妊娠合并类风湿关节炎
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类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)，简称类风关，是一种慢性的进行性关节病变为主的自身免疫病，病因不明，但一般认为是感染引起的自身免疫反应。其特征是对称性多关节炎，以双手、腕、肘、膝、踝和足关节受累最为常见，但全身其他关节亦可受累。除关节外，类风湿皮下结节、动脉炎、神经系统病变、角膜炎、心包炎、淋巴结肿大和脾大等关节外系统表现也很常见。
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妊娠合并类风湿关节炎的病因
(一)发病原因
1.遗传因素 对类风湿关节炎的家族及孪生罹患同一种疾病的共患率的研究发现，单卵双生子同患类风湿关节炎的几率为27%，而双卵双生子同患类风湿性关节炎的几率为13%。这二组数据均远高于一般人群的类风湿关节炎的患病率，提示遗传因素与类风湿关节炎的密切关系。
2.内分泌因素 更年期女性类风湿关节炎的发病率明显高于同龄男性及老年女性。类风湿关节炎患者体内雄激素及其代谢产物水平明显降低，有人认为雌激素与雄激素平衡失调，可能参与了类风湿关节炎的发病及炎症过程。
3.感染 EB病毒与类风湿关节炎研究表明，类风湿关节炎患者血清中的EB病毒抗体阳性率及平均血清滴度都明显升高。
4.细小病毒 有人对细小病毒(parvovinus)B19与类风湿关节炎关系的研究，表明B19可能在类风湿关节炎的致病中发挥作用。
(二)发病机制
1.类风湿关节炎的病因至今并不太清楚，其特点为增殖性和侵蚀性滑膜炎，在进行性病人终生反复不断。关于类风湿关节炎病理已提出的设想认为RA是慢性免疫介导的疾病，起因于T细胞对未知抗原的反应。T细胞被激活后，释放淋巴因子(如IFN-γ)，然后激活单核巨噬细胞(Mφ))释放多种单核因子(Ⅱ-1和TNF-α)和别的炎症介质，如GMC-CSF和生长因子。接着激活纤维母细胞，刺激内皮细胞(EC)增殖，形成新生血管;激活的破骨细胞侵蚀骨质。RA滑膜炎是高度复杂综合的病程。
2.类风湿关节炎的基本病理是滑膜炎。滑膜可出现炎症(渗出、浸润)、滑膜细胞增生和肉芽组织(血管翳)形成。增生的肉芽血管翳覆盖于软骨面，并侵入软骨下骨质。一方面软骨因不能与滑液接触而影响其代谢，另外血管翳释放某些水解酶对关节软骨、骨、韧带和肌腱的胶原基质产生侵蚀作用，导致关节腔破坏、融合，发生纤维性强直、错位甚至骨化。
3.妊娠对类风湿关节炎的影响 2/3病人在妊娠期间有自发性缓解倾向，症状、体征好转，多数病人关节肿痛及早晨强直等症状得到缓解。据Neely(1977)的一组病例分析：56例孕妇中有62%病情缓解而其余38%病情无改进，有的甚至恶化，且有4例于妊娠期首次出现症状及体征。有人追踪观察产后情况发现，即使在妊娠期间病情已有明显好转者，但由于疾病的基础未能永久性改善，绝大多数在产后1～6个月内病情加剧。早年曾认为妊娠期间病情缓解系妊娠期皮质醇分泌显著增加所致，后发现有些病人孕期皮质醇分泌虽有增多，但病情未见缓解，甚至恶化;有的在妊娠期首次发病，均不支持上述理论。有人则认为胎儿在母体内，作为一抑制细胞移植物，其激活的抑制细胞所产生的可溶因子通过胎盘参与母体自身免疫活动，抑制自身免疫性疾病。由于胎儿的抑制细胞功能是暂时的，胎儿娩出后即消失，致使产后病情加剧。Unger(1983)发现病情缓解孕妇血中的妊娠相关β2-糖蛋白水平平均1250mg/L，明显高于病情无变化甚至加剧的孕妇(470mg/L)。经实验证明这类糖蛋白具有免疫抑制活性。Popel(1983)发现妊娠期间免疫复合物(抗原-抗体复合物)浓度下降，但妊娠并没有增加类风湿因子的作用。
