儿科学/小儿结核性脑膜炎

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小儿结核病
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结核性脑膜炎（Tubercolous meningitis）是小儿结核病中最重要的一种类型，一般多在原发结核感染后3个月一1年内发病，多见于1 ～3岁的小儿。结核性脑膜炎从起病到死亡的病程约3 ～6周，是小儿结核病死亡的最重要原因。在抗结核药物问世以前，其死亡率几乎高达100%。我国自普遍推广接种卡介苗和大力开展结核病防治以来，本病的发病率较过去明显下降，预后有很大改善，若早期诊断和早期合理治疗，大多数病例可获痊愈。但如诊断不及时、治疗不洽当，其死亡率及后遗症的发生率仍然较高。因此，早期诊断及合理治疗是改善本病预后的关键。

一、发病机现与病理改变

（一）发病机理

小儿结核性脑膜炎常为全身性血行播散性结核的一部分，根据国内资料1180例结核性脑膜炎中，诊断出粟粒型结核者占44.2%。152例结核性脑膜炎的病理解剖中发现有全身其它脏器结核病者143例（占94%），合并肺结核者142例（93.4%），其中以粟粒型肺结核占首位。

原发结核病病变行成时，病灶内的结核杆菌可经血行而停留在脑膜、脑实质、脊髓内，形成隐匿的结核病灶，包括结核节结、结核瘤。当上述病灶一旦破溃。结核菌直接进入蛛网膜下腔，造成结核性炎症。此外，脑附近组织如中耳、乳突、颈椎、颅骨等结核病灶，亦可直接蔓延，侵犯脑膜，但较为少见。

结核性脑膜炎的发生，与患原发结核时机体贴的高度过敏性有关。从发病原理来看，结核性脑膜炎系继发性结核病，因此，应重视查找原发病灶。但也有少数病例，原发病灶已愈或找不到，对这类病例，更应提高警惕，以免误诊。

（二）病理改变

1.脑膜脑膜弥漫性充血，脑回普遍变平，尤以脑底部病变最为明显，故又有脑底脑膜炎之称。延髓、桥脑、脚间池、视神经交叉及大脑外侧裂等处的蛛网膜下腔内，积有大量灰白色或灰绿色的浓稠、胶性渗出物。浓稠的渗出物及脑水肿可包围挤压脑神经，引起脑神经损害。有时炎症可蔓延到脊髓及神经根。

2.脑血管早期主要表现为急性动脉内膜炎。病程越长则脑血管增生性病变越明显，可见闭塞性动脉内膜炎，有炎性渗出、内皮细胞增生，使管腔狭窄，终致脑实质软化或出血。北京儿童医院152例结核性脑膜炎病理检查，发现脑血管病变者占61.2%。

3.脑实质炎性病变从脑膜蔓延到脑实质,或脑实质原来就有结核病变,可致结核性脑膜脑炎,少数病例在脑实质内有结核瘤。152例结核性脑膜炎病理检查，有结核性脑膜脑炎者占75%，有单发或多发结核瘤者占16.4%。

4.脑积水结核性脑膜炎常常发生急性脑积水脑水肿。初期由于脉络膜充血及室管膜炎而致脑脊液生成增加；后期由于脑膜炎症粘连，使脑蛛网膜粒及其它表浅部的血管间隙神经根周围间隙脑脊液回吸收功能障碍，这两种情况，可致交通性脑积水。浓稠炎性渗出物积聚于小脑延膜池或堵塞大脑导水管有第四脑室诸孔，可致阻塞性脑积水。脑室内积液过多或使脑室扩大，脑实质受挤压而萎缩变薄，上述病理资料证实。有脑室扩张者占64.4%，且脑积水发生甚早，有4例在病程1周即已发生明显脑积水。

（三）结核性脑膜炎的病理分型

根据病理改变，结核性脑膜炎可以人灵4型：

1.浆液型其特点是浆液渗出物只限于颅底，脑膜剌激征及脑神经障碍不明显，脑脊液改变轻微。此型属早期病例。

2.脑底脑膜炎型炎性病变主要位于脑底。但浆液纤维蛋白性渗出物可较弥漫。其临床特点是明显的脑膜剌激征及颅神经障碍，有不同程度的脑压增高及脑积水症状。但无脑实质局灶性症状，脑脊液呈典型的结核性脑膜炎改变。此型临床上最为常见。

