小儿肝衰竭
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肝衰竭(hepatic failure，HF)又称暴发型肝炎(fulminant hepatitis)及重型肝炎。是各种原因(在我国以病毒性肝炎最为常见)导致肝细胞广泛坏死或肝功能急剧严重损害，引起的极为凶险的临床症候群。是所有肝病重症化的结局。
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小儿肝衰竭的病因
(一)发病原因
1.感染 病毒性肝炎占首位，近年来以乙型肝炎病毒所致者明显增多。此外，EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒等均可引起。
2.中毒 包括异烟肼、利福平、对乙酰氨基酚和四环素等药物中毒，毒蕈等食物中毒以及四氯化碳等化学物中毒，毒蛇咬伤等。
3.遗传性代谢缺陷 少数肝豆状核变性、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症和糖原累积症Ⅳ型等也可以发生肝功能衰竭。
4.其他 (1)肝脏脑脂肪变性综合征，瑞氏综合征(Reyes syndrome)。
(2)严重复合创伤、大手术、大面积烧伤、败血症、缺血缺氧性损害、各种原因的休克等。
(3)其他侵犯肝脏的疾病 如恶性增生性组织细胞病、郎汉斯细胞组织细胞增生症等。
(二)发病机制肝衰竭是肝细胞在肝脏损害的基础上再次受到攻击后发生的。肝衰竭的发生是多种因素协同作用的结果。肝坏死是导致肝衰竭的根本原因。近年来随着人们对细胞凋亡的研究和认识的逐步深化，对肝坏死的研究和认识不断深化。
1.病毒因素 肝炎病毒所致肝坏死约占85%～95%。其中HBV、HCV较多，HAV、HEV较少。HDV偶见，HGV致肝坏死的作用尚有争议。
2.炎症介质 主要包括单核巨噬细胞(Macrophage)。单核因子(Monokine)，内毒素(Endotoxin，ET)和白细胞三烯(白三烯，Leukotriene，LT)等在肝坏死的发生中具有重要的作用，有时甚至是关键作用。
3.免疫反应 在肝衰竭的发病机制中，研究最多且最令人关注的是导致肝坏死的免疫学改变。在HBV、HAV、HDV导致肝坏死的免疫学研究得比较深入。以HBV为例，主要有：
(1)细胞溶解性T细胞(cytolytic T lymphocyte，CTL)介导的细胞毒效应。
(2)细胞因子：细胞因子即是免疫反应的产物，又能促进免疫损害，是对靶细胞分泌的淋巴毒素。它们形成细胞因子的连锁反应，导致免疫损害的持续扩增，与肝坏死相关的主要细胞因子有，肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介素1(IL-1)，IL-6，IL-8，血小板激活因子(PAF)，转化生长因子-β1(TGF-β1)等。
4.其他因素
(1)药物、毒物：药物和毒物所致肝坏死的共同特征是，有使用药物、接触毒物史，且这些物质已明确其肝毒作用。
(3)缺血：典型者为休克肝。
5.由肝炎病毒、药物中毒、毒蕈中毒所致 其病理特点为广泛肝细胞坏死，肝细胞消失，肝脏体积缩小。一般无肝细胞再生，网状支架塌陷，残留肝细胞淤胆，汇管区炎性细胞浸润。
小儿肝衰竭的症状
肝衰竭患者临床表现为进行性肝损害、不同程度的肝性脑病、颅内压增高、出血等，由于病因不同，尚存在原发病的症状。
1.肝衰竭的分型 肝衰竭的分型还不统一，目前国内、外大部分学者认为肝衰竭分型：
(1)暴发性肝衰竭：指原无肝病基础，患急性肝炎后8周内出现肝性脑病，包括在2周内出现脑病的急性重型肝炎和2～8周中出现脑病的亚急性重型肝炎。
(2)迟发性肝衰竭：是指肝病发病后2～6个月内出现肝性脑病或其他肝衰竭症候群，比暴发性肝衰竭后果更严重。
(3)慢性肝衰竭：是指在慢性肝病的基础上，逐渐恶化最终导致肝衰竭。国内将病毒性肝炎导致的肝衰竭称为重症肝炎。
2.临床表现
