蕈样真菌病和Sezary综合征
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蕈样真菌病/sezary综合征(mycosis fungoides /Sezary’s syndrome, MF/SS)为皮肤T细胞淋巴瘤(PCTLC)SS为MF的红皮病亚型，占原发性皮肤淋巴瘤的75%。
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蕈样真菌病和Sezary综合征的病因
(一)发病原因
MF/SS的确切病因目前尚不明确。一些回顾性调查研究提示环境和职业因素可能与起病相关。曾有报道从事棉花加工业、电车和公共汽车运输以及建筑业的人群中MF或SS的发病危险性增加。另一些研究认为化学物质和杀虫剂的慢性暴露和刺激与发病相关。但最近一些大规模的病例对照研究结果却未能发现上述因素与MF或SS的相关性。一些学者在MF/SS病人的外周血或皮肤病灶中检测到成人T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)，因此认为HTIV-1感染可能与MF/SS的发生相关。另有研究表明MF/SS的起病可能与组织相容性抗原有关，如Aw31、Aw32、B8、Bw38和DR5等。MF/SS可有1和6号染色体的缺失和易位，但目前不清楚这些染色体的异常在MF/SS发生、发展中的作用。
(二)发病机制
病理学特征为不典型性单个核细胞的向表皮性浸润，可累及真皮浅层。这些单个核细胞在表皮内可聚集成簇，称为Pautrier微脓肿。晚期可侵犯真皮网状层甚至皮下组织，也可侵入毛囊，甚至皮脂腺上皮细胞间隙。晚期斑块和肿瘤内除MF、细胞外，尚可见不等量嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞。个别病例见上皮样细胞性肉芽肿，常预示预后较佳。小静脉常增生，内皮细胞亦可增生。早期真皮乳头层常有轻度水肿，晚期有不同程度的纤维化。MF细胞的形态，邱丙森的观察发现其形态具有谱系变化，可表现为自小单纯性淋巴细胞、透明扭曲核细胞(小、中、大)、透明圆核细胞(小、中、大)、T成免疫细胞至畸形多核巨细胞。电镜下MF细胞大致可分为两型，小者与淋巴细胞大小相似，大者比淋巴细胞大1倍以上，两者之间可见过渡型。胞核占细胞的大部分，光镜下胞核高度扭曲，电镜下胞核折叠状，典型者呈脑回状，异染色质多聚集在核膜周边及其附近。胞质少，细胞器不多，常位于核的一侧，少数线粒体变大、变空，偶见致密体。MF/SS的肿瘤细胞来源于成熟的辅助性T细胞，CD4 ,多数CD2 、CD3 、CD5 、CD1-和CD8-。常失成熟T细胞的抗原标志如leu-8和CD7。个别病例的MF细胞表达抑制性/细胞毒T细胞的表面标志CD8。一些病人可有表面抗原的异常表达，如丢失全T细胞标志CD2、CD3和CD5，CD4和CD8双阳性或双阴性。多数MF、肿瘤细胞有T细胞受体(TCR)基因的克隆性重排。
SS的组织学特点酷似MF，可有或无向表皮性浸润。Sezary细胞的直径一般10～40μm，胞核蟠曲，占整个细胞的80%以上，典型者呈脑回状。染色质深染，胞质少，嗜碱性。有时核周可见小空泡，内含物对PAS染色呈阳性反应。S细胞也为辅助性T细胞表型。MF/SS累及淋巴结时，首先侵犯副皮质的T细胞依赖区域，淋巴结的其他结构被破坏，但滤泡中心不被累及。淋巴结中可见到不同程度的肿瘤细胞转型。
蕈样真菌病和Sezary综合征的症状
1.MF 病程可以很长，皮损表现多样。根据疾病发展过程和皮损形态，大致可分为3期，但各期的不同皮损可同时交叉存在。
