小儿肺炎链球菌脑膜炎
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肺炎链球菌脑膜炎在婴儿期较多见，新生儿也可发病。呈散发，多见于冬春季。
肺炎链球菌脑膜炎其发病率仅次于流行性脑脊髓膜炎，常继发上呼吸道感染、中耳炎、肺炎、鼻窦炎、乳突炎、败血症和颅脑外伤。约20%的病例无原发病灶可寻。
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小儿肺炎链球菌脑膜炎的病因
(一) 发病原因
病原菌为肺炎链球菌，其血清分型有83种。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型致病力强。其余各型致病力弱或无致病力，多为上呼吸道寄生菌。肺炎球菌呈弹头形，直径约0.5～1.5µm。成双排列时，钝端或尖端相对。有时呈短链状排列或单个存在。在体内能形成荚膜。普通染色标本中，因荚膜不易着色，故呈现出不着色的半透明影绕于细菌外围。此荚膜可用特殊染色法染出，有助鉴别。肺炎链球菌不产生外毒素，其致病力主要靠荚膜侵袭作用。感染后，机体可获得短期免疫力，容易复发、再发，与细菌型别繁多，免疫期短有关。
肺炎链球菌为链球菌属细菌，革兰染色阳性，菌体呈矛头状，常以钝端相对、尖端向外成双排列，细胞外壁有荚膜。该菌对温度抵抗力较弱，52～56℃加热15～20分钟即被灭活。对化学消毒剂均很敏感，含氯消毒剂如氯胺、二氯异氰尿酸钠水剂5分钟内可灭活。对干燥的抵抗力较强，在干燥的痰液中可生存数月。荚膜的多糖抗原是肺炎链球菌毒力的必须条件，也是分群和分型的基础。感染肺炎链球菌或接种疫苗后，机体可产生针对荚膜多糖的抗体，从而起到预防的作用。Neufeld在1902建立荚膜肿胀实验(quellung reaction)，根据多糖成分的不同将肺炎链球菌分为90多个血清型。肺炎链球菌血清型分布因调查的时间、区域和研究人群的不同而异。全球各年龄组80%以上的侵袭性肺炎链球菌疾病(invasive pneumococcal diseases，IPDs)与20-30个血清型有关。
肺炎链球菌广泛分布于自然界，人类是其唯一宿主。肺炎链球菌可定植于正常人的鼻咽部，在儿童鼻咽部定植的比率尤其高，我国5岁以下健康或上呼吸道感染儿童中，鼻咽拭子肺炎链球菌分离率可达20%~40% 。导致感染的肺炎链球菌，其主要血清型与鼻咽部定植菌的血清型往往一致。肺炎链球菌通过呼吸道飞沫传播或由定植菌导致自体感染。细菌可局部播散到鼻窦或中耳导致感染，吸入下呼吸道导致肺炎，当细菌侵入血液循环，伴或不伴其他部位的播散繁殖，则可引起侵袭性感染。
(二)发病机制
脓液和粘连比较集中于大脑表面，顶部较多，有如帽状，脑底脓液较少。晚期病人病变较为普遍而严重。常见并发症有硬脑膜下积液或积脓。病程较长者可致脑室扩大，甚至形成脑积水。
小儿肺炎链球菌脑膜炎的症状
小儿肺炎链球菌脑膜炎的临床表现：
对可疑病例应及时作腰穿检查脑脊液。重症或晚期病例，椎管内脓液黏稠，不易流出。腰穿时若针尖已进入脊椎腔仍不见脑脊液流出，可注入少量生理盐水反复冲洗，并对洗出液进行常规检查和细菌培养。有些病例脑脊液混浊程度并不严重，甚至仅稍发浑，细胞数亦只有数百，但涂片染色却可见大量肺炎双球菌。这种情况应看做病情严重，治疗必须予以重视。丹麦血清研究所是当今世界上惟一生产全套血清的单位，Omni血清包括83型，可用其进行抗原检测。但7,14型不能用CIE法检出。LA、CoA法可查出所有肺炎链球菌。
