肝肾综合征
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肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是指在严重肝病时发生的功能性急性肾功能衰竭(functional acute renal failure，FARF)，临床上病情呈进行性发展。HRS是一种严重肝病伴有的特异性的急性肾功能衰竭，其最大的特点是这种急性肾功能衰竭为功能性，一般认为此种FARF在病理学方面无急性肾小管坏死或其他明显的形态学异常。
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简介
循环血容量不足及肾内血流分布等因素，可发生肝肾综合征(hep-atorenal syndrome)，又称功能性肾功能衰竭。其特征为自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠，但肾却无重要病理改变。它是重症肝病的严重并发症，其发生率占失代偿期肝硬化的50％～70％，一旦发生，治疗困难，存活率很低(<5％)。
肝肾综合征的发生机制复杂，目前尚未完全阐明。多年来的研究表明，本病的发生与周围动脉血管扩张及选择性肾血管收缩关系密切。
该病常继发于应用利尿、止血药物、感染、大量放腹水。手术等之后，以慢性失代偿性肝硬化及功能性肾衰为特点。该病病情顽固，预后险恶，但肾脏组织学和功能方面都是正常的。
病因
肝癌晚期常因严重的肝功能衰竭而并发特发性。进行性、肾前性肾功能衰竭，其肾脏组织学可无明显或仅有轻度非特异性改变，称为肝肾综合征，指无肾脏疾病史的晚期肝癌患者突然出现无法解释的少尿和氮质血症。1、肾交感神经张力增高在严重肝硬化或肝癌晚期肝细胞广泛
受损，致肝功能严重损害时，腹水、脱水、上消化道出血及放腹水等均可导致有效循环血容量减少，反射性引起交感——肾上腺髓质系统兴奋性增高，使人球小动脉收缩，肾素的合成和分泌增多，血中山茶酚胺浓度升高，致肾小球滤过率下降，诱发功能性肾功能衰竭。
2、假性神经递质增多肝功能衰竭，血中代谢产物不能被清除，假性神经递质替代了正常末梢交感神经递质，使末梢血管张力减低，引起小动脉扩张，血压下降，肾血流灌注减少，肾小球滤过率下降，导致肝肾综合征。
病因和发病机制
多在快速利尿、上消化道出血、外科手术后、低钾或低钙血症、感染及肝昏迷等诱因下，肾脏血液动力学发生改变及内毒素血症导致少(无)尿及氮质血症。参与这种功能性改变的因素甚多，主要包括以下几个方面：
1．交感神经兴奋性增高，去甲肾上腺素分泌增加。
2．肾素一血管紧张素系统活动增强，致使。肾血流量与肾小球滤过率降低。
3．肾前列腺素合成减少，血栓素A2增加，前者有扩张肾血管和增加肾血流量的作用，后者作用则相反，肝硬化患者使用非甾体抗炎药(NSAID)时由于PGs受到抑制可诱发肝肾综合征。
4．失代偿期肝硬化常有内毒素血症，内毒素有增加肾血管阻力的作用。
5．白三烯产生增加，因具有强烈的收缩血管的作用，在局部引起肾血管收缩。
病理
多数无明显的形态学改变，部分并发胆汁性肾病，肝性肾小球硬化偶见肾小管上皮细胞坏死。
临床表现
肝性脑病（HRS）主要发生于肝硬化，尽管肝硬化并不是唯一的原因。HRS常发生与住院患者。许多报道强调肾功能衰竭发生于减少有效血容量操作之后，包括腹穿放液、
剧烈利尿、消化道出血，但多数HRS的发生并不能找到明显的诱发因素。肾功能衰竭常发生于中度至重度腹水的患者。本病与黄疸无明显的相关性，几乎所有的患者都有不同程度的肝性脑病。HRS发生时患者的血压常低于平常，患者表现为显著少尿，尿钠很低，并常伴有低钠血症；尿检查结果与肾前性氮质血症相似，而与急性肾小管坏死相反，常不能自愈。根据HRS的临床特点可将其两种类型：Ⅰ型HRS的患者预后很差，80%患者在2周内死亡，只有10%的患者生存至3月以上。肾功能自愈者少见，常伴随肝功能的改善。死亡由肝肾联合衰竭或引起该综合征诱发因素引起。Ⅱ型HRS常发生于肝功能相对较好的肝硬化患者中，些患者的主要问题是对利尿剂无反应的腹水。在Ⅱ型HRS中，肾功能衰竭并不快速进展。但这些患者的生存率明显低于肝硬化腹水患者。该型HRS的主要临床后果是利尿剂抵抗性腹水。