(1)蕈样前期：又称斑片期或湿疹样期。此期可持续数月、数年，甚至20～30年以上。常见的皮损为非特异性、轻微鱼鳞样皮损，可此起彼伏，易被误诊为湿疹、神经性皮炎、银屑病、玫瑰糠疹和鱼鳞病。此期少数病人皮损可自发消退，不再进展为病理上能诊断的MF。从首次出现皮损到确诊MF的肘间长达5年或更长。
(2)浸润期：又称斑块期。由斑片期的皮损发展而来，也可作为MF的首发症状。表现为不规则浸润性斑块，暗红色，表面光滑或高低不平，浸润处毛发常脱落，亦可累及口腔黏膜。皮损常伴明显的瘙痒。浸润期皮肤增厚，可出现典型的“狮子样脸”。此期可于数月后转入肿瘤期。
(3)肿瘤期：斑块性皮损可进一步发展为肿瘤，呈溃疡型或外生蕈伞样。大多数斑片和斑块期病人经治疗后可不发展为肿瘤期。极少数病人起病一开始就可表现为肿瘤性皮损。
(4)其他：MF的另一种皮损是广泛性红皮病，发生率约为10%，可伴或不伴斑块、肿瘤性皮损。皮肤可萎缩或呈苔藓样，常有剧痒，对冷刺激耐受差，常伴淋巴结肿大。
2.SS 红皮病如伴外周血受侵(循环中异常细胞占淋巴细胞比例>5%)，即称为Sezary综合征，一般认为是MF的特殊类型。临床表现为剥脱性、浸润性红皮病和广泛淋巴结肿大，手、脚掌皮肤过度角化和增厚，常出现龟裂，指和趾甲营养不良和脱发常见。皮肤奇痒，是其特征之一。由于抓挠常导致表皮脱落、渗出和结痂。
本病诊断主要依靠病理确诊，但MF斑片和斑块早期皮损的临床和病理特异性不明显，常给诊断带来困难。斑片性皮损与多种炎性皮肤病相似，有些与MF关系密切，甚至不可区分。但临床可疑时,应行活检病理检查，密切结合临床,诊断应谨慎。
蕈样真菌病和Sezary综合征的诊断
蕈样真菌病和Sezary综合征的检查化验
1.外周血 早期血红蛋白正常，晚期可有轻度贫血。有些病例白细胞增加，嗜酸性粒细胞和单核细胞增加，淋巴细胞减少，这在广泛性斑块和肿瘤期患者中尤为常见，提示预后差。约20%病人外周血中可找到异常淋巴细胞，占有核细胞数的6%～35%，大多在20%以下。
2.皮损组织、淋巴结找到Sezary细胞。
4.免疫功能检测 细胞免疫反应呈阴性或低于正常。荧光检查示血管壁中有IgG、IgA、IgM和IgD沉积。
5.骨髓象 局限性皮损期骨髓很少受侵，偶见浆细胞增加。但有SS病人骨髓受侵率明显增加。
6.根据临床表现、症状、体征选择X线、CT、B超、及生化等检查。
蕈样真菌病和Sezary综合征的鉴别诊断
需与下列疾病鉴别：
1.皮炎湿疹类皮肤病 皮损中常见表皮细胞间的水肿，伴散在分布或聚集的淋巴样细胞，有时与MF斑片中的向表皮性浸润细胞和Pautrier微脓肿相似，但这类皮损中常见变性、崩解的角朊细胞，角朊细胞的残留部分呈星状彼此相连，而MF往往无明显细胞间水肿，Pautrier微脓肿内一般无积液，这两点可供鉴别，但需结合临床。
2.苔藓样皮炎类皮肤病 常见者如扁平苔藓、药物反应和神经性皮炎。组织学上真皮浅层淋巴细胞带状浸润并可呈向表皮性，其形态与早期MF细胞相似。因此，见到上述苔藓样组织反应时，应注意与MF斑片期的鉴别。
3.银屑病样皮炎类皮肤病 常见者如银屑病、毛发红糠疹和玫瑰糠疹等。不典型病例的组织学，可与MF斑片期相似，需结合临床随访区别。
4.光化性网状细胞增生病 临床和组织学上有时与MF难以鉴别，须结合病史、光试验或光斑片贴试验。
5.淋巴瘤样丘疹 组织学上B型淋巴瘤样丘疹也可有胞核深染、不规则多形的不典型细胞，常须结合临床病史与MF区分，并应注意本病少数可转变为MF。
6.大细胞性淋巴瘤 MF肿瘤期瘤细胞常与皮肤大细胞性淋巴瘤相似，但两者病史往往不一样，后者的肿瘤细胞可对CD30呈阳性反应。
