小儿肾病综合征
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肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是由多种原因引起的一种临床症候群。其共同特点是：大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症以及不同程度的水肿。临床常见的肾脏疾病，多见于儿童。本病有逐年增多之趋势。
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小儿肾病综合征的病因
发病原因
1、因肾小球上皮足突细胞肿胀、融合，使原有涎酸糖蛋白结构破坏，阴电荷消失而使带负电荷的白蛋白通过而形成蛋白尿。
2、免疫学发病机制：
(1)、体液免疫参与：包括免疫复合物(IC)、免疫球蛋白异常(血中IgG低下，分解增加，合成减少)、抗体生成减少等诸多因素。
(2)、细胞免疫异常：循环中T淋巴细胞数目减少和功能降低而出现一系列异常变化。
(3)、补体系统：包括旁路途径B因子不足影响机体对带荚膜的大肠埃希杆菌、肺炎球菌的调节能力，补体活力下降，C5b-9(膜攻击复合物)的出现等。
3、其他因素：包括抗体直接损伤肾小球，中性多形核粒细胞(PMN)释放蛋白溶解酶，产生活性氧，释放阳离子蛋白，单核细胞聚集释放多种蛋白酶，胶原酶、氧自由基、细胞因子、血小板活化因子等均参与肾病发病机制
小儿肾病综合征的症状
临床表现：
1、水肿，患儿的水肿程度轻重不一，双下肢可凹性水肿明显。水肿因重力作用而改变，久卧或清晨以眼睑、后头部、骶部水肿明显，活动后下肢水肿明显。严重者水肿波及全身、阴囊水肿或胸膜腔和腹腔出现积液，甚至出现心包积液。高度水肿时局部皮肤发亮，皮肤变薄，甚至出现白纹(多见于腹部、臀部及大腿)。浆膜腔积液往往产生压迫症状，如出现胸闷、气短或呼吸困难。甚至出现往往呈乳白色的胸、腹水，含有乳化脂质。水肿程度与病情及病变严重无关，与低白蛋白血症有关，但不呈密切。微小病变型患者往往呈高度全身水肿，膜性肾病和膜增殖性肾炎以下肢中度水肿为常见。水肿是肾小球疾病过程某一阶段显著表现，部分病人数月或1～2年可自行消退。水肿程度往往与钠盐摄入量有关。伴有尿量减少。
2、蛋白尿，小儿肾病综合征患儿的血尿中会含有大量的蛋白质，儿童超过50mg/(kg.d)。
3、低蛋白血症与营养不良，长期大量蛋白流失导致营养不良。患者出现毛发稀疏、干脆及枯黄、皮色光白、肌肉消瘦和等营养不良的表现。在低白蛋白血症明显时，血浆中其他蛋白浓度也发生改变。分子量较小而所带电荷与白蛋白相似的蛋白质降低，主要是从尿中丢失。血清白蛋白浓度低于25g/L时出现低蛋白血症。
4、高脂血症，主要由于低蛋白血症导致肝脏合成胆固醇、三酰甘油及磷脂增加，其分解代谢降低，血浆渗透压降低也使导致高血脂症的重要因素。
5、继发性感染，免疫功能紊乱、大量蛋白质丢失、营养不良等因素极易继发感染。由于补体系统B因子缺乏，血清调理活性丧失，加之肾内免疫球蛋白分解代谢增加和从尿中丢失，使得机体抗感染能力降低，因此易继发感染。常见的为呼吸道感染、尿路感染、皮肤感染、原发性腹膜炎、败血症、肠道感染、肺炎等等。
6、高凝状态，多数患者处于高凝状态，并有血栓形成的倾向。许多学者认为血小板功能障碍是引起慢性免疫复合物肾炎肾小球损害，毛细血管内凝血是导致不可逆性肾小球损害。高凝状态易促使血管内血栓形成，肾小球纤维蛋白沉着，肾功能进一步恶化。在NS过程中，如果发生肾静脉血栓形成，使