3.脑膜脑炎型炎症病变从脑膜蔓延到脑实质。可见脑实质炎性充血，多数可见点状出血、少数呈弥漫性或大片状出血，有闭寒性脉管炎时，可见脑软化及坏死。部分病例可见单发或多发结核瘤。可引起局灶性症状。除脑膜剌激征、颅神经受损及脑实质损害症状不相平行。本型以3岁以下小儿多见，远较前两型严重，病程长、迁延反复，预后恶劣，常留有严重后遗症。

4.结核性脊髓软硬脑膜炎型（脊髓型）炎性病变蔓延到脊髓膜及脊髓，除脑和脑膜症状外。有脊髓及其神经根的损害症状。此型多见于年长儿，病程长、恢复慢，如未合并脑积水，死亡率不高。但常遗留截瘫等后遗症。

二、临床表现

结核性脑膜炎起病常较缓慢，但也有骤起者。

（一）典型结脑的临床表现可分为三期：

1.前驱期（早期）约1 ～2周，一般起病缓慢，在原有结核病基础上，出现性情改变，如烦躁、易怒、好哭，或精神倦怠、呆滞、嗜睡或睡眼不宁，两眼凝视，食欲不振、消瘦，并有低热，便秘或不明原因的反复呕吐。年长儿可自诉头痛，初可为间歇性，后持续性头痛。婴幼儿表现为皱眉、以手击头、啼哭等。

2.脑膜剌激期（中期）约1 ～2周主要为脑膜为及颅内压增高表现。低热，头痛加剧可呈持续性。呕吐频繁、常呈喷射状，可有感觉过敏，逐淅出现嗜睡、意识障碍。典型脑膜剌激征多见于年长儿，婴儿主要表现为前囟饱满或膨隆，腹壁反射消失、腱反射亢进。若病情继续发展，则进入昏迷状态，可有惊厥发作。此期常出现颅神经受累病状，最常见为面神经、动眼神经及外展神经的瘫痪，多为单侧受累，表现为鼻唇沟消失、眼睑下垂、眼外斜、复视及瞳孔散大，眼底检查可见视神经炎，视乳突水肿，脉络膜可偶见结核节结。

3.晚期（昏迷期）约1 ～2周意误障碍加重反复惊厥，神志进入半昏迷、昏迷状态，瞳孔散大，对光反射消失、呼吸节律不整甚至出现潮式呼吸或呼吸暂停。常有代谢性酸中毒、脑性失铁钠综合征、低钾积压症等水、电解质代谢紊乱。最后体温可升至40℃以上，终因呼吸循环衰竭而死亡。

（二）非典型结核性脑膜炎

1.较大儿音患结脑时，多因脑实质隐匿病灶突然破溃。大量结核菌侵入脑脊淮引起脑膜的急骤反应。起病急，可突然发热、抽搐，脑膜剌激征明显，肺及其它部位可无明显的结核病灶；外周血象白细胞总数及中性粒细胞百分率增高；脑脊淮轻度混浊，白细胞数可≥1×10⁹/L（1000/mm³）以中性粒细胞占多数，易误诊为化脓性脑膜炎。

2.有时表现为颅内压持续增高征象，低热、进行性头痛、逐渐加剧的喷射呕吐。可见视神经乳突水肿及动眼、外展、面神经受累症状，脑脊液压力增高、白细胞轻度增加、蛋白增多、糖减少、氯化物正常，脑超声波检查提示脑室扩张或有中线位移，脑扫描可见放射性素浓染区，易被误诊为脑脓肿或脑肿瘤。

3.因中耳、乳突结核扩散所致者，往往以发热、耳痛、呕吐起病，易误诊为急性中耳炎，出现脑膜剌激征时易误为中耳炎合并化脑，如出现局限性神经系统定位体征时，则易误为脑脓肿。

4.六个月以下的小婴儿，全身血行播散性结核时，可继发结脑，或同时发生结脑，发烧、肝脾淋巴结肿大，可伴有皮疹，但胸片可见粟型肺结核。

三、诊断与鉴别诊断

小儿结核性脑膜炎的早期诊断是早期、合理治疗的前提，据国内最近报导，本病早期诊治者无一例死亡，中期脊治者4.8～24%死亡，晚期诊治者则有40.6～72.4%死亡，因此，诊断、治疗的及时合理与否，是影响本病予后的关键。

（一）诊断依据

1.病史和临床表现早期诊断主要依靠详细的询问病史，周密的临床观察，以及对本病的高度警惕。凡原发型肺结核或粟型结核的患儿，出现不明显原因症状，特别是在麻疹、百日咳后出现发热呕吐者即应考虑本病的可能性。其它如小儿出现不明显原因的呕吐、性情改变、头痛、颈部抵抗，持续发热经一般抗感染无效者，应问清有无结核接触史及既往结核病史，如疑为结核性脑膜炎者，应进行脑脊液检查。

