念珠菌性心内膜炎
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念珠菌性心内膜炎
1.病因及流行病学
真菌性心内膜炎约占感染性心内膜炎的2%~4%，以人工瓣膜置换术后并发的心内膜炎发病率最高。真菌性心内膜炎发病的危险因素包括心脏手术(37%~73%)，原有瓣膜病变(25%~75%)，多种抗生素的长期应用和静脉高营养(41%~68%)，静脉药瘾者(18%~46%)，静脉插管(12%~77%)，免疫抑制状态(0%~55%)，以及同时合并细菌性心内膜炎(12%~19%)，无明显危险因素者约占12%。真菌性心内膜炎最常见的病原菌为念珠菌(33~44%)、其次为曲霉菌(25~40%) 。静脉药瘾者中以非白色念珠菌的念珠菌属尤其是近平滑念珠菌最为多见，而开胸心脏手术者中以曲霉菌和白色念珠菌为主、，人工瓣膜置换术后并发真菌性心内膜炎的患者中，10%~15%是白色念珠菌感染，长期使用抗生素者中以白色念珠菌和光滑球拟酵母菌多见，而免疫功能力低下者可罹患播散性真菌感染，其常见病原菌有念珠菌、曲霉菌及镰孢菌，克柔氏念珠菌是预防性使用氟康唑的患者中真菌性心内膜炎的主要致病菌, 其他诸如组织胞浆菌、隐球菌及芽生菌等亦有报道。
2.临床表现
真菌性心内膜炎的临床表现和细菌性心内膜炎相似，缺乏特征性的表现，极易误诊。真菌性心内膜炎多见于中年人，男性多于女性，发热是最常见的临床表现，见于88%~98%的患者，其他如心脏杂音的改变、脾大、Osler结节、Roth 斑等不如细菌性心内膜炎多见，实验室检查方面可有贫血(84%)、外周血白细胞计数升高(61%)、肝功能异常(61%)、尿常规异常(74%)等，均不具特异性。与细菌性心内膜炎相比较，真菌性心内膜炎中动脉栓塞更常见，约占77%左右，而前者出现栓塞的机率约为17%~43%，曲霉菌性心内膜炎中栓塞的发病率为83%，念珠菌心内膜炎为33%~75%，栓塞多出现在大动脉，如脑、肠系膜、肾、脾、冠状动脉、眼和四肢，有些患者是以栓塞为首发临床表现的，部分尸检病例中可见到眼动脉栓塞，但生前诊断率很低。在可疑真菌性心内膜炎病例应常规进行眼底检查，此外，真菌性心内膜炎患者的头痛、大汗的现象较突出。另外，某些真菌可在心肌及肾脏形成转移性脓肿等。
3、诊断方法
真菌性心内膜炎的诊断相当困难。曲霉菌、组织胞浆菌、青霉菌、弯孢菌、毛霉菌等的血培养的结果常为阴性的，如果临床上疑为感染性心内膜炎，但连续血培养阴性，要考虑到真菌性心内膜炎的可能性。但念珠菌性心内膜炎患者其血培养的阳性率可为83~95%，其他隐球菌、球孢子菌、红酵母菌, 酿酒酵母菌血培养的阳性率也较高。
应用免疫学方法测定检测血清或体液中真菌的循环抗原(由真菌释放的部分致病抗原或特异产物等)对某些深部真菌病的早期诊断具有重要价值。念珠菌感染患者的肝、脾组织的活检标本中抗原检出率高于血清，另外，测定(1-3)-β-D葡萄糖(念珠菌胞壁的一个成分)的血中的浓度，可作为念珠菌早期的诊断指标，其浓度与症状的消长成正比。此外，可用ELISA法检测曲霉菌的糖蛋白抗原，灵敏度可达1ng.mL-1, 如含量达100ng.mL-1，可诊断侵袭性曲霉菌病。近年来，以特异性基因片段经扩增后作聚合酶链反应(PCR)可简化测定手段，虽PCR技术在临床上应用有异议，但因真菌生长缓慢，难以培养，该技术对真菌病检测不失为一个好方法。
对栓塞部位动脉栓子的组织学检查和真菌培养是诊断真菌性心内膜炎的重要方法。如动脉栓子的培养有真菌生长，则可诊断为真菌性心内膜炎。组织胞浆菌感染的患者从其口咽病灶可找到病原菌，静脉药瘾者的肺部病变，以及对免疫功能低下患者的肝、脾和骨髓组织的培养对病原学诊断均有重要提示作用。
约有80%的病灶在胸超声心动图(TTE)上可以显示，TTE可见到的病灶较大，多分布散于左心，可附着于瓣膜上、心肌壁上，由起博器引发的及静脉药瘾者的病灶多出现在右心。经食道超声(TEE)更能提高诊断率 。对于感染性心内膜炎的病灶而言，经食道超声敏感性为100%，而经胸超声心动图为63%，二者的特异性均为98%。
4.治疗
真菌性心内膜炎的死亡率为56%~94%，死亡率如此之高考虑与以下几个因素有关：诊断困难，病情进展快，易导致重要脏器栓塞等并发症并出现多器官衰竭，手术不易将坏死组织完全清除，且瓣膜置换术本身也有相当风险，单纯药物很难渗入菌栓中起到杀菌作用，抗真菌药物的毒副作用大常致治疗中止，治疗后易复发等。
