗体水平最低，为Hib疾病的高危人群。尤其是2月龄~2岁的婴幼儿。因为此年龄段的婴幼儿体内缺乏足够的抵抗Hib抗体。托儿所、幼儿园中聚集的婴幼儿更容易被感染并互相传播。而95%的新生儿和6岁以上儿童血清中含有Hib抗体，由母体获得的免疫和随后自然获得的免疫都有保护作用。
小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的症状
嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎一般发病较其它化脓性脑膜炎稍缓慢﹐病前可先有上呼吸道感染﹑支气管炎﹑肺炎﹑中耳炎等疾患﹐经1～2周后出现发热﹑头痛﹑呕吐﹑嗜睡﹑颈强直﹑角弓反张﹑前囟膨出﹑昏迷及惊厥﹐亦有部分病人发病急骤﹐短时间内即出现较严重症状。
具体症状视患儿年龄及就诊早晚而异。有明显前驱症状者较多，常见流涕、咳嗽等，经数天或1～2周方出现脑膜刺激征。临床表现为中枢感染表现，颅压增高症状及脑膜刺激征，但各年龄组表现亦不一样。
1.儿童期脑膜炎 与成人临床表现相似，起病急、高热、头痛、呕吐、食欲不振、精神萎靡，起病时神志清楚，病情进展可发现嗜睡、谵妄、甚至惊厥、昏迷，严重者在24h内出现频繁惊厥、昏迷，体检时可见意识障碍、颈强直、角弓反张、出现凯尔尼格征、布鲁津斯基征、巴宾斯基征阳性。
2.婴幼儿脑膜炎 由于婴儿前囟未合，骨缝可裂开，颅内高压及脑膜刺激征可不典型，最先以激惹、烦躁、呕吐、面色苍白、继之嗜睡、哭声尖锐、眼神发呆、双目凝视，最易发生频繁惊厥。前囟饱满，布鲁津斯基征阳性是重要体征。
3.新生儿脑膜炎 常缺乏典型症状和体征，有时表现与败血症相似。发热可有可无、甚至体温不升、哭声微弱或呈高调、呕吐、拒食、呼吸不规则、发绀、黄疸、嗜睡、局部或全身隐匿性惊厥，查体可见前囟饱满、颈抵抗,少有其他脑膜刺激征。有时惟有腰穿检查脑脊液才能确诊，有些病儿直到尸检时方查出。
嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎与其它细菌性脑膜炎等表现并无不同，最可靠的诊断依据是由血液﹑脑脊液中及局部分泌物中查到病原菌;以免疫化学方法鉴定新分离菌的荚膜肿胀反应及从上述体液、浓缩尿等标本中检查荚膜物质，这些也可作为佐证。依据临床特点，结合流行病学资料，新生儿、婴幼儿、年长儿童的发病特点等，加上实验室等检查结果，可做出诊断。
小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的诊断
小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的检查化验
1.血象血白细胞轻症者可在正常范围，重症者则可增高达10×109/L以上，中性可占80%以上
2.脑脊液检查脊液呈化脓性改变，涂片检查可见极短小的革兰阴性杆菌，有的类似球菌。若在同一涂片上发现形态不同的细菌，或长或圆，或单或双不易确定，都应疑为流感杆菌。除摹拟多形杆菌(β-mimapoly morpha)外，其他细菌都无这种多形性。
3.病原学检查
(1)涂片直接检查：脑膜炎患者的脑脊液，化脓性感染病灶处脓性分泌物，均可做涂片染色检查，如发现革兰阴性短杆菌有助于诊断
(2)细菌培养：脑脊液培养出细菌可为确诊依据。既往采用的巧克力培养基尚不够敏感国内邓光贵等报道用改良的GCYSB培养基，对本菌的检出率比巧克力培养基高分别为43.1%和12.9%。可用玻片凝集试验和荚膜膨胀试验确定细菌的型别
(3)细菌核酸检查：已有人在试用聚合酶链反应法检查细菌特异性核酸片段，但敏感性和特异性尚不够稳定，仍在研究中。
(4)免疫学检查：用酶联免疫吸附试验检测特异性IgM抗体，用反向血凝试验检测细菌抗原，比细菌培养更快获得结果
(5)抗原诊断对6型流感杆菌的快速抗原诊断方法，包括CIE、LA、ELISA等。用CIE法其PRP最低可测浓度为5ng%～10ng%，因此75%～90%流感杆菌脑膜炎可通过此法明确诊断。LA法也很敏感，但易有假阳性。ELISA及放射免疫法更为灵敏，但均需一定设备，费时费力难于推广。
小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的鉴别诊断
病原学检查如血培养、脑脊液培养、关节液培养阳性价值较大。免疫学检查如对流电泳，反向间接血凝试验，酶联免疫吸附试验等检测血清抗体均有助于诊断。近年来应用pcr法检测流感嗜血杆菌的核酸，不仅能作出病原学诊断，而且还能利于菌的分型。
大肠杆菌K100与嗜血流感杆菌可有交叉反应抗原存在，应注意鉴别。并应注意与其他病原引起的脑膜炎相鉴别，主要依据细菌培养和血清免疫学检查的结果。
小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的并发症
另有20%～50%患儿的发热为其他因素，不容忽视，如药物热、静脉炎、硬脑膜下积液、继发病灶性关节炎、胸膜炎、心包炎等。特别是<6个月婴儿易有脑室膜炎。持续抽搐也可能因局部血管阻塞所致。
还可见脑积水、颅内高压综合征、脑脓肿。内毒素所致感染性休克偶有报道，DIC罕见。