2..病情较重：本病起病急，有发热、剧烈头痛、呕吐、全身软弱、意识改变、颈有阻力、凯尔尼格征与布鲁津斯基征等脑膜刺激征阳性及颅内高压表现。皮疹不常见，有时在皮肤或黏膜出现细小出血点，形态上不同于流脑的瘀点，发生广泛瘀点、瘀斑者更少。婴儿肺炎球菌脑膜炎表现为极度烦躁不安、惊厥、嗜睡、厌食、喷射性呕吐，有时角弓反张。体格检查常可发现囟门隆起，但有严重呕吐、失水者，囟门隆起可不明显。
4.脑神经损害：脑神经损害占50%，常累及动眼神经、面神经。
5.病程易迁延：病程易迁延和反复再发。肺炎链球菌脑膜炎的另一特点为容易多次复发或再发，可出现几次、十几次甚至几十次，华西医科大学曾见1例复发100次左右。因而预防和制止这种情况的发生非常重要。引起复发或再发的主要因素有三：
(1)治疗不彻底：初次发病时并未完全治愈，颅内留有若干小的化脓灶，当抵抗力低下时，可破溃引起脑膜炎。
(2)先天性缺陷：包括：
①先天性免疫功能低下。
②先天性皮样窦道：常见于头枕部或腰、背部中线处。与隐性脊柱裂并存者，可同时有椎管内皮样或上皮样先天性肿物。这种窦道多见于腰骶部，局部软组织可稍隆起，在窦道小孔周围的皮肤可见淡红色色素沉着，并绕有丛毛。偶有细毛由小孔伸出。有时有少许液体渗出。当继发感染时，局部可红、肿、痛。
④先天性持久性岩鳞裂。
⑤先天性筛板缺损。
(3)后天性损伤：包括：
①颅骨骨折较常见，有时为线形骨折，X线照相不一定看得出，硬脑膜撕裂和脑脊液耳溢或鼻溢。鼻溢的存在可由鼻腔分泌物的糖含量与脑脊液糖含量相等，或由椎管注入染料如靛卞红2ml，可在鼻腔发现而得到证实。核素扫描有助诊断。
②头面部手术或骨瘤所致硬脑膜损伤。
③鼻或耳部慢性炎症以及细菌性心内膜炎等的致病菌不断侵袭硬脑膜。
④切脾后免疫功能低下。
每次复发的病原菌仍为肺炎球菌，是否有时型别不同未见文献报道。也有可能为其他细菌感染引起的脑膜炎再发。此时因细菌往往直接侵袭脑膜，起病一般比较急骤。临床表现与初次发病相似。
处理这类病儿的关键是彻底治疗和认真查明复发原因，予以根本解决，如尽可能清除一切先天和后天缺陷和损伤等。
病原检测：
有些病例脑脊液混浊程度并不严重，甚至仅稍发浑，细胞数亦只有数百，但涂片染色镜下可见大量肺炎链球菌，提示病势严重表现。在未见细菌的情况下，应用PCR检测肺炎链球菌特异性DNA，可明确诊断。
诊断：
凡患者有肺炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、颅脑外伤、颅底骨折，脑外科手术等病史，或有某些先天性缺陷等情况，出现发热、头痛伴脑膜刺激征、颅内压增高等表现时，均应考虑到本病的可能。特别在冬春季肺炎流行季节。
可靠的早期诊断方法是脑脊液检查。脑脊液呈脓性，有时含有块物，细胞数及蛋白含量增加，糖及氯化物减少。晚期病例如脑脊液中出现细胞蛋白分离现象，表明即将发生或已经发生蛛网膜下腔阻塞。如作小脑延髓池穿刺，引流的脑脊液中可见大量脓细胞。脑脊液涂片可找到革兰阳性双球菌或短链状球菌。如脑脊液中有足够量的细菌，利用混合的肺炎球菌抗血清做荚膜肿胀试验，可立即鉴定是否为肺炎球菌。脑脊液培养80%以上可以获得病原菌。也可通过对流免疫电泳发现特异性细菌抗原，从而可迅速作出诊断。脑脊液的乳酸脱氢酶活性测定可明显升高。脑脊液中TNF-2和IL-1β均有较高浓度。PCR-核酸探针杂交技术用于检测脑脊液中的肺炎球菌，具有较高敏感性的特性，可用于脑脊液培养阴性者的辅助诊断。放射学检查可作胸部透视或胸部X线摄片，必要时可作鼻窦、乳突或筛板的X线摄片。如果从病史、临床表现(如视盘水肿)疑有局限性病损者(如脑脓肿、硬膜下积脓)，应作放射性核素检查、脑CT、MRI或脑血管造影等，以尽早明确诊断。婴幼儿的脑膜炎应进行颅骨X线检查及硬膜下穿刺抽液，以早期发现硬膜下积液。
小儿肺炎链球菌脑膜炎的诊断
小儿肺炎链球菌脑膜炎的检查化验