蕈样真菌病和Sezary综合征的并发症
1.溃疡性皮损易并发感染和继发败血症 是MF最常见的急性死亡原因。
2.约8%的MF病程中转化为大细胞淋巴瘤 从诊断MF到出现转化的中位时间21.5个月。转化后病情加速，预后差。15%～20%的MF病程中出现皮肤外脏器侵犯，包括淋巴结和内脏器官。皮肤外脏器侵犯在局限性斑块和斑片期极少出现，而广泛性斑块期发生率8%左右，但肿瘤期和全身性红皮病时发生率高达30%～42%。皮损早期浅表淋巴结肿大常为皮肤病反应性，既而才出现肿瘤侵犯，常首先累及皮损引流区域范围内的浅表淋巴结，深部如纵隔和腹主动脉旁淋巴结受侵一般较晚。内脏器官侵犯常出现于淋巴结受侵之后，最常累及肺、脾、肝、中枢神经系统和胃肠道。早期局限性皮损时很少出现骨髓侵犯，但当外周血中有Sezary细胞时，骨髓受侵发生率明显增加。尸检资料表明疾病晚期肿瘤可侵犯任何器官。
蕈样真菌病和Sezary综合征的预防和治疗方法
(一)治疗
MF/SS有多种治疗手段，病情分期是确定治疗方法的主要因素。目前多数学者认为对MF的前驱性皮损;不宜采用强烈的治疗。对于病理报告“提示MF”的病人不应按MF治疗。早期皮损以单一局部治疗为主或综合应用多种局部治疗手段，对Ⅲ、Ⅳ期采用以全身治疗为主的综合治疗。
1.治疗手段
(1)局部化学药物涂抹：氮芥局部使用时可以制成软膏或水溶液，水溶液浓度100～200mg/L。全身皮肤涂抹，1次/d。数周后，涂抹范围可局限于皮损部位，也可一开始即涂抹皮损局部，同时严密监视其他部位有无新病灶出现。完全缓解后应予维持治疗，如显效缓慢，可以增加用药次数至2次/d，或增大氮芥浓度至300～400mg/L，尤其对于小范围皮损。
(2)电子束照射(electron beam therapy，EBT)：包括局部和全身皮肤电子束照射。全身皮肤EBT常规剂量30～36Gy/10周，剂量达18～20Gy时可休息1周，以缓解照射所致的广泛性皮肤红斑。
(3)光疗法：包括紫外光B照射(ultraviolet B，UVB)和补骨脂素+紫外光A照射(psoralen+ultraviolet A，PUVA)，是治疗MF的重要手段。紫外光A为长波，对MF皮损的穿透能力和深度优于紫外光B。
光分离疗法(photopheresis，即体外光化学疗法)主要适应证为MF/ SS。
(4)生物治疗：维A酸治疗MF/SS主要用于难治性和晚期病变，经口服给药，常用的包括异维A酸(13-顺式维甲酸)、阿维A酯(依曲替酯)和异维A酸(保肤灵)。维A酸单药的疗效与化疗、干扰素单药相近，总有效率58%，CR率19%，中位缓解期3～13个月。
(5)全身化疗：MF或SS对化疗敏感，大多数化疗药物包括烷化剂、抗代谢类、抗生素类、长春碱类、拓扑异构酶-Ⅱ抑制剂和皮质类固醇激素均有效。单药有效率62%左右，CR率33%，中位缓解时间2～22个月。
联合化疗的疗效略优于单药化疗，有效率81%，CR率38%，中位缓解时间5～41个月。
2.各期的治疗策略
(1)ⅠA期(局限斑片或斑块期，T1)：局部治疗为主，包括局部化学药物涂抹(多用氮芥)、UVB、PUVA和局部电子束照射。不主张采用全身化疗，全身联合化疗疗效并不优于单一手段的局部治疗。
此期皮损局部涂抹氮芥疗效好，近期CR率70%～80%，达CR的中位时间6～8个月。但停止治疗后>50%的病人皮肤局部复发，复发后重复氮芥治疗仍有效。20%～25%的病人可完全缓解10年以上。