肝癌合并肝肾综合征的临床表现主要有肝脾大、肝区痛、黄疸、肝功能障碍及渐出现的氮质血症、少尿、低血钠、低血钾。临床可分为三期：
1、氮质血症前期肝失代偿，血BUN、Cr正常或稍高，Na+下降，进行性少尿，对利尿剂不敏感。
2、氮质血症期血BUN显著升高，Cr中度升高，Na+进一步下降。
3、终末期无尿，血压下降，甚至处于深昏迷状态。
诊断
临床表现
临床表现可分为以下4期：
1．氮质血症前期指内生肌酐清除率已降低，但血尿素氮和血肌
酐在正常范围，尿钠明显减少。
2．氮质血症期肝功能进一步恶化，黄疸加深，有出血倾向，腹水增多，低钠血症出现，血尿素氮和血肌酐已增高，表现为烦躁不安：皮肤及舌干燥、乏力、嗜睡、脉搏细快、血压偏低、脉压差小。
3．后期上述症状更趋严重，并出现恶心、呕吐、精神淡漠和昏睡，血尿素氮和血肌酐明显升高，肾小球滤过显著降低，出现少尿甚至无尿。
4．末期除肝、肾功能衰竭外，多数患者出现肝性脑病及昏迷。
实验室检查
l．尿常规蛋白阴性或微量，尿沉渣正常或可有少量红细胞、白细胞，透明，颗粒管型或胆染的肾小管细胞管型。
2．尿液检查 尿比重常>1．020，尿渗透压>450mmol／L，尿／血渗透压>1．5，尿钠通常<10mmol/L。
3．血生化检查
(1)低钠血症。
(2)血氯低。
(3)BUN和Scr升高。
(4)肝功能：①ALT升高。②白蛋白降低。③胆红素升高。④胆固醇降低。⑤血氨升高。
诊断要点
1．有肝脏疾病的证据及肝功能衰竭的表现。
2．24小时尿量<500ml，持续2天以上伴BUN升高。
3．原无肾脏病史(或肾功能正常)。
鉴别诊断
1．单纯肾前性氮质血症 有肾前性因素，如严重低血压、大量利尿、放腹水或失血，试验性补液后肾功能可迅速恢复。
2．急性肾小管坏死
(1)尿钠>40mmol／L。
(2)尿／血肌酐<10。
(3)尿／血渗透压之比<1。
(4)尿比重低，<1．015。
(5)尿常规有较多蛋白，细胞管型和颗粒管型。
3．假性肝肾综合征某些重症疾病，如毒物中毒、严重败血症或弥散性血管内凝血，可同时损害肝及肾引起所谓“假性肝肾综合征”，但它并非由重症肝病引起，鉴别不难。
肝肾综合征的临床特点是同时具有肝功能失代偿及功能性肾衰竭两大类症状，多见于肝癌终末期。伴有严重肝硬化，或肝癌细胞广泛浸润的患者在肝癌破裂出血、上消化道出血、大量排放腹水、大剂量应用利尿剂、合井严重感染、手术等诱因之后，出现进行性少尿、恶心、呕吐、表情淡漠，甚至嗜睡、氮质血症、低尿钠等肾衰征象时，应怀疑并发肝肾综合征，当每日尿量<500ml，血钠<130mmol/L，尿钠<7.5mmol/L、血尿素氮及肌苷升高，尿蛋白阳性，且能排除肾脏本身病变时，即可诊断。肝肾综合征的病死率极高，故早期预防是积极和重要的。一旦出现了肝肾综合征可采取针对可能的诱因进行治疗。
（一）早期处理
1、逆转肾灌注压下降引起的血流动力学变化、兴奋的交感神经系统、体液和肾的血管收缩因子合成增加。肝硬化病人中，肾功能不全常继发于低血容量（利尿或胃肠道出血）、应用非甾体抗炎药或感染后，应识别并处理这些促发因素，停用肾毒性药物。给所有病人应用1.5L的人清蛋白液或生理盐水来评价肾功能的反应，许多亚临床症状的低血容量病人将对这一简单的措施产生效应。
2、改善肾脏血流动力学
（1）改善血压 若平均动脉压低于70mmHg，要用血管升压药提高血压至85～90mmHg或使尿量增加。可用血管加压药、Ornipressin或terlipressin。
（2）扩容治疗 对早期肝肾综合征的病人采用低分子右旋糖酐、血浆及代用品或腹水回输等扩容措施治疗，可暂时收效，但不能改善预后。八肽加压素（Octapressin）有舒张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾皮质血流量，提高肾小球滤过率的作用。始用量为0.001U/min，酌情加