1.脑脊液检查 重症或晚期病例，椎管内脓液黏稠，不易流出。腰穿时若针尖已进入脊椎腔仍不见脑脊液流出，可注入少量生理盐水反复冲洗，并对洗出液进行常规检查和细菌培养。有些病例脑脊液混浊程度并不严重，甚至仅稍发浑，细胞数亦只有数百，但涂片染色镜下可见大量肺炎链球菌(提示病势严重)。
2.抗原检测 在未见细菌的情况下，应用PCR检测肺炎链球菌特异性DNA，可明确诊断，丹麦血清研究所是当今世界上惟一生产全套血清的单位，Omni血清包括83型，可用其进行抗原检测。但7，14型不能用CIE法检出。LA、CoA法可查出所有肺炎链球菌。
3.血象检查 外周血象有白细胞和中性粒细胞显著增高。应做X线胸片、B超、脑CT等检查。
4.新型的诊断肺炎球菌脑膜炎的快速抗原检测法
一种快速的免疫色谱膜分析(Binax NOW Streptococcus pneumoniae Urinary Antigen Test, Binax, Portland, ME, USA)已经被批准对肺炎球菌性肺炎进行诊断。以我们的经验，该检验可以提高社区来源的肺炎的诊断率。与其他检测荚膜抗原的敏感性较差的方法相比，该快速检验法检测肺炎链球菌的C多糖，该成分存在于细胞壁并且在所有血清型中都存在。检测时，用拭子蘸取尿样并置于硝酸纤维素膜上，该膜上的复合物中含有与胶体金颗粒耦合的兔抗肺炎链球菌抗体。该膜上有两排被吸收固定的抗体，其中一排(样本)含有兔抗肺炎链球菌抗体，另一排(对照)含有羊抗兔抗体，如果尿样中含有抗原，则抗原与耦合的抗体结合，则形成的抗原耦合复合物被固定在膜上的抗体捕获，形成可见的条带。固定的羊抗兔抗体捕获过多的耦合物，形成对照条带。该项检验对除了尿样的样本以及对肺炎以外的感染的检验效果没有数据可参考，因此我们检验了它在疑有细菌性脑膜炎的患者的CSF及尿样中的用处。
传统诊断方法与新的尿样抗原检测法的结果比较：
我们的研究表明对疑有细菌性脑膜炎的患者的CSF用Binax NOW检验其中的肺炎链球菌抗原可以对肺炎球菌进行快速诊断并且提高传统方法的效率。但是，该结果应该慎重评价因为研究的患者数量较少。虽然该检验对尿样及CSF的结果相似，但是我们相信对于诊断肺炎球菌脑膜炎来说CSF应优先作为检测样本，因为脑膜炎的诊断应在CSF中确定，且除了脑膜炎其他侵袭性肺炎球菌感染也可使尿样检验为阳性。对有细菌性脑膜炎的患者肺炎球菌感染的快速准确的诊断可有助于根据当地细菌的耐药性来调整对肺炎链球菌的初期治疗。
小儿肺炎链球菌脑膜炎的鉴别诊断
Mollaret脑膜炎为一种病因不明的少见病，以良性复发为特点。青少年多见发病年龄最小者5岁。表现为发作性发热头痛、呕吐、颈强直、克氏征与布氏征阳性。有时伴癫痫大发作、晕厥、昏迷，一过性视力、语言障碍，暂时性面瘫复视瞳孔不等大等症状多突然发作，数小时达高峰。每次持续时间短暂，约3～7天后症状突然消失2次发作期间无任何异常。脑脊液呈脓性，蛋白增高h，糖轻度减少，白细胞明显增多，瑞染色见大单核样细胞即Mollaret细胞，该细胞体积约为正常单核细胞的4～5倍健康搜索，细胞膜健康搜索不清，胞浆多呈灰色有空泡无颗粒细胞核折叠有凹陷，部分有分叶，无核仁。1～2天后脑脊液即以淋巴细胞为主。细菌、真菌病毒检查均为阴性。
Mollaret细胞大量检出是诊断本病的重要依据但须与瘤细胞鉴别。天津儿童医院曾于1980年报告1例13岁女童，在4年半中反复发作7次。
小儿肺炎链球菌脑膜炎的并发症
本病由于渗出物中纤维蛋白含量多，易造成粘连，或因确诊较晚及治疗不当而并发硬脑膜下积液或积脓、脑积水、脑脓肿、脑神经损害等。失浯、偏瘫、耳聋、共济失调、脑膜炎后癫痫也有所见。
小儿肺炎链球菌脑膜炎的预防和治疗方法
(一)治疗
1.化脓性脑膜炎