4.类风湿关节炎对妊娠的影响 类风湿因子系IgM抗体，不能通过胎盘屏障。因此，RA不增加妊娠的自然流产率及围生儿死亡率。新生儿亦无直接患病者，脐带内找不到类风湿因子。
严重RA并存血管炎性病变者，胎盘血液供应可能受到影响，易于发生胎儿生长受限。
如累及的关节发生严重病变，关节活动受到影响，尤其髋关节严重变形者可能阻碍经阴道分娩。
妊娠合并类风湿关节炎的症状
1.初发症状 起病方式可隐匿，也可急骤。3/4为隐匿起病，病人先有疲劳、倦怠感，体力下降，食欲不振，低热，手足麻木，雷诺现象等。急性发病者可有发热，有时可为高热。初发症状可先于关节症状数周或数月。
2.关节表现 早期为一个或两个关节僵硬，活动时疼痛，但关节外观无异常，以后逐渐肿胀。急性起病者可多个关节同时肿胀，自发性疼痛，呈游走性。以后可发展成对称性多关节炎，表现为红、肿、热、痛及功能障碍。关节受累常从四肢远端小关节开始，以后累及其他关节。近侧指间关节最常发病，常呈梭状肿大，其次为掌指(趾)、腕、膝、肘、踝、肩及髋关节等。有时下颌关节或喉头环状披裂关节等有滑膜的可动关节也可受累。大关节受累常出现关节腔积液。少数病人也可有少数几个关节发生病变，有时为单关节炎或有腱鞘炎。晨间关节僵硬，午后减轻。关节僵硬的程度可作为估计病变活动的指标。
后期病变发展转为慢性，同时滑膜渗出性变化也发展成为增殖性、肉芽肿性病变，从外面可以触到增厚的海绵状滑膜。关节的活动范围变小。最初由于屈肌群反射性痉挛，以可逆性变化为主，以后则由于滑膜肉芽肿侵蚀骨、软骨，可引起关节面移位及脱臼。再加上韧带及关节囊等周围组织破坏和瘢痕形成，从而使关节发生不可逆性变形。小关节发生特征性变形，最常见的为手指在掌指关节处向外侧半脱臼，形成特征性尺侧偏移畸形。另外可有近端指间关节屈曲、背面呈扣眼(button hole)畸形，或者近端关节过伸，远端指间关节屈曲呈天鹅颈样畸形(图2)，以及因拇趾、跖趾关节半脱位而引起的拇趾外展等。
增殖性滑膜炎覆盖于关节软骨表面，肉芽肿可造成软骨或软骨下骨破坏和骨吸收，并由纤维瘢痕组织所代替，使关节发生纤维性骨性融合，结果导致关节强直。关节周围皮肤萎缩，可见有色素沉着，另外肌肉也可发生萎缩。
3.皮肤 20%～30%的病人可出现类风湿结节(皮下结节)，多发生于皮下和骨膜，常位于受压和受摩擦部位，好发于鹰嘴滑囊内或前臂上端的伸肌侧，也可见于腕关节、踝关节，长期卧床者可发生于头，躯干和脊柱背侧。结节为可移动性或为骨膜固定性，无压痛或轻度压痛，呈圆形或椭圆形，质地坚韧如橡皮，直径数毫米到数厘米不等，常持续数周到数年不等。有时结节部位发生溃疡，从中流出坏死物质。典型的结节不仅见于皮下，也可出现于滑膜、关节周围组织、肺、胸膜、心脏、肠道等内脏器官。一般有结节的病例类风湿因子滴度也高，多指示病情活动性强而预后差，靠近骨膜的结节可引起骨质破坏。