量。本药对低血压病人效果较好。
（3）腹水穿刺放液术 放腹水能通过减低肾静脉压力暂时改善肾血流动力学和改善肾功能。但放腹水后血压会轻度下降，肾灌注压也会因血压下降而下降，抵消其治疗作用。
3、药物治疗 治疗HRS的药物是为了提高肾血流量，间接通过收缩内脏血管或直接使肾血管扩张。然而，缺乏专门作用于内脏循环的药物，“溢入”体循环的药物可能加重业已存在的肾血管收缩。当前，HRS治疗药物的研究热点在血管收缩药，但是研究的病例少，病死率仍很高，且没有随机安慰剂对照试验。这些报道的一个重要方面是需要有对药物的增压反应，以及停止血管收缩剂疗法后肾功能恢复正常。HRS是肝功能不良的有效指标。这些药物的应用是为了在禁酒或肝移植后肝功能改善之前提供一个过渡的桥梁。所以给HRS病人应用血管收缩剂之前要明确病人是否能进行肝移植，肝功能是否能好转。对不符合这些标准的病人应用血管收缩剂仅是一种姑息治疗。（1）多巴胺 多巴胺小剂量应用有扩血管作用。该药常用于病人有肾损害时，但该药的疗效不明显。偶尔（＜5％＝患者可有尿排出增加，试用12小时后，如果尿液排出无改善则停药。
（2）Ornipressin 是血管升压素类似物，选择性作用于内脏血管，提高肾血流和灌注压，从而提高肾排泄率和钠的排出。HRS病人接受Ornipressin和清蛋白2周后，肾功能出现明显改善；或联合使用Ornipressin和小剂量多巴胺［2～3μg/(kg.min)］治疗27天后，肾功能衰竭可完全逆转至正常。但Ornipressin的副作用是导致动脉缺血，临床上已有相关文献报道。然而，该药可有严重并发症，如缺血性结肠炎、舌梗死、无症状室性早搏、尿路感染引起菌血症等。
（3）Terlipressin 是合成的血管升压素类似物，比血管升压素半衰期长。应用Terlipressin可以升高血压，提高GFR和尿量，没有明显副作用。有人对HRS病人（Ⅰ型）接受Terlipressin治疗，根据病人体重和机体耐受程度，剂量由1mg，每天2次静脉注射，至2mg，每天3次静脉注射，可使病人血清肌酐水平恢复至正常范围。如果病人用药后出现腹痛，减少使用剂量后腹痛消失。
（4）Midodrine和奥曲肽 奥曲肽是一种生长抑素类似物，作用时间长，对内脏血流动力学的作用变异不一。Midodrine是一种拟交感药物。长期应用Midodrine和奥曲肽能提高肾功能，增加肾血流量、GFR和尿钠排出，同时血浆肾素活性、血管升压素和胰高血糖素含量下降。没有明显副作用。
（5）米索前列醇 是前列腺素E1的合成类似物。应用该药可产生利尿、排钠反应和减低肌酐水平。（6）内皮素拮抗剂 内皮素是强效内源性血管收缩剂，在HRS病人中升高。ETA的拮抗剂BQ123能增加菊粉和对氨基马尿酸的排泄率。
（7）N-乙酰基半胱氨酸 该药能增加肌酐清除率，提高尿量和尿钠。有学者研究认为，N-乙酰基半胱氨酸治疗HRS病人（Ⅰ型）5天后，血清肌酐水平下降，内源性肌酐清除率增加，尿量和尿钠明显增多，1个月和3个月生存率分别达到67％和58％。
4、肾支持疗法 支持疗法通常采用持续血液过滤，间歇血液透析可使部分病人发生血流动力学紊乱。分子吸收再循环系统（MARS）是一种改进的透析方法，含清蛋白的透析液通过碳和阴离子交换柱再循环和灌注，能选择性的去除清蛋白结合物质。研究证实MARS能提高生存率。
5、外科疗法、TIPS、透析和肝移植改善HRS病人的肾功能。目前临床上少用。
治疗
采取措施
目前无有效治疗。在积极改善肝功能的前提下，可采取以下措施：
2．严格控制输液量，量出为入，纠正水、电解质和酸碱失衡。
3．静脉滴注右旋糖酐、白蛋白或浓缩腹水回输，以提高循环血容量，改善肾血流，在扩充血容量的基础上应用利尿药。
4．特利加压素联合白蛋白治疗特利加压素(terlipressin)系加压素与甘氨酸的结合物，用量为0．5～2mg/4h静脉注射，加白蛋白60~80g／d。