(1)积极预防呼吸道感染：少与患呼吸道感染病人接触，平时建立良好生活制度，室内常开窗通风，进行必要的户外活动，增强体质。
世界卫生组织(WHO)及国内外儿科专家均认为，及早给孩子进行预防接种，使宝宝获得抵抗肺炎球菌的免疫力，是对抗儿童肺炎球菌疾病的最有效方法之一。从宝宝月龄满三个月后，就应开始按照建议时段，及时进行接种。
小儿肺炎链球菌脑膜炎的西医治疗
西医治疗
1.抗生素治疗。主张使用大剂量青霉素，因一般剂量的青霉素通过血脑屏障浓度有限，不易达到有效治疗目的。常用剂量为500万～1000万U/d，或80万U/(kg.d)，分～6次静脉滴注。
以选用青霉素钠盐为宜。不必联合使用其他抗生素，一般也不主张鞘内注药。也可使用氨苄西林(氨苄青霉素)300mg/(kg.d)，分～6次静脉滴注。
当患儿对青霉素过敏或细菌对青霉素耐药时，应依药敏试验选择药物，如氯霉素或三代头孢菌素。
对复发病例有主张用氨苄西林(氨苄青霉素)与氯霉素联合治疗，若细菌耐药，则可选用三代头孢菌素或阿米卡星(丁胺卡那霉素)、万古霉素。以往的万古霉素制剂由于肾及耳毒性已很少用于治疗化脑。近年来由美国Lill公司生产的万古霉素(稳可信)用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌已取得良好疗效。剂量为40～60mg/(kg.d)，分～4次静注。每次给药时间至少60min以上。其副作用为肾毒性，有病人血清肌酸酐或BUN浓度增加，多见于原来患肾功能不全者。停药后大部分病人氮质血症可消失。耳毒性见于肾功能不全及预先已有听觉障碍者或同时与其他耳毒性药品并用时。
抗生素用至脑脊液完全正常后2周左右停用，全部疗程约需3～4周。治疗顺利时，无须反复作腰穿检查脑脊液。对晚期病儿应酌情延长用药时间，并考虑鞘内注射青霉素。若椎管内脓液稠厚，不易流出，可用生理盐水反复冲洗，并注入青霉素。还可考虑脑室穿刺注药，尽一切可能积极治疗。
2.抑制炎性递质的合成、释放和活性。
(1)皮质类固醇激素的应用：对实验性肺炎球菌脑膜炎的观察证明，地塞米松能减轻颅内压，减少脑的水含量和脑脊液中乳酸和地诺前列酮(前列腺素E2，PGE2)浓度，减少血浆蛋白进入脑脊液。其抗炎机制是减少肿瘤坏死因子(TNF)和IL-1的生成。临床研究表明对细菌性脑膜炎，儿童使用地塞米松辅助治疗可改善其预后。用量为0.4mg/kg体重，1次/12h静脉滴注，共2天。
(2)非类固醇抗炎药：如吲哚美辛(消炎痛)、双氯芬酸(双氯灭痛)等，主要作用是抑制花生四烯酸转化为具有生物活性的PGE2，抑制花生四烯酸代谢中的环加氧酶的活性。降低脑脊液中PGE2和蛋白质的浓度，减轻脑水肿。己酮可可碱(pentoxifylline)可降低中性粒细胞的黏附作用，减少中性粒细胞超氧化物的产生，抑制肿瘤坏死因子(TNF)释放。
3.应同时治疗中耳炎、乳突炎、颅脑外伤等原发症，对复发性脑膜炎应找出原因，达到彻底根治。
患儿应卧床休息，要供给足量水分。除脑性低钠血症外，一般发生严重电解质紊乱者较少。因此，婴幼儿输液可给维持液或其他1/3张液体，按60～80ml/(kg.d)计算。必须防止补入过多液体，以免发生脑水肿而加重病情。但若仅补入无盐溶液，即使并未过量，亦易引起水中毒。
病儿就诊时或在治疗过程中，若有频繁惊厥或颅内压增高，必须做紧急处理。频繁惊厥如不控制，将引起脑缺氧及呼吸衰竭。对颅内压增高者应用脱水疗法。若因硬脑膜下积液较多，而发生颅内压增高时，应及时做硬脑膜下腔穿刺放液减压。
(二)预后
病程迁延、有严重并发症者预后差，如能及时正确诊治预后尚好。
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