皮肤也可见有红斑、紫斑、色素沉着及色素脱失。有的病人也可因神经障碍而引起出汗障碍。皮肤脆性增加，容易擦伤，常见于慢性病人，接受激素治疗者更为明显。
4.呼吸系统
(1)胸膜炎：通常无症状。多在X线检查或尸解时发现有胸膜粘连。类风湿性胸腔渗出液的特征为缺乏细胞成分，补体和糖含量低，有时可为血性，也有干性胸膜炎者。
(2)结节性肺病变：少数病人可在肺部发生结节性病变，多见于类风湿因子强阳性的男性，结节大小为0.5～5cm，为单发或多发性圆形阴影，多位于肺的边缘部位。若病变发展，结节可融合成空洞，有时可引起气胸或慢性支气管胸膜瘘。
(3)弥漫性肺间质纤维化：类风湿关节炎可合并肺纤维化，轻者无症状，少数病重者活动时可引起呼吸困难、咳嗽及杵状指趾等。
5.眼表现 15%～20%病人可出现浅表性巩膜炎，一般是在巩膜前部接近角膜缘部位出现较急性的直径为数毫米的隆起性暗紫色病变，周围深层血管明显充血，巩膜炎之后可出现巩膜萎缩。少数无痛性结节病变溃破后可引起眼球穿孔。也有的合并虹膜炎、脉络膜炎、干性角膜结膜炎。
6.神经、肌肉系统 末梢神经损害在指(趾)远端重，通常呈手套、袜套样分布。有时为手指(趾)麻木感，感觉减退，振动感觉丧失，多见于类风湿因子阳性伴有皮下结节，病程达10～15年的老年病人。
复合性单神经炎(mononeuritis multiplex)可见于10%的病人，以尺神经、桡神经、正中神经和胫后神经易受侵犯。
7.泌尿系统 部分病人可合并肾脏损害。抗风湿药物有引起肾损害或合并淀粉样变的可能，主要表现为蛋白尿。
8.消化系统 多数出现药物性消化道黏膜病变，发生黏膜糜烂、溃疡。出现纳差、上腹饱胀、灼痛、饥饿痛、恶心、腹泻、便血等。
9.血液系统 贫血是本病常见表现，其程度多为轻度，其性质可为正细胞正色素性，也可为小细胞低色素性贫血，与病情活动程度有关。活动期的病人血小板增多，见于80%以上的病人，待病情控制后血小板数恢复正常。嗜酸粒细胞升高见于20%的病例，常常指示病情严重。少数病例出现冷球蛋白血症。
10.恶性类风湿关节炎(MRA) 发生率低，占类风湿关节炎的1%以下，为类风湿关节炎的一种特殊类型。病理学上为血管炎表现。临床上多于甲廓、甲缘或指尖出现褐色小病灶(出血灶)。由于指动脉炎可引起梗死性病变、雷诺现象，进一步发展可引起指尖坏死、脱落，病情严重者可发生与结节性多动脉炎难以区分的全身坏死性动脉炎，表现为发热、白细胞升高、浅表性巩膜炎、复合性单神经炎及肠系膜动脉梗死等多种严重的关节外症状。该型病人通常临床症状严重，病程也长，多数用过激素，有类风湿结节，类风湿因子滴度高，血清补体降低，预后较差。近年来在血管炎部位证明有免疫复合物沉着，血清中有大量的低分子量的7SIgM-RF及IgG-RF。
作为RA的诊断标准者有：
1.早晨关节僵硬至少1h，持续时间≥6周。
2.3个或3个以上关节肿胀，持续时间≥6周。
3.对称性关节肿胀，持续时间≥6周。
4.腕掌关节、掌指关节及指间关节肿胀，持续时间≥6周。
5.在易受压或易受摩檫部位的皮下出现皮下结节。
6.X线检查有典型类风湿关节炎改变(包括关节周围骨质脱钙、退行性改变)。
7.类风湿因子(目前临床多限于检测IgM-RF)滴度>1∶32。
