外源性变应性肺泡炎
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外源性变应性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis，EAA)，也称作过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)，是由反复吸入有机粉尘或化学活性物质所引起的免疫介导的肺部疾病，临床主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症和全身肌肉及关节酸痛，其基本的病理组织学改变是早期肺间质、肺泡和终末细支气管的弥漫性单核细胞浸润，其后常出现肉芽肿，晚期可发展为肺间质纤维化。此病由Campbell 1932年首次报道。
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外源性变应性肺泡炎的病因
(一)发病原因
本病可由多种不同的抗原物质所引起，但其病理和临床有着相同或类似的表现。已经证实有多种过敏源可引起本病，它们的来源不同，多数为职业性接触抗原而发病。依接触抗原条件的不同，可分别称作农民肺、蔗尘肺、蘑菇工人肺、饲鸽者肺、化学工人肺等。近年来，一些与家庭环境有关的EAA也陆续出现如湿化器肺、空调肺、夏季型肺炎等。导致EAA的抗原大多来源于微生物(如放线菌、细菌、真菌等)、动物、植物、小分子化学物质以及某些药物等。
(二)发病机制
吸入的抗原物质是否导致EAA的发生取决于宿主和有机物的性质。到目前为止，还没有一种免疫机制能解释所有的病理和临床表现。
1.宿主因素 虽然到目前为止还没有找到什么样基因背景的人群容易患EAA，但可以肯定EAA的发生与宿主有密切关系。研究发现，在一定工作环境下，总有一小部分工人会出现EAA症状，其发生率虽然与接触粉尘有关，但经常在5%～20%之间。最近的一项问卷调查发现有8%的养鸽者会出现EAA症状，有7%的农场工人和15%的在污染的空调环境下工作的办公室职员会发生EAA，提示EAA的发生有一定的基因背景。EAA多发生在成人，儿童仅偶然发生。过敏体质不是最重要的决定因素。虽然有些研究提示某些HLA-Ⅱ型抗原如HLA-DR3、DR7和DQW3在一定人群与某些致病原密切相关，但至今还未得到证实。
2.有机粉尘 有机物进入体内后可产生许多生物学作用，通过直接或间接途径对肺泡上皮细胞产生毒性作用。直接的毒性物质包括具有酶活性的化合物、内毒素、能导致非特异性沉淀素的物质和组胺、某些有机物进入体内后还可以直接激活补体途径，从而导致血管通透性的升高和化学趋化因子的释放，使白细胞向肺内聚集。
有机物可以激活肺泡巨噬细胞，导致细胞因子(如IL-1、TNF-α、PDGF等)、脂氧酶代谢产物、过氧化物和蛋白酶的释放，这些介质现已证实均参与了EAA的发生。Denis等研究发现，不论是试验动物模型还是病人的支气管肺泡灌洗液(BALF)中均有高水平的IL-1和TNF-α的表达，用放线菌抗原刺激的肺泡巨噬细胞在体外也可产生IL-1和TNF-α。
3.免疫病理机制 肥大细胞在EAA的发病机制中起着一定作用，有些学者报道在农民肺的BALF中，肥大细胞数量明显增加，并且疾病的活动性与肺组织切片中肥大细胞数量有关。组织病理学研究发现这些肥大细胞呈脱颗粒状态。在试验性EAA动物模型中，肥大细胞缺陷小鼠EAA病变程度较正常小鼠明显减轻。在人类有症状的农民肺患者肺组织中肥大细胞的数目较无症状的但也同样接触有机物的人明显增加。至于肥大细胞在EAA中数目增加的原因及其在EAA发病机制中的确切作用，目前仍不十分清楚。有学者认为肥大细胞的增加可能与IL-3的刺激有关，其可能的作用是调节炎症反应。