目前对真菌性心内膜炎的治疗尚无最佳方案，但普遍认为药物加手术治疗可改善预后、，单纯抗真菌治疗的平均生存率为25%，经过手术及药物联合治疗后其生存率可达到58%，心脏手术后罹患真菌性心内膜炎的生存率为13%，经联合治疗后可达50% ［3］。心脏起博器或静脉插管相关性内膜炎应先取出起博器或静脉插管。
两性霉素B仍是目前最有效的治疗深部真菌感染的药物。该药物与真菌细胞膜上的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，引起细胞内容物外漏，导致真菌死亡，与此同时，两性霉素B能与类固醇脂(哺乳细胞膜内的固有成分)相结合，破坏其结构，干扰膜的功能，这是两性霉素B抗菌作用和毒副作用均较强的药理基础。本品不良反应多，静滴即刻反应有寒战、高热、恶心、呕吐、厌食、头痛、肌肉关节痛等，有时伴有血压降低、眩晕等。此外，还可产生肝肾脏毒性(肾损害可达1/3)、心肌损害、心律失常、血钾降低、贫血、白细胞和血小板减少、过敏反应。目前在临床上经典的两性霉素B治疗方案是：d1试验性使用1mg，此后每次剂量可增加5mg，可逐渐达到0.5~0.7mgkg-1d-1，每次静脉点滴要维持6~8h，在每次用药前30min给予阿司匹林、苯海拉明、止吐药以及小剂量糖皮质激素等，主要目的是防止在用药过程中出现的寒战发热、头痛及恶心呕吐等反应。但有文献认为由于糖皮质激素可与两性霉素B结合，会减低两性霉素B作用。1mg的试验剂量是由于两性霉素B刚在临床开始使用时其药物纯度不高，但随着工艺水平的提高，这种做法已受到质疑，现在有文献建议两性霉素B的治疗可以从0.25~0.5mg.kg-1开始，可隔日给药。有前瞻性双盲对照试验证实快速静点两性霉素B(45~60min)与静点h相比其不良反应并没有区别，且前者更易达到有效血药浓度。目前国内仍沿用小剂量逐渐加量的用药方法。两性霉素B可导致不可逆的剂量相关性肾功能损害，如累积剂量大于5g，80%的患者会有严重的肾损，主要表现在小管上皮的坏死，临床上会有低钾血症、低渗尿等，用药过程应注意补钾及检测肾功。如出现肾功异常，可减少两性霉素B的剂量或暂停用药，甚至终止治疗。由于近年出现对两性霉素B耐药的菌株及为降低其肾毒性，临床上开始使用两性霉素B脂质体，它是双层脂质体、内含两性霉素B的一种新制剂，可降低与机体中胆固醇的结合而增强对麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最强杀菌效能。两性霉素B脂质体较两性霉素B对机体的毒性降低98.6%, 包括静滴过程中的即刻反应和肝肾毒性等方面，机体对其最大耐受量可达5mg.kg-1.d-1, 而两性霉素B只有1mg.kg-1.d-1，且同一剂量两种药物的疗效相仿，因此两性霉素B脂质体是一种相当安全而有效的药物。两性霉素B用于治疗真菌性心内膜炎的总疗程和总剂量尚无统一标准，文献多推荐其总剂量应达到50mg/kg或2~3g。目前认为两性霉素B和氟康唑是治疗深部真菌病最好的联合方案；若是克柔念珠菌感染，由于该菌对咪唑类耐药，必须改用两性霉素B和氟胞嘧啶联合治疗。对于曲霉菌感染需两性霉素B联合伊曲康唑治疗。
瓣膜置换术后的真菌性心内膜炎是治疗上的一个难点，单纯药物治疗的死亡率为100%，如果药物联合清创换瓣手术治疗，死亡率降为50%左右，但约有1/3的患者2年后复发。因此人们建议在瓣膜置换术后出现真菌血症的高危人群应长期预防性使用抗真菌药，一经诊断立即再次手术治疗。
鉴于真菌性心内膜炎的难治性及其高复发率，文献 ［22］建议：(1)一经诊断，立即给予人体所能耐受的最大剂量的两性霉素B或其脂质体。(2)药物加手术联合治疗可最大限度地切除坏死组织，并使用生物瓣替换受累瓣膜。(3)终生抗真菌治疗。
总之，真菌性心内膜炎近年来有增多趋势，原有心脏瓣膜受损，或免疫功能低下的高危患者，出现不明原因的发热，且抗生素治疗无效的患者，多次血培养阴性，并有大动脉或脏器栓塞的现象，应高度怀疑为真菌性心内膜炎 ，超声心动图尤其是经食道超声可发现赘生物，往往能提供有价值的诊断信息，一经诊断，立即联合应用药物和手术治疗，或可挽救患者生命，经治疗临床症状消失的患者，要密切随诊，一般随诊2年以上。
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