凡4条或多于4条上述标准者可确诊类风湿关节炎。应该指出，这些标准不是只为诊断而制定的，是为了便于对大系列患者进行分类，以便总结流行病调查，药物试验和研究类风湿关节炎的自然过程。因此一些患者，尤其处于疾病早期阶段的患者，不符合这套人为规定标准的，并不排除类风湿关节炎的可能。
妊娠合并类风湿关节炎的诊断
妊娠合并类风湿关节炎的检查化验
(1)自身抗体：①类风湿因子(RF)，RF(r)阳性率为60%～70%;②抗核周因子(APF)其阳性率48.6%～86%;③抗角蛋白抗体的阳性率为60%～73%，可见于早期类风湿关节炎患者;④抗SA抗体，可见42.7%的类风湿关节炎患者，关节破坏的类风湿关节炎患者中，该抗体的阳性率达68.4%，其诊断的特异性为78%～97%。
(2)类风湿关节炎相关核抗原(rheumatoid anihritis associated nuclean artigen，RANA)：为一种酸性核蛋白，40%的类风湿关节炎患者的RANA抗体滴度达1∶128。
(3)Ⅲ型胶原抗体：抗体可能在引发类风湿关节炎的发生及病变中发挥作用，可作为有助于类风湿关节炎的诊断及对研究类风湿关节炎的发病机制及治疗很有意义。
(4)其他自身抗体、补体和免疫复合物：类风湿关节炎患者的补体水平随病情变化而波动，无关节外病变及非活动性类风湿关节炎患者之总补体，C3、C4水平多正常甚至略高。
2.急性时相反应物指标
(1)C反应蛋白：C反应蛋白与病情活动指数有关，晨僵时间、握力、关节疼痛及肿胀指数，病情缓解时，C反应蛋白下降，反之则上升。
(3)其他：β2微球蛋白，转铁蛋白，血浆铜蓝蛋白，αl-抗胰蛋白酶及抗糜蛋白酶升高，另外已研究证明，αl-酸性糖蛋白和淀粉样蛋白A在类风湿关节炎患者均明显升高，而且与C反应蛋白的水平密切相关。
(4)血液学改变：
③血小板：病情活动时，约70%患者血小板持续升高超过300×109/L，只有病情缓解后，血小板才能降至正常。
3.滑膜液检查 类风湿关节炎的滑膜液微混浊，黏稠度降低，滑液中白细胞升高，一般为5000～50000/μl，中性粒细胞>50%，白蛋白>40g/L，玻璃酸酶<1g/L，镜下可见巨噬细胞、多形核细胞及其残核(Reiter细胞)。
1.关节X线摄片 以双手腕、足跗受累最常见，故临床X线检查常规首选双手(包括腕)或双手相加双足相进行检查。美国风湿病学院将X线表现分为4期：
Ⅰ期：正常或关节端骨质疏松。
Ⅱ期：关节端骨质疏松，偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改变。
Ⅲ期：明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙狭窄，关节半脱位等畸形。
2.CT和磁共振成像(MRI) 一般不选用此两项检查，但对平片难以显示的病变可选用。CT有助于发现早期骨关节侵蚀、股骨头脱位等情况。类风湿关节炎颈椎环枢关节病变受累相对多见，行CT检查可以显示如齿状突骨侵蚀、脊柱受压、关节脱位等改变。MRI对显示关节内透明软骨、肌腱、韧带、滑膜囊肿和脊髓受压有良好的效果。
妊娠合并类风湿关节炎的鉴别诊断
类风湿关节炎尚无特异性的临床和实验室指标，RF和X线征象虽具有重要诊断意义，但并非类风湿关节炎特有，在临床上需要与其他疾病相鉴别。