2.X线检查结脑患儿肺部有结核病变者约为42 ～92%，其中属于粟粒型肺结核者占44%左右。因此，凡疑诊本病时，均应进行胸部X线摄片，如能发现肺内结核、尤其是粟粒型肺结核时，有助于诊断；但胸片正常者，不能否定结脑。

3.脑脊液检查

（1）常规检查结核性脑膜炎时，脑脊液压力增高，外观清亮或毛玻璃样或微显混浊，细胞数一般为0.05 ～0.5×10⁹/L，（50～500/mm³），急性进展期或结核瘤破溃时可显著增高，甚至可超过1×10⁹／L，疾病早期细胞数可能在0.05×10⁹／L以下甚至正常。细胞分类以单核细胞为主，可占70～80％，少数病例早期中性粒细胞可超过50％，球蛋白试验阳性，蛋白定量增加，多在0.4g／L以上，一般为1～3g／L，如超过3g／L应考虑珠网膜粘连，甚至椎管阻塞。糖定量早期可正常，以后逐渐减少，常在1.65mmol／L以下（30mm／dl）。脑脊液糖含量是血糖的60～70％，在测定脑脊液糖的同时应测血糖，以便比较。氯化物含量常低于102.6mmol／L（600mg/dl）甚至＜85.5mmol／L（500mg/dl）。糖与氯化物同时降低为结核性脑膜炎的典型改变。脑膜液置于直立的小试管中12～24小时后，可有纱幕样薄膜形成，用此薄膜或脑脊液沉淀经抗酸染色或采用直接荧光抗体法可找到结核杆菌。脑脊液结核杆菌培养或豚鼠接种，有助于最后确诊，但须时较久，对早期诊断的意义不大。对培养阳性者，应作药物试验，以供调整化疗时参考。

（2）淋巴细胞转化试验可采用³H－TdR参入法测定脑脊液淋巴细胞转化，结核性脑膜炎时，在PPD剌激下，脑脊液淋巴细胞转化率明显升高，具有早期论断价值。

（3）免疫球蛋白测定脑脊液免疫球蛋白测定，对脑膜炎鉴别诊断有一定意义。结脑时脑脊液中以IgG增高为主，化脑时IgG及IgM增高，病毒脑IgG轻度增高．IgM不增高。

（4）乳酸盐及乳酸脱氢酶测定．溶菌酶指数测定以及脑脊液抗结核抗体检查．脑脊液PCR法查结核抗原等。均有助于鉴别论断。

4.其它检查

（1）结核菌素试验阳性对诊断有帮助，但阴性结果亦不能排除本病。

（2）眼底检查在脉络膜上发现结核结节．脑脊液有改变者可以肯定论断。

（3）外周血象可见白细胞总数及中性粒细胞比例升高．轻度贫血。血压增快，但也有正常者。

（二）鉴别论断

结核性脑膜炎须与下列疾病鉴别。

1.化脓性脑膜炎年龄较大儿可因脑实质下结核病灶破溃．大量结核菌突然进入蛛网膜下腔而急性起病，或婴幼儿急性血行播散继发结脑，均可出现脑脊液细胞明显增高、中性粒细胞百分比增高，易误诊为化脓性脑膜炎。但化脓性脑膜起病更急，病变主要在颅顶部故少见颅神经损害，治疗后脑脊液乳酸含量很快恢复正常等可资鉴别。但未经彻底治疗的化脓性脑膜炎，其脑脊液改变与结脑不易鉴别，应结合病史综合分析。

2.病毒性脑膜脑炎脑脊液细胞轻一中度升高、以单核细胞为主、蛋白升高等须与结脑相鉴别。但病毒性脑膜病炎急性起病、脑膜剌激征出现早，可合并有呼吸道及消化道症状。脑脊液糖与氯化物多为正常，乳酸含量均低于300mg/L。

3.新型隐球菌脑膜炎二者临床表现及脑脊液常规生化改变极为相似，但新型隐球菌脑膜炎起病更为缓慢，脑压增高显著、头痛剧烈，可有视力障碍，而颅神经一般不受侵害，症状可暂行缓解。脑脊液涂片墨汁染色找到隐球菌孢子，或沙氏培养生长新型隐球菌即可确诊。