Ⅰ型变态反应：虽然农民肺中肥大细胞数目增加，但目前尚无直接证据证明EAA的发生与IgE介导的Ⅰ型变态反应有关。因为这些病人的IgE水平大多正常，嗜酸性粒细胞也不增高，而且在过敏型体质的病人中，EAA的发生率病并不升高。至于有一部分饲鸽者肺患者，当用鸽子的抗原做皮肤过敏试验时，可出现即刻皮肤反应，并且约有10%的病人当吸入这些抗原后可出现哮喘样症状，Muers等认为这种Ⅰ型变态反应可能是由IgG4亚型抗体介导所致，而不是IgE。
Ⅱ型变态反应：虽然Wenzel等发现在农民肺患者肺活检组织中的单个核细胞和支气管壁上有Ig和补体的沉着，但到目前为止，也无足够的证据表明EAA与Ⅱ型变态反应有关。
Ⅲ型变态反应：Ⅲ型变态反应被认为在EAA发病机制中起重要作用。免疫复合物不仅可以导致炎性细胞因子如IL-1、TNF-α的释放，而且还可以激活肺泡巨噬细胞。但也有一些现象不支持这种假设：①沉淀性抗体与外界环境暴露有关，而与疾病无关。因为大多数已有沉淀性抗体的病人在持续接触抗原后并不发病。②病人在给抗原吸入刺激后，血清补体水平并不下降。③肺组织病理学表现不是典型的抗原-抗体复合物介导的血管炎表现。
Ⅳ型变态反应：虽然组织病理学发现可能与活检时疾病所处的不同时间有关，但有证据表明Ⅳ型变态反应在EAA的发病机制中起非常重要作用。从这一点来说，这就是为什么一些能抑制细胞介导的超敏反应的药物如醋酸可的松、抗巨噬细胞血清、抗某些致炎性细胞因子的抗体和环胞霉素可以明显的降低或抑制试验性肺肉芽肿的发生。除了组织学发现在肺泡和肺间质中有巨噬细胞、淋巴细胞的浸润外，病人也表现出许多与细胞免疫(T细胞依赖)和体液免疫(B细胞依赖)相关的免疫反应如抗原诱导淋巴细胞增生、淋巴因子释放、特异性抗体和免疫球蛋白的产生等。Keller等报道无症状的慢性EAA患者的BALF中T细胞的百分比是增加的，当这些病人接触抗原后，其百分比更高。同时他们还发现，在饲鸽者肺病患者的BALF中T抑制细胞的活性是降低的。最近一项研究表明，在夏季型肺炎的BALF中T淋巴细胞较外周血T细胞对刺激原的反应要低，这种降低不是由于抑制性T细胞或抑制因子的存在，而是由于BALF中的T淋巴细胞产生IL-2的能力降低。这些都说明免疫调节存在着异常。
4.病理 大多数不同的EAA具有相似的病理改变，其主要依赖于抗原吸入的强度和做活检时疾病所处的阶段。在疾病的早期(一般在发病的2周之内)，病变主要累及呼吸性细支气管及相邻的血管和肺泡，肺泡和间质有明显淋巴细胞、浆细胞和激活的肺泡巨噬细胞浸润。巨噬细胞胞浆通常有特征性的空泡样改变，融合的巨细胞有时也可见到。有的细支气管可发生阻塞，管壁遭到破坏，有25%～50%的病例可发生闭塞性细支气管炎(BO)，有15%～25%的病例可伴有闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)。肺泡毛细血管可出现血管炎表现，有纤维素沉着、小血栓形成以及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单个核细胞的浸润。上述病理表现可随着与过敏源的脱离可完全消退而不留痕迹。在亚急性期(一般几个月后)，病理可出现非干酪性坏死肉芽肿，非常类似于结节病，但 EAA的肉芽肿常在细支气管附近并单个存在，而结节病肉芽肿则常常在支气管和胸膜下部位。在慢性病例主要病理改变为肺间质纤维化，肉芽肿病变可以存在也可以消失。各病例间肺间质纤维化的差异很大，但大多数发生在肺上叶，纤维化可以是局限性，也可以是弥漫性，免疫荧光检查可发现在病变支气管壁中的浆细胞和淋巴细胞表面有 IgG、IgA和IgM沉着，而组织细胞表面C3染色呈阳性。
外源性变应性肺泡炎的症状