10%儿童有单侧或双侧耳聋，故应作听力监测。其他学习能力差、精神发育迟缓、视力丧失、脑神经麻痹、瘫痪一般为暂时性的，还可望治愈。
小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的预防和治疗方法
本病的预防主要措施为实施主动免疫的疫苗接种。最初用单纯b型菌的荚膜聚核糖磷酸盐(PRP)做疫苗，免疫效果不理想。后试用了多种结合疫苗，即PRP与白喉类毒素或破伤风类毒素，或百日咳、脑膜炎奈瑟菌B群的外膜蛋白等组成结合疫苗，明显地提高了免疫效果，保护率提高到80%～90%。Granoff等给新生儿先注射白喉和破伤风疫苗后，再接种PRP与破伤风的结合疫苗，获得的抗体比单用结合疫苗者高2～3倍。Englund等给妊娠第三期孕妇接种：PRP与白喉类毒素结合疫苗，分娩时血中抗体为171µg/L，对照组为1.2µg/L，脐带血中分别为29.3µg/L和0.29µg/L这种免疫方法，既有利于孕产妇，也可保护新生儿。
Hib结合疫苗(Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines)对婴、幼儿是非常有效和安全的。芬兰1988年开始接种至1990年发病率降了90%;瑞典1992年接种，1994年发病率下降了92%;美国自从1988年使用Hib结合疫苗以来，1993年<5岁儿童中Hib侵袭感染的发病率下降了>95%。
世界卫生组织已将Hib结合疫苗纳入了扩大免疫规划(EPI)，世界上有80多个国家在使用Hib结合疫苗。中国于1998年引进Hib疫苗，经部分省应用，预防效果显著。我国初种年龄为7～11个月，用0.5ml菌苗臀部肌内注射，间隔2个月后加强注射1次。接种Hib结合菌苗的副作用很少，25%接种者有一过性局部轻微疼痛，注射部位红肿，在24h内消失。
另外提倡母乳喂养、减少与无症状携带或侵袭性疾患者密切接触、规范抗生素的使用、改善居住环境卫生等，亦是需要大家重视的环节。
小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎的西医治疗
(一) 治疗
1.一般及对症治疗 根据患者的不同疾病给予相应的对症处理，脑膜炎患者的脱水降颅压及防治脑水肿等。
2.病原学治疗 既往主要应用氨苄西林和青霉素，近年来耐药菌株明显增多而改用敏感性尚高的氯霉素、氟喹诺酮类药、第三代头孢菌素等，剂量和疗程依据病情轻重而定，轻症者可口服用药，重症者则应静脉给药。
头孢曲松(头孢三嗪)作为首选用药，100mg/(kg.d)，分～2次静注。疗程10～12天。此药半衰期长，毒性极低，杀菌力强，易于通过血脑屏障，对β-内酰胺酶稳定，对耐药Hib有效。其副作用为部分病人易出现腹泻，但一般不需停药，少数病人出现腹痛，B超检查可显示可逆性胆道结石症。
头孢噻肟(Cefotaxime)200mg/(kg.d)分～2次静点。氨苄西林(氨苄青霉素)毒性小，能透过发炎的脑膜，在国外曾一度取代氯霉素，成为治疗本病及原因不明化脑的首选药。但自1974年报告用氨苄西林(氨苄青霉素)治疗本病失败，同时证明耐药菌株逐渐增多，达5%～10%以上。在我国耐药菌株报道不多，可能与培养阳性率过低，未能进一步观察有关。
氨苄西林(氨苄青霉素)治疗化脑的剂量为200～300mg/(kg.d)，分～6次静脉滴注。
氯霉素易于透过血脑屏障，且耐药菌株较少，仍可治疗本病。剂量75～100mg/(kg.d)，分4次给药。最初可静脉点滴，尽快改为口服。口服氯霉素吸收良好，与静脉给药同样可达相同血药浓度。一般口服90min，静脉注射30min达峰值15～25µg/ml，维持血浓度5～10µg/ml，即达治疗水平。中毒剂量>25µg/ml。
利福平、抗惊厥药物均影响氯霉素效果。粒细胞减少、再生障碍性贫血为严重副作用。故使用氯霉素期间，应每天或隔天检查末梢血象，一旦出现颗粒白细胞减少，要立即停药，同时输新鲜血，并注意保护患儿避免感染。
经正确治疗大部分病儿第5天退热。一般治疗26～36min可见疗效，如体温下降、症状好转、白细胞恢复正常。48h仍不见好转，则应复查脑脊液。若细菌培养仍为阳性，考虑耐药，必须更换抗生素。
若怀疑对多种抗生素耐药，可试用甲氧苄啶(TMP) 20mg/(kg.d)与磺胺甲噁唑(SMZ) 100mg/(kg.d)，分4次口服。无合并症时国外多主张疗程10～12天，但停用抗生素时，脑脊液常有异常，如蛋白、淋巴细胞增高，糖减少。
有报告30%患儿多核细胞增高。多糖抗原可存在数周之久。我们的经验治疗3周脑脊液多可正常。有报告停药48～96h复发者，但很少见。
皮质类固醇对脑膜炎虽无治疗作用，但可抑制TNF-α和IL与β的合成，从而减轻炎症反应。其结果是减少耳聋，降低病死率。可用地塞米松0.4～0.6mg/(kg.d)连用4天。
(二) 预后
严重感染者均有一定的病死率，脑膜炎的病死率在10%～30%。预后的好坏和患者原来的健康状况有关。
能够得到及时诊治预后尚可，重症、未得及时诊治者预后差。
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