1.结缔组织病 若以对称性多关节炎为首发症状的系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、混合性结缔组织病(MCTD)等其他结缔组织病，且RF阳性，早期难与类风湿关节炎相鉴别。SLE多发生于青年妇女，关节症状往往不重，一般无软骨和骨质破坏，全身症状重，常有面部红斑及内脏损害，多数有肾脏损害，出现蛋白尿。血清抗dsDNA抗体、SM抗体、狼疮细胞阳性有利于SLE诊断。硬皮病好发于20～50岁女性，常伴有雷诺现象，可有张口困难，面具脸等特殊表现。MCTD临床上具有主要风湿病的某些临床表现，且有高滴度的抗RNP抗体阳性为其特点。
(1)强直性脊柱炎：其特点是①多为男性患者;②好发年龄为15～30岁;③有家族史，90%～95%患者HLA-B27阳性;④RF阴性;⑤主要侵犯骶髂关节及脊柱;⑥肌腱、韧带附着处炎症为本病特征性改变;⑦X线片典型的骶髂关节炎和脊柱呈竹节状改变。
(2)赖特综合征：无菌性尿道炎、结膜炎和关节炎三联症为本病基本特征。多数患者发病前2～4周有性病型尿道炎或细菌性痢疾病史。其关节炎具有多发性、不对称性、膝、踝、跖趾等下肢关节受累为特点。本病多侵犯20～40岁男性，HLA-B27常阳性。
(3)银屑病关节炎：本病伴有银屑病皮肤表现。关节病变多累及手指远端指间关节、足指指间关节，为非对称性，部分病人可有骶髂关节炎及脊柱累及。
3.骨性关节炎 多发生于中年以后，随年龄增加患病率增加。主要累及远端指间关节和髋、膝等负重关节。活动时疼痛加重，类风湿因子一般阴性。关节X线检查可见到关节边缘呈唇样增生。
4.风湿性关节炎 多见于年轻人，发病前1～2周发热、咽痛，此后出现膝、肘、肩、髋等大关节游走性肿痛，血清抗链球菌溶血素“O”及抗链球菌激酶阳性。一般无晨僵，无关节畸形，部分病人有心肌炎和心瓣膜病变。
5.痛风性关节炎 单关节或少关节炎的类风湿关节炎须与痛风性关节炎鉴别。痛风多为男性患者，多呈急骤起病，关节炎好发部位为第一跖趾关节，炎症局部红、肿、热、痛明显，疼痛常剧烈不能触摸。血尿酸升高。慢性患者在受累关节附近或皮下组织如耳轮、尺骨鹰嘴、跖趾等部位有痛风石，如用旋光显微镜检查痛风石内容物可发现尿酸钠针形结晶。
妊娠合并类风湿关节炎的并发症
本病侵犯心脏引起心包炎、心肌炎、心瓣膜炎。约1/3尸解病例有心包粘连，但临床几乎无症状，个别病例可出现缩窄性心包炎症状。少数病例在病情活动期出现淋巴结肿大、脾大，有的还可出现下肢间歇性水肿、骨质疏松等。
妊娠合并类风湿关节炎的中医治疗
(一)治疗
RA至今尚无特效的治疗方法，仍停留在对症治疗阶段。妊娠期更有其特殊性，故对于患RA的孕妇应按下述原则处理。
1.治疗前要明确是否需要治疗 在治疗前要了解RA在孕期有下述特点：①多数RA为慢性，90%以上在孕期可自然缓解;②多数病人还可进行一些有限制性的活动;③药物治疗的不良反应及并发症的发病率可能比原发病更多。因此在治疗前首先要考虑是否需要治疗。
2.治疗方案要按孕期病情确定 任何治疗方案都是为了达到以下目的：
(1)止痛。
(2)抑制活动性关节炎的发展。
(4)纠正关节畸形与关节功能。
(5)治疗关节外的并发症与其他并存的疾病。为达到上述目的，多采取以药物为主的综合治疗。
因此采取哪些治疗、所用药物的剂量均需按孕期RA的病情而定。