EAA的临床表现取决于以下几点：①吸入抗原的免疫性。②接触粉尘的模式，如时间、次数、剂量等。③机体的易感性。在上述3点中接触粉尘的强度及次数是最为重要的决定因素。虽然EAA的临床表现较为复杂，致病的抗原多种多样，但总体来说可分为急性、亚急性和慢性3种。
1.急性型 急性病例通常有明显的抗原接触史，典型的症状有发热(有时可高达40℃)、咳嗽、畏寒、乏力和呼吸困难。症状往往在接触抗原后4～6h出现，持续约18～24h。体格检查可发现病人有发热、呼吸困难、甚至发绀。双肺有时可闻及湿性啰音，但哮鸣音很少见。有些病例仅有发热，故常被误诊为病毒或细菌性肺炎。伴有急性症状的组织学反应是肺泡和肺间质的炎症，炎细胞以淋巴细胞为主，其中大多数是具有细胞毒活性的CD8 T淋巴细胞，这与结节病所见的以CD4 T淋巴细胞为主相反。除了淋巴细胞外，浆细胞和激活的肺泡巨噬细胞数量也明显增加。肺泡腔内有时可见到炎性渗出。免疫荧光染色方法可以见到肺间质和肺泡间隔有抗原沉着，但免疫球蛋白或补体很少见到。闭塞性细支气管炎(OB)也有报道。随着急性症状的缓解，组织学改变可逐渐恢复正常。
2.亚急性型 临床症状较为隐匿，可以有咳嗽、咳痰、乏力和呼吸困难，食欲降低、容易疲劳和体重下降也可以见到。双肺底爆裂音通常是主要体检发现。一般来说无发热。
3.慢性型 可以由急性型转变而来，也可以无急性型表现，换言之，肺纤维化可以由反复大剂量吸入抗原引起，也可由长期小剂量吸入抗原引起，后者较常见于饲鸽者肺，空调性肺炎和另一些常年吸入室内环境和抗原相关的疾病。临床表现通常是进行性呼吸困难、乏力、食欲降低和体重下降。这些症状常出现在疾病的晚期，通常在不可逆的肺间质纤维化发生之后。在无急性型存在的慢性病例，除了可能的慢性咳嗽外。一般无早期症状和体征。体检可发现弥漫性爆裂音，在晚期病例通常有呼吸衰竭和肺心病的体征。
对急性期患者来说，由于经常有明确的抗原接触史，故进一步的检查是不必要的，只要病人脱离接触抗原后，症状逐步缓解，诊断即可确立。但如果病人的生活、工作环境中没有明确的过敏因素，吸入激发试验可被用来确定过敏源与临床症状之间的关系。吸入激发试验虽然对阐明过敏源与临床症状之间的关系有帮助，但对病人是有一定危害的，由于临床应用时，可导致病人EAA症状，故临床使用受到一定限制。
对于有呼吸道症状和限制型通气功能障碍的病人，应怀疑有EAA的可能。就预防肺间质纤维化来说，重要的是早期诊断。仔细询问病史非常重要，不仅对诊断有重要意义，而且对发现引起EAA的诱因有帮助。当从病史中得不到明确的线索，而临床上又怀疑是EAA时，实验室检查对诊断有一定帮助。
临床主要诊断标准：①有抗原接触史或血清中有特异性抗体存在。②临床有EAA症状。③胸片或高分辨CT符合EAA表现。
临床次要诊断标准：①有双肺底啰音。②肺弥散功能降低。③血气分析示动脉低氧血症。④肺组织学有符合EAA的表现。⑤吸入激发试验阳性。⑥BAL中淋巴细胞升高。至少4条次要标准加上3条主要标准诊断才能成立。
外源性变应性肺泡炎的诊断
外源性变应性肺泡炎的检查化验
1.BALF检查 对阐明EAA的发病机制有非常重要的意义。虽然BALF分析对整体病人而言有一定意义，但对个体病人来说，其诊断意义不大。正常人BALF中以肺泡巨噬细胞为主(>90%)，其次是淋巴细胞(6%～8%)。在EAA、结节病和另一些呼吸系统疾病，BALF中淋巴细胞的数量明显增加。但EAA的淋巴细胞以CD8 淋巴细胞为主，而结节病则以CD4 为主。CD8 淋巴细胞的数量与急性期症状有高度相关性，Marayama等发现随着EAA病程的延长，CD8 数目逐渐下降。另外进行BALF检查的时间与病程也密切相关，在早期BALF中性粒细胞、补体和肥大细胞的数目明显增加，Yoshizawa等报道，在非纤维化的EAA病人的BALF中CD8 数量较已发生纤维化的EAA患者的BALF中CD8 数目要高。