结核性脑膜炎与化脓、病毒性脑膜脑炎、新型隐球菌脑膜炎等疾病的鉴别要点见表8-5。

表8-5　常见脑膜炎的鉴别

	临床特征	脑脊液						特殊检查
	临床特征	外观	压力毫米水柱	细胞数×10⁶/L	蛋白质mg/d	糖mg/d	氯化物 mg/d	特殊检查
正常		清亮	50～200	0～10	15～45	50～90	680～750
慢性化脓性脑膜炎	起病急，有病灶，全身中毒症状明显。	混浊脓样	200～750	数百、数千数万中性高	50～1000	明显降低或O	正常或稍低（>600）	涂片或培养化脓菌阳性
病毒性脑膜炎	起病急、病情较轻、予后好	清亮	正常或略高	正常或略增	正常或略增	正常或略增	正常	血补体结合试验中和试验阳性乳酸盐不高IgA、IgM不高。
新型隐球菌脑膜炎	病程长脑压高、面瘫罕见、OTθ	混浊	200～750	数百	45～500	减少或O	<600	墨汁染色或培养阳性
结核性脑膜炎	起病缓、渐恶化痉挛性瘫痪、惊厥、昏迷	清亮或毛玻璃样	150～750	50～100或更多淋巴细胞多	45～1000有薄膜形成	减少<300	减低<600	PCR检查阳性乳酸盐>30mg/dl　IgG、IgA增高

*乘以0.01即换算成法定单位（g/l）

△糖乘以0.055氯化物乘以0.171即换算成法定单位（mmol/L）

四、结核性脑膜炎的治疗

（一）一般治疗早期病例即应住院治疗，卧床休息，供应营养丰富的含高维生素（A、D、C）和高蛋白食物，昏迷者鼻饲，如能吞咽，可试由喂食。病室要定时通风和消毒，俣持室内空气新鲜，采光良好。要注意眼鼻、口腔护理、翻身、防止痔疮发生和肺部坠积瘀血。

（二）抗结核治疗抗结核药物宜选择渗透力强、脑脊液浓度高的杀菌剂，治疗过程中要观察毒副反应，尽可能避免毒副作用相同的药物联用。目前常用的联用方案查①异烟肼、链霉素和乙胺丁醇或对氨基水杨酸；②异烟肼、利福平和链霉素；③异烟肼、利福平和乙胺丁醇。具体用法、剂量、疗程见表8-4。

（三）肾上腺皮质激素的应用肾上腺皮质激素能抑制炎性反应，有抗纤维组织形成的作用；能减轻动脉内膜炎，从而迅速减轻中毒症状及脑膜剌激征；能降低脑压，减轻脑水肿、防止椎管的阻塞。为抗结核药物的有效辅助治疗。一般早期应用效果较好。可选用强的松每日～2mg/kg口服，疗程6～12周，病情好转后4～6周开始逐渐减量停药。或用地塞米松每日～1mg/kg分次静注。急性期可用氢化考地松每日～10mg/kg静点～5天后改为强的松口服。

（四）对症治疗

1.脑压增高

（1）20%甘露醇5 ～10ml/kg快速静脉注射，必要时4～6小时一次，50%葡萄糖2～4ml/kg静注，与甘露醇交替使用。

（2）乙酰唑胺每日～40mg/kg分～3次服用3天、停4天。

（3）必要时脑室穿剌引流，每日不超过200ml，持续2-3周。

2.高热、惊厥按后章处理。

3．因呕吐、入量不足、脑性低钠血症时应补足所需的水分和钠盐。

（五）鞘内用药对晚期严重病例，脑压高、脑积水严重、椎管有阻塞以及脑脊液糖持续降低或蛋白持续增高者，可考虑应用鞘内注射，注药前，宜放出与药液等量脑脊液。常用药物为地塞米松：2岁以下0.25～0.5mg/次，2岁以上0.5 ～5mg/次，用盐水稀释成5ml。缓慢鞘内注射，隔日1次，病情好后每周一次，7～14次为一疗程。不宜久用。异菸肼能较好的渗透到脑脊液中达到有效浓度，一般不必用作鞘内注射，对严重的晚期病例仍可采用，每次～50mg，隔日一次，疗程7 ～14次，好转后停用。

五、预后与随访

近几年来，由于诊断方法的改进和化疗方案的发展和不断完善，结核性脑膜炎的预后大为改观。早期合理治疗，可以完全治愈。其治愈的标准是：①临床症状、体征完全消失，无后遗症。②脑脊淮检查正常。③疗程结束后随访观察二年无复发。如诊断不及时，治疗不合理，或患儿年龄太小、病变太严重等，仍有较高（15～36%）的病死率。在治疗随访过程中，发现复发病例，再行合理治疗，仍可改善预后。