(1)进行性肝损害：病毒性肝炎患儿，消化道症状明显加重，食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、偶有腹泻;黄疸迅速加深，一般均为中度以上;肝脏进行性缩小，尤以肝右叶明显，病情加重后肝萎缩进展极快，少数伴有脾脏增大;儿童较易出现水肿及腹水，严重者呼气有肝臭味，是晚期预后不良的征兆。
(2)肝性脑病(hepatic encephalopathy)或称肝性脑病(hepatic coma)：根据原发病不同肝性脑病可分为内源性和外源性。内源性多见暴发型肝炎，起病数天内可进入昏迷，昏迷前无前驱症状;外源性肝性脑病属门体分流性脑病，多见于肝硬化，以慢性反复发作性木僵和昏迷为主，常有诱因，出现肝性脑病后存活时间因肝功能衰竭的速度和程度而异，多起病缓慢，昏迷逐步加深。
①分期：
A.前驱期：轻度性格改变和行为异常，如过分烦躁，语言重复，或说一些与当时环境无关的话，或出现与平时习惯不同的便溺现象等，可有扑翼样震颤。
B.昏迷前期：精神神经方面异常，前驱期症状加重，以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。有明显神经体征，如腱反射亢进，肌张力增高，踝阵挛明显，扑翼样震颤和脑电图异常。有肝臭。
C.木僵期：以昏睡和严重精神错乱为主，各种神经体征持续或加重。
D.昏迷期：神志不清，不能唤醒。浅昏迷时，对不适体位和疼痛刺激有反应，腱反射和肌张力仍亢进。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔散大，可换气过度及阵发性惊厥。有些患者皮肤、黏膜出血。出现脑水肿时两侧瞳孔不等大。
E.苏醒期：逐渐好转，能回答问题。以上各期分界不能截然分开，前后期临床表现可重叠，病情发展或好转时，表现可加重或减轻。肝功能损害严重的肝性脑病常有明显黄疸、肝臭、出血倾向，易并发各种感染、肝肾综合征及脑水肿等。
②分型：
A.急性肝性脑病(acute hepatic encephalopathy)：见于严重的病毒性肝炎、肝硬化失代偿期，多因某种诱因而发生。
B.暴发型肝性脑病(fulminant hepatic encephalopathy)：见于重症肝炎，发病急骤、迅速，可无前驱期即进入昏迷。
C.慢性间歇型肝性脑病(hepatic encephalopathy of chronic intermittent type)：见于肝硬化或门腔静脉吻合术后，可反复出现意识障碍、精神失常、神志不清。病情发展缓慢，可缓解，但易复发。
D.暂时型肝性脑病(temporary hepatic encephalopathy)：见于肝功能尚好的患儿，因某种原因促发肝性脑病，但易于控制。1995年中国小儿消化专业组订出的肝性脑病分级。
(3)颅内压增高：约80%患者伴有脑水肿，表现为颅内压增高，婴儿眼神呆滞、尖叫、烦躁、呕吐、前囟隆起。年长儿可有剧烈头痛、频繁喷射性呕吐、血压增高、惊厥及意识障碍。伴有肢体僵直旋扭，病理反射阳性。由于脑循环障碍产生高热、过高热，周围血管收缩致使皮肤苍白、肢端青紫、发凉。发生颞叶沟回疝时，两侧瞳孔不等大;发生枕骨大孔疝时，双侧瞳孔散大，呼吸节律不齐，甚至暂停。
(4)出血现象：肝衰竭者均有不同程度出血。轻者为皮肤黏膜出血或渗血，鼻出血及齿龈出血较常见。严重时内脏出血，以消化道出血发生最多，可呕血或便鲜血，也可吐咖啡样物及排柏油样便，常因一次出血量很多而导致休克，或加重肝性脑病;也可有其他部位出血如咯血、血尿或颅内出血等。大出血常为致死的直接原因。
(5)低血糖：患儿肝脏严重受损时，糖原分解作用减弱，加之呕吐不能进食，肝糖原贮存显著减少，故很易发生低血糖而加重昏迷。低血糖现象又可因同时存在昏迷而被忽略。患儿多在清晨时手足发凉、出冷汗、血压低，或偶尔出现痉挛。禁食患儿若整夜未予静脉输注葡萄糖，极易发生低血糖。