总体来说，BALF细胞成分分析对区别正常人、未接触过敏源者和患者之间有非常大的帮助，但对区别有症状者和无症状的抗原接触者来说无诊断意义。
2.血清免疫球蛋白G 虽然EAA病人体循环中有高水平的针对特异性抗原的IgG抗体，但多数接触抗原但无症状的人群也有高水平特异性IgG存在，因此特异性IgG的升高仅说明病人有慢性抗原接触史，对诊断意义不大。
3.皮肤抗原试验 由于皮肤试验反应的形式有多种如立刻的、迟发的和双相的，因此皮肤抗原试验对EAA诊断帮助不大。
1.胸部X线检查 急性期，典型的表现是双侧肺出现斑片状浸润影，阴影呈间质性或肺泡结节型改变。这些阴影通常是双侧和对称性分布，有些可表现为肺门模糊，经常易与急性肺水肿混淆。有些发病早期的病例胸部X线表现可以完全正常。亚急性期表现为线样和小结节阴影，呈网状结节样改变，无纵隔或肺门淋巴结肿大，一般不伴有胸腔积液或胸膜增厚。慢性期主要表现为弥漫性肺间质纤维化，晚期可发展为“蜂窝肺”。
2.肺功能检查 大部分病例呈限制性通气功能障碍，表现在VC和其他肺容量的降低，肺弥散功能和肺顺应性降低，但气道阻力通常正常。
血气分析表现为动脉血氧饱和度下降，运动后加重和轻度动脉二氧化碳的降低。部分病例随着急性期症状的缓解，肺功能可恢复正常。有少数病例在接触抗原早期可表现为阻塞性通气功能障碍。
3.吸入激发试验 此激发试验需在特殊的实验室进行。试验开始前，先测定病人的基础肺功能，然后通过机械雾化吸入器给病人吸入怀疑过敏源的提取物，随后记录病人症状、体征、肺功能和血白细胞计数，直到24h。最常见的阳性反应发生在吸入抗原后4～6h，病人可出现畏寒、发热、咳嗽、呼吸困难。体检肺部可闻及细湿性啰音。肺功能出现限制性通气功能障碍，表现为FVC降低和DLCO下降。少数病例可出现支气管痉挛的情况。此激发试验不仅可用来鉴定过敏源，而且是一种能直接证明过敏源和发病之间关系的方法，但在解释激发试验的结果时需格外小心，因为一部分病人，在吸入抗原提取物中的内毒素和其他一些成分可引起发热反应。另一个潜在的危险因素是可能导致严重的肺炎症状并可能导致永久性的肺功能损害。
用于激发试验所提取的样本通常于工作环境和家庭中收集，激发试验需在严密监护下进行，病人至少需要监测几个小时，典型的方法是在吸入抗原后15min开始接受连续12～24h监测。
外源性变应性肺泡炎的鉴别诊断
EAA需与吸入热、其他肉芽肿疾病、免疫系统疾病、感染性疾病以及其他致纤维化性肺病相鉴别，具体见表2。
外源性变应性肺泡炎的并发症
外源性变应性肺泡炎的预防和治疗方法
避免抗原的吸入是最好的预防措施。农民收割谷物需待晒干后入库，以防发霉。饲养家禽、鸟类要保持饲棚清洁卫生防止发霉或其他污染。
外源性变应性肺泡炎的西医治疗
(一)治疗
最有效和可靠的治疗手段是避免抗原接触，如调换工作环境、使用呼吸防护设备、清洁空气温度调节器和空气湿度调节器等。对严重发作的病例可以给予肾上腺皮质激素治疗，具体的剂量和治疗时间目前尚无结论，但大多数学者给予泼尼松(强的松)口服，开始剂量为40～60mg/d，2周后逐渐减量，总疗程为4～6个月。泼尼松(强的松)能降低急性期持续时间和死亡率，但不能预防慢性EAA的发生。对慢性EAA病人也可给予小剂量激素治疗，但临床效果差异很大。其他的非皮质激素类抗炎药物或系统性免疫调节剂对EAA治疗无效。
(二)预后
如果病人在出现永久性的放射学或生理学异常之前，脱离接触过敏源，病人的预后良好，如果病人此时不能脱离过敏源，使用面罩预防急性EAA的发生，则病人的预后仍然良好。如果病人持续接触过敏源，有10%～30%的病人将发展为肺间质纤维化。据报道农民肺发病后5年死亡率可达20%。总体而言，长期小剂量接触要较短期间断接触过敏源的预后差。
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