5．重在预防，避免强烈利尿、单纯大量放腹水及服用损害肾功能的药物等。
6．在扩充血容量的基础上联合应用奥曲肽及一种口服的α肾上腺能药物米多君(midodrine)有一定效果，然经验尚不多，有待于进一步积累。
7．透析疗法 主要适用于肝功能有可能恢复或等待肝移植的肝肾综合征病人，以纠正氮质血症、酸中毒、高钾血症等。
8．外科手术包括门腔或脾肾静脉吻合术、肝移植术及腹腔一颈静脉分流术、其中肝移植手术是对晚期肝硬化尤其是肝肾综合征的最佳治疗，可提高患者的存活率。
其他的疗法
（一）原发病的治疗：
因为本病肾衰为功能性的，故积极改善患者肝脏功能，对改善肾功能有较好作用，在情况允许的情况下应积极采取手术，放疗、化疗、介人治疗等针对肝内肿瘤及肝硬化的治疗。（二）支持疗法：停用任何诱发氮质血症及损害肝脏的药物，给予低蛋白、高糖饮食，减轻氮质血症及肝性脑病的发展，同时使用保肝降酶药物。
（三）去除诱因：上消化道出血、肝癌破裂出血、大量排放腹水、大剂量应用利尿剂、合并严重感染、手术等是肝肾综合征的常见诱因，应予以及时防治。
（四）纠正水电解质及酸碱平衡：在补充有效血容量的基础上增加尿量及尿钠排泄，积极纠正K+、Na+、Cl+、Mg+及酸碱失衡。
（五）扩容治疗：使用血浆、全血、白蛋白或右旋糖配等血浆制剂扩容，同时给予速尿等，减轻血管阻力，改善肾血流量。如肺毛细血管楔压不，则不宜扩容。
（六）血管活性药物的应用：应用多巴胺。酚妥拉明可扩张肾脏血管，改善肾血流量，降低肾血管阻力。
（七）前列腺素PI与6542-2：这两个药对肾脏均有保护作用。
（九）中医治疗：中药制剂丹参注射液静滴，可治疗功能性肾衰，降低BUN水平。
中医如何辨证论治
根据肝肾综合征本虚标实的病机，中医辨证治疗应以调肝、健脾、益肾、祛邪为法，或扶正为主，或祛邪为先，或虚实并治。常分以下5型论治：
(1)肝郁气滞，水湿内阻：证见尿少尿闭，恶心呕吐，纳呆腹胀，腹有振水音，下肢或周身水肿，头痛烦躁，甚则抽搐昏迷，舌苔腻，脉实有力。治宜疏肝解郁，健脾利湿。方选柴胡疏肝散合胃苓汤加减：柴胡、白芍、川芎、制香附、苍白术、厚朴、茯苓、泽泻、砂仁、车前子。(2)脾肾阳虚，水湿泛滥：证见面色晦滞或惨白，畏寒肢冷，神倦便溏，腹胀如鼓，或伴肢体水肿，脘闷纳呆，恶心呕吐，小便短少，舌苔白而润，脉沉细或濡细。治宜健脾温肾，化气行水。方选附子理中汤合五苓散加减：附子、党参、白术、干姜、肉桂、泽泻、茯苓、车前子、大腹皮。若呕吐甚者，加半夏、吴萸以温胃止呕。
(3)肝肾阴虚，湿热互结：证见腹大胀满，甚则青筋暴露，烦热口苦，渴而不欲饮，小便短少赤涩，大便稀薄而热臭，舌红，苔黄腻，脉弦数。治宜滋养肝肾，清热祛湿。方选一贯煎合茵陈蒿汤加减：北沙参、麦冬、生地、枸杞、泽泻、猪苓、茯苓、茵陈、生大黄、栀子、滑石。若舌绛、少津，加玄参、石斛以清热生津；齿鼻衄血，加仙鹤草、鲜茅根以凉血止血。
(4)浊毒壅滞，胃气上逆：证见纳呆腹满，恶心呕吐，大便秘结或溏，小便短涩，舌苔黄腻而垢浊或白厚腻，脉虚数。治宜扶正降浊，和胃止呕。方选黄连温胆汤合温脾汤加减：人参、附子、生大黄、黄连、姜半夏、生姜、茯苓、竹茹。若浊毒壅滞，便溏，苔白厚腻，呕吐清水，上方生大黄改为制大黄，去黄连，加肉桂、吴萸以增温中止呕之功。
(5)邪陷心肝，血热风动：证见头痛目眩，或神昏谵语，循衣摸床，唇舌手指震颤，甚则四肢抽搐痉挛，牙宣鼻衄，舌质红，苔薄，脉弦细而数。治宜凉血清热，熄风止痉。方选犀角地黄汤合羚羊钩藤汤加减：水牛角、生地、丹皮、钩藤、菊花、赤白芍、竹茹、茯神、甘草、羚羊角、地龙。若见大量吐血便血，须配合输血、输液及其他止血方法抢救；气随血脱汗出肢冷，脉微细欲绝者，急用独参汤以扶元救脱；病至肝肾阴竭，肝风内动，见口臭神昏、抽搐者，合用紫雪丹或安宫牛黄丸以镇痉熄风，平肝开窍。
预后
本病预后不佳，多于发生肝肾综合征后的3～10天内死于肝或肾功能衰竭的各种并发症。
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