(6)肝肾综合征(HRS)：HRS是肝衰竭晚期的严重并发症，患儿的肾组织学可完全正常或轻微受损害，如果肝病能逆转，肾功能可改善。肝衰竭时HRS的发生率约30%～50%，病死率极高。HRS常出现在强利尿药，大量放腹水，上消化道出血或感染之后，也有30%左右无诱因。诊断要点：
③初期肾小管功能良好;
④扩容效果不明显。注意与肾前性氮质血症鉴别，后者经扩容后可迅速纠正。
(7)继发感染：肝衰竭患儿并发感染的发生率较高，以菌血症最常见，也可并发肺炎、胆道感染或泌尿系感染，病原以葡萄球菌、大肠埃希菌较多，链球菌或厌氧菌感染也可能发生，有时可见真菌感染。患儿临床表现主要为发热，而局灶性症状不易发现，需认真检查，或及时作血、尿、腹水等体腔液培养，才能明确诊断。
(8)水电解质失衡：患儿很易出现低钾血症。这是由于呕吐、不能进食，大量应用排钾利尿药及糖皮质激素、醛固酮增多，大量输入葡萄糖等原因引起。钾过低亦可并发代谢性碱中毒，后者有利于氨的产生。因摄入不足、吸收不良，低蛋白血症及应用利尿药等，可出现低镁血症。镁降低可致患儿肌肉兴奋性增强，手足搐搦、谵妄，与低钙症状相似。晚期持续低钠血症，提示细胞溶解坏死，预后不良。水电解质平衡紊乱，也可因补液不当所致。 如患儿有肝脏受损害或接触毒物、药物等病史，临床出现消化道症状加重、黄疸迅速加深、肝脏进行性缩小及脑病征象和出血等，应考虑存在肝衰竭。早期诊断应结合血清学、超声波、脑电图等辅助检查。急性肝衰(acute hepatic failure)的诊断必须符合下列条件：
①在8周以前没有任何肝病表现;
②病人有符合肝性脑病的临床表现;
③有肝臭;
④常规血生化和血液学检查结果提示肝功能紊乱和低下，如至少在早期见到血清转氨酶值明显增高和凝血酶原时期显著延长，后者难以被维生素K所纠正。
小儿肝衰竭的诊断
小儿肝衰竭的检查化验
1.血清学检查
(1)血清胆红素：血清总胆红素一般均超过171.0µmol/L(10mg/dl)，平均每天增长17.1µmol/L(1mg/dl)或更多，以直接胆红素升高为主。
(2)酶胆分离：重症肝病丙氨酸转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)显著下降，与胆红素上升呈分离现象，即“酶胆分离”。因丙氨酸转氨酶主要分布于肝细胞浆内，轻症肝炎或某些肝病患者，细胞膜通透性改变，胞浆内的酶释放入血，丙氨酸转氨酶升高;当肝细胞受到严重损伤时，线粒体也受累，血中丙氨酸转氨酶则降低。谷草转氨酶分布于肝细胞浆及线粒体内，人体患急性肝炎时释入血中，但失活较快，故较丙氨酸转氨酶值低;而线粒体遭破坏后，则谷草转氨酶释出进入血液循环，血中浓度增高且大于谷丙转氨酶，改变了丙氨酸转氨酶与谷草转氨酶比值，故监测丙氨酸转氨酶/谷草转氨酶对判断肝细胞损伤有重要意义，比值减小表示肝细胞严重坏死，预后不良。
(3)血氨基酸测定：支/芳氨基酸比值正常时其摩尔比为3∶1～4∶1，重症肝炎者降至1∶1～1.5∶1以下。游离色氨酸明显增高，对促进肝性脑病的发生起重要作用。
(4)前白蛋白测定：可早期反应肝衰竭。肝衰竭会影响蛋白质合成，白蛋白在体内半衰期约为20天，前白蛋白仅为1.9天，因而其在患者血中浓度下降出现较早。
(5)甲胎蛋白(AFP)阳性：表示肝细胞再生能力旺盛，见于正常新生儿或肝癌患者。肝损伤后有肝细胞再生时AFP亦呈阳性。若肝细胞进行性坏死时AFP由阴性转为阳性，浓度逐渐升高，表明有肝细胞再生，预后良好。
2.凝血象检查
(1)凝血酶原时间延长或凝血酶原活动度下降：对诊断及估计预后有重要意义。轻症凝血酶原活动度低于60%，重症常低于40%，示预后不良。
(2)弥漫性血管内凝血有关检测：红细胞形态异常，呈三角形、芒刺状或有碎片，血小板进行性减少，纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长，均为弥漫性血管内凝血早期指标。如发现纤维蛋白降解物(FDP)增加，优球蛋白溶解时间缩短，则有纤维蛋白溶解亢进。