3.一般治疗 发热、关节肿痛及全身症状严重病人应卧床休息。在症状缓解期间除进行药物治疗外，不可忽略患病关节的功能锻炼，或矫正肢体的不正确姿势，以免增加病人的残废率。过多休息，尤其是关节活动过少，且固定于某一位置，反而易招致肌肉萎缩与关节僵直畸形。
每次产前检查时要询问有关关节晨起僵直的时间，完成日常简单工作的能力，能否完成交代的工作任务等，以观察关节功能与治疗效果。
4.药物治疗 要考虑药物对胎儿影响，因而孕期对RA的治疗与非孕妇有所区别。
(1)可溶性金化合物：虽然共认其对RA有肯定疗效，但有毒性反应，如各类型皮炎、少尿、骨髓抑制等，不宜应用。
(2)抗疟药：如氯喹，可致染色体损害及视网膜病变，孕期禁用。
(3)青霉胺：系铅、汞、铜等金属离子的络合物，可使类风湿因子减少，治疗慢性RA，可使关节疼痛、肿胀及晨起关节僵直等临床症状的改善有一定疗效。有血小板减少、白细胞减少等副作用，且能通过胎盘，对胎儿产生影响，孕期也不宜应用。
(4)水杨酸制剂：是孕期治疗RA的首选药物。它可抑制严重炎性组织中前列腺素的合成，稳定溶酶体膜，抑制T-及B-淋巴细胞功能，阻止组胺的释放;应用大剂量，可阻断免疫复合物的形成，达到抗风湿、抗炎、解热、止痛效果。轻型RA可给予阿司匹林600mg，3～4次/d。但多数病人须应用3～4g/d，才能获得症状缓解的效果。可是大剂量、较久地应用阿司匹林，可诱发妊娠过期，可能引起胎儿、新生儿凝血障碍及动脉导管早闭导致围生儿死亡率增高。尽管有上述副作用，为减轻RA症状仍不得不使用。可加用泼尼松(强的松)5～10mg/d，以减轻局部炎性反应。症状一旦好转，即应逐渐减量，直减至病人能维持基本活动的最低量后，作为维持量继续服用至临产。在临产期及产褥早期，泼尼松(强的松)日服量宜加倍。
5.手术治疗 对一二个关节受累较重，且水杨酸类药物治疗半年无效者，可行早期滑膜切除术。据报道术后显著好转者可达80%，但经长期随访病例中，滑膜炎复发者占10%～20%。对病变已静止而关节尚有一定活动度且有明显畸形者，可行矫正畸形。对髋关节和膝关节屈曲挛缩畸形者，可行关节囊剥离和肌腱延长术。对破坏严重的负重关节如膝、踝和髋关节，可行关节融合术。对关节强直或破坏伴有功能障碍而肌力尚好者，可行关节成形术或人工关节置换术。
6.类风湿关节炎临床缓解标准 应用美国风湿病协会的类风湿关节炎临床缓解标准来评价治疗结果。共有6条，符合5条或5条以上，且至少连续2个月为类风湿关节炎缓解。
(1)晨僵时间<15min。
(2)无乏力。
(3)无关节痛(通过问病史得知)。
(4)活动时无关节压痛或疼痛。
(5)软组织或腱鞘无肿胀。
(6)红细胞沉降率(魏氏法)：女性<30mm/1h，男性<20mm/1h。
(二)预后
10%～20%类风湿关节炎患者病情快速进展，在1～2年内发展成严重残疾。另外10%患者病情较轻，能自行缓解。大部分患者表现为慢性反复发作。若早期积极的治疗，可使80%以上患者病情缓解。一般来说，类风湿因子阴性、起病时症状明显、HLA-DR4阴性的患者预后较好。
类风湿关节炎主要结局是残疾，在类风湿关节炎自然病程中，5～10年致残率为60%，病程30年的致残率为90%。寿命缩短10～15年，而伴关节外表现者的5年生存率仅为50%。因此类风湿关节炎被看作和Ⅳ期淋巴瘤、冠状动脉病变有相似严重预后的疾病。
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