对单一或局限性病变，局部电子束照射也可获得很高的有效率，继之用氮芥维持治疗。对进展性皮损可采用全身皮肤电子束照射,近期有效率和远期无病生存率优于单纯氮芥局部治疗，但两种方法的总生存率无差别。
PUVA对MF、早期斑片样皮损也有很好的疗效，CR率可达90%，完全显效时间2～6个月，但停止维持治疗后大多数病人复发，复发后再次治疗仍可有效。单用UVB治疗也有效，CR率83%。
(2)ⅠBⅡA期(广泛性斑片或斑块期，T2)：治疗方法与T1相似，以局部治疗为主：氮芥局抹，光疗法(主要为PUVA)或全身皮肤电子束照射。由于UVB穿透力弱，因此只适合于斑片样皮损。EBT的皮肤穿透能力强于氮芥局抹和UVB或PUVA，因此厚斑块型皮损应首选全身皮肤EBT。近期病情进展迅速或对氮芥局抹或光疗失败的病人也应选择全身皮肤EBT，EBT结束后应予氮芥局抹巩固治疗至少6个月。
EBT对T2期病变的CR率为80%～90%，氮芥局部治疗的CR率为50%～70%。虽然EBT的近期CR率高于氮芥局部治疗，但两者的远期生存无差别。PUVA的CR率50%～80%。一种治疗手段失败后采用其他方法仍可有效。
单一治疗手段无效的病人可采用联合治疗，如EBT+氮芥局抹，或PUVA+氮芥局抹，或一种局部治疗手段+生物疗法(干扰素或维A酸)。Kuzel等报告PUVA和干扰素α联合治疗广泛性斑片或斑块期MF的CR和PR率分别为79%～80%和14%～20%，有效率和缓解期均优于单一治疗手段。联合治疗的另一优点是可抑制机体对干扰素抗体的产生。
(3)ⅡB期(肿瘤期，T3)：首选全身皮肤EBT，CR率44%～74%。如皮肤肿瘤数目少，可采用局部氮芥涂抹或PUVA联合局部皮肤EBT，由于复发率高，EBT后应配合其他方法巩固治疗。Stanford大学的经验是EBT结束后常规立即予氮芥软膏局部治疗，对全身EBT治疗失败的病人可采用干扰素+PUVA，有效率约80%。对难治性病变应联合多种全身治疗手段(包括全身化疗)。
(4)Ⅲ期(红皮病，T4)：如无外周血受侵，首选低剂量PUVA治疗，非常缓慢和小心地逐渐增加剂量，以避免光毒性反应。PUVA可单用或与干扰素联合。PUVA单用治疗T4期MF的CR率为33%～70%。大多数病人在PUVA的维持治疗阶段会复发。一些作者认为联合治疗的有效率和缓解期均优于PUVA或干扰素单一治疗，PUVA联合干扰素的CR和PR率分别为62%和25%。
T4病变患者常伴明显的皮肤炎性反应和瘙痒，皮肤易被局部治疗手段激惹，全身EBT剂量达到4Gy时就会导致严重的脱屑，因此不推荐作为首选治疗。
光分离疗法也可单用治疗MF红皮病，有效率54%～75%，CR率15%～25%。如单一光分离疗法只达到PR或显效缓慢，可加用干扰素或维A酸。
单药化疗也可用于此期病人。最常用的药物为甲氨蝶呤，有效率58%，其中CR 41%，PR 17%。常用剂量每周5～50mg。
(5)Ⅳ期(皮肤外病变)：首选全身化疗联合其他局部或生物疗法。甲氨蝶呤、依托泊苷(足叶乙甙)、博来霉素、硫酸长春碱(长春花碱)和嘌呤类似物是治疗MF和SS最有效的单药。化疗对病情只能起到姑息控制的作用，大多数病人的中位缓解期<1年。常用的方案包括CHOP(多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)或CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)，其他方案包括CAVE(环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、长春新碱和依托泊苷(足叶乙甙))或CVP+甲氨蝶呤(MTX)。化疗常与干扰素、维A酸联合。Foss等报道干扰素和氟达拉滨联合治疗Ⅳ期MF的有效率46%，中位缓解期6.5个月。