3.病原学检测 应用酶联免疫法或放射免疫法检测血清病毒性肝炎相关抗原或抗体，或DNA探针杂交检测病毒核酸确定病原，必要时通过肝脏免疫组化和原位杂交方法检测病毒抗原和病毒核酸。对并发细菌感染或真菌感染应多次进行血培养等检查。
1.B型超声检查 可监测肝、脾、胆囊、胆管等器官大小、超声影像，及有无腹水、肿物等。
2.脑电图检查 肝性脑病早期，患者即表现异常。
3.肝活体组织检查 采用1s针刺负压吸引技术进行肝活体组织检查，操作简便、安全，成功率高。对肝炎、遗传代谢性肝病能协助确诊，或有助于判断预后。病毒性肝炎肝细胞有广泛严重坏死者预后不佳;细胞肿胀型者预后较好。
小儿肝衰竭的鉴别诊断
出现肝性脑病临床表现，应与低钠综合征、肝豆状核变性、器质性精神病等鉴别。
小儿肝衰竭的并发症
重症常并发肝性脑病和出血，尤其消化道出血最多见，出血量大者可至休克，并发腹水、脑水肿，并发水、电解质平衡紊乱，常见低钾血症、低蛋白血症、低钠血症，极易并发低血糖和继发各种感染。
小儿肝衰竭的预防和治疗方法
感染是导致小儿肝损害的主要原因，加强孕期保健，防止孕期各种感染性疾病，尤其是乙肝病毒、巨胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、先天性梅毒等感染，以免造成小儿肝脏损害而发生本症。约有数百种药物和毒物可造成肝细胞的损害，避免不当应用，以防本症发生。同时应合理喂养，平衡膳食，做好小儿生后的各种预防接种工作，养成良好的卫生习惯，防治各种慢性炎症性肠病等等。肝衰竭的预防除预防和治疗原发病外，主要应避免促发肝衰竭的诱因。包括重症肝病者限制动物蛋白饮食;防止内脏大出血;慎用麻醉剂、镇静药及含胺药物;防治感染;及时补钾;腹腔放液不宜过多、过快;避免施行大手术，避免过度疲劳及饮酒等。
小儿肝衰竭的西医治疗
(一)治疗本症需加强基础支持疗法，采用综合性治疗措施。抓紧在患儿昏迷前期及时处理，有可能提高存活率。主要措施应针对：
①减少和清除有毒物质;
③支持疗法和对症治疗;
④并发症的防治;
1.基础支持疗法
(1)严密隔离：患儿应住隔离病室，病室应消毒，专人护理，进行脑电图、颅内压、B型超声等监护。
(2)调整饮食：肝炎消化道症状明显者，应限制蛋白质(尤其动物蛋白质)的摄入;有昏迷前征象者则应严格禁食，其时间应根据病情而异,一般为3～5天，昏迷情况好转后逐渐进食，先从少量碳水化合物开始，病情稳定后逐渐增加蛋白质食物。禁食期间每天热量应不少于125.5～167.4kJ/kg(30～40kcaL/kg)。适量给予维生素B族、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K及三磷酸腺苷、辅酶A等以补充营养。
(3)调节水、电解质平衡：有低钾、低钙、低镁者应及时纠正。根据血钠测定，若无明显低钠，则不宜过多补充钠盐，维持生理需要即可,以防脑水肿。禁食期间每天液量应严格限制，不超过1200ml/m2，输入葡萄糖液以维持营养及供给热量。低钙时，每天以10%葡萄糖酸钙5～10ml静点，每输入200ml枸橼酸血液，需另补钙1g(钙剂不宜加入所输血液中)。对有代谢性碱中毒时，给25%精氨酸20～60ml静点。低钾血症易致代谢性碱中毒，诱发或加重肝性脑病，在尿量正常情况下，要及时补钾。
2.促进肝细胞再生
(1)胰高血糖素-胰岛素疗法(G-I疗法)：有防止肝细胞坏死，促进肝细胞再生，改善高氨血症和调整氨基酸代谢平衡的作用。二者按适当比例配合应用，可起协同作用，剂量因年龄而异。常用胰高血糖素0.2～0.8mg，胰岛素2～8U(比例为1∶8～1∶10)，加入10%葡萄糖溶液100～200ml中静脉滴注，1～2次/d。葡萄糖的量应为每单位胰岛素4g，疗程一般为10～14天。
(2)人血白蛋白或血浆：肝衰竭肝脏合成白蛋白的功能发生障碍，输入人血白蛋白有助于肝细胞再生，并能提高血浆胶体渗透压，减轻腹水和脑水肿;白蛋白还可结合胆红素，减轻高胆红素血症。输入新鲜血浆可补充调理素和补体，增强抗感染能力。人血白蛋白每次～1.0g/kg，血浆每次～100ml，二者交替输入，每天或隔天1次。
(3)促肝细胞生长素(HGF)：用法为每天HGF 40～80mg加入10%葡萄糖100～200ml中，静滴，1次/d，疗程1～2个月。
3.免疫调节治疗 胸腺素可增强抗病能力，减少合并严重感染。每天10～40mg肌注或静点，或40～80mg，每周2～3次静点。
4.并发症的防治
(1)肝性脑病的处理(见肝性脑病)。
(2)控制脑水肿(见肝性脑病)。
(3)消化道出血的防治：
①补充凝血因子：注射维生素K1 10mg，1～2次/d。输注凝血酶复合因子对由凝血因子减少所致之出血为较有效的措施。制剂系正常人血浆提取物，含浓缩Ⅱ、Ⅷ、Ⅳ、Ⅹ因子，以适量生理盐水稀释后静脉滴注;因其半衰期短，需6～8h注射1次始能控制大出血。
②输新鲜血或血浆：用以补充凝血因子及丢失的血容量。
③防治弥漫性血管内凝血：若证实为弥漫性血管内凝血导致之出血，应以肝素治疗，每次mg(125U)/kg，1～2次/d，直至出血被控制。使用过程应同时每天输新鲜全血，并加强凝血时间监测，以防肝素过量出血加剧。
④组织胺H2受体拮抗药：如西咪替丁(甲氰咪呱)，每次～0.1g，2～4次/d，此药也可用于预防性治疗，即未发生出血时即服用。应用此类制剂后，消化道出血明显减少，出血程度也有所减轻。还可配合应用冰盐水加去甲肾上腺素经胃管输入。
⑤止血药物：神经垂体素5～10U加10%葡萄糖液50～100ml静点，必要时3～4h后可重复。奥美拉唑(洛赛克)5～20mg静点，1次/d。奥曲肽(octreotide，善得定)每次µg/kg加10%葡萄糖液20ml缓慢静推，维持量为每次µg/kg加10%葡萄糖液500～1000ml静滴20h。生长抑素(施他宁)每次µg/kg静注，每次以60µg/kg加10%葡萄糖液500～1000ml静滴12h维持，可连续使用24～72h。特利加压素(可利新，三甘氨酰基赖氨酸加压素)，开始量0.04mg/kg缓慢静推，维持量每4小时1次，每次～0.04mg/kg，静推，维持24～36h，至血止。凝血酶50～200U加NS 50～100ml口服，2～8h可重复应用。云南白药0.1～0.5g，2次/d，口服。
(4)改善微循环：山莨菪碱(654-2)具有解除平滑肌痉挛、扩张微血管作用，能明显改善微循环，减轻肝细胞损伤。用量为0.5～1mg/kg，静脉注射，2次/d，用至脑病明显好转时，改为口服，至肝功能恢复后停药。中药川芎嗪注射液或复方丹参注射液，有活血化瘀、改善微循环的功效。川芎嗪每天3～4mg/kg，分2次静脉滴注，每次以葡萄糖液稀释。复方丹参每次～4ml，葡萄糖液稀释静脉滴注，1～2次/d。二者可任择其一。
(5)防治继发感染：肝衰竭患儿很易发生继发感染，并发细菌、真菌感染常为医院内感染，除严密隔离、室内定时消毒外，发现感染征兆，应早期选用有效抗生素，但应避免应用损害肝、肾的抗生素及糖皮质激素，一般常选青霉素类或抑制革兰阴性菌细菌的抗生素。发现真菌感染应及时停用广谱抗生素。
(6)防治肝肾综合征(HRS)：主要是去除低血钾、感染、出血等诱因，早期与肾前性肾功能衰竭不能区别时，可进行扩容治疗，扩容后若尿量达20～30ml/h以上，或超过补液前尿量，可继续补液。HRS时可用血管活性药，如山莨菪碱(654-2)0.05～1.00mg/(kg.次)，静滴，多巴胺0.05～1.00mg/kg加入葡萄糖液静点等。早期应用利尿药。一旦发生肾小管坏死，肾功能衰竭则为不可逆性，有少尿、无尿时，严格限制液体入量，目前尚缺乏有效治疗方法。
5.人工肝和肝移植 国外开展换血疗法、体外肝脏灌洗法、人工肝脏或肝脏移植等治疗方法，可提高肝衰竭患儿的存活率，已取得了一些经验，尤其在代谢病导致的小儿肝衰竭采用肝移植的病例。我国目前处于起步阶段。
(二)预后本病症病死率高，经积极救治，采用综合治疗措施，防止发生并发症可使患儿病情稳定存活，小儿比成人预后稍好。
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