放疗可用于淋巴结病变的姑息治疗，根据皮肤外病变的轻重可与全身化疗或干扰素联合。对广泛皮肤受侵的Ⅳ期全身EBT可与全身化疗联合。
3.治疗的新进展 临床试验中一些新药对MF或SS有效。如氯达拉宾(fludara)，是嘌呤类抗代谢药，可导致外周血T细胞明显减少，对MF、慢性淋巴细胞性白血病和低度恶性淋巴瘤有效。另一药物2-dexyocoformycin，对MF、一些类型的非霍奇金淋巴瘤和毛细胞白血病也有效，治疗MF的有效率50%左右，其作用机制是抑制腺苷酸脱氨酶，阻碍DNA的合成，而T细胞中的腺苷酸脱氨酶活性很高。
除新药外，新的生物疗法是目前的研究方向之一。IL-2-毒素的融合蛋白治疗MF有一定的疗效，有的药物已进入临床试验，总有效率30%，CR率10%。其机制为大多数MF或SS肿瘤细胞表面低表达IL-2受体CD25，少数则高表达。因此与IL-2融合的毒素蛋白能选择性靶向作用于MF或SS细胞。
自体造血干细胞移植治疗MF的经验有限。Bigler报告6例晚期皮肤外脏器广泛受侵的Ⅳ期MF，采用高剂量化疗联合全身皮肤电子束，5例获CR，但其中3例缓解期小于100天。
(二)预后
按照FNMB分期，局限性斑片、斑块期(T1)病例约占所有MF的20%～25%，广泛性斑片或斑块期(T2)约占35%～40%，肿瘤期(T3)约占20%～25%，红皮病(T4)约15%～20%。外周血是否受侵与病期明显相关，斑块期约8%～12%、肿瘤期约16%～20%和红皮病期90%以上的病人外周血中的Sezary细胞比例>5%。皮损的大小、类型(T分期)和有无皮肤外脏器受侵是预示远期生存的两个最重要因素。
Stanford大学曾分析464例MF或SS，中位生存期>10年。T1、T2、T3和T4的10年生存率分别为80%、50%、20%、30%。T1、T2、T3和T4病变的中位生存时间分别为超过33年、10.7、3.3和3.7年。Lamberg等报道Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ和Ⅳ期的5年生存率分别为80%～90%、60%～70%、30%、40%～50%和25%～35%。LN-1和LN-2的病人5年生存率为80%，LN-3和LN-4期5年生存率分别为30%和15%。有皮肤外脏器侵犯的病人中位生存期1～2.5年。
1.局限性斑片或斑块期(T1，ⅠA期) 预后良好，大多可获得长期生存。只有9%的病人病情最终进展。绝大多数病人均死于MF外原因。
2.广泛性斑片或斑块期(T2，ⅠB、ⅡA期，无皮肤外脏器受侵) 中位生存期>11年，此期24%的病人会病情进展，20%的病人死于MF相关的原因。ⅡA期的生存率与ⅠB期无差别。
3.ⅡB和广泛性红皮病(T4，Ⅲ期) 大多数病人最终死于MF。多因素分析表明T4病人的预后与年龄(>65 与<65岁，中位生存期为6.5 与 2.7年)、淋巴结受侵(受侵与否，中位生存期为4.6 与 1.1年)、外周血受侵(B0 与B1，中位生存期6.8 与 2.6年)相关。
MF转化为大细胞性淋巴瘤后中位生存期2个月，应予强烈的局部或全身治疗。
MF或SS最常见的疾病相关死亡原因为感染，其次为心肺意外和第2个原发肿瘤。常见的第2个原发肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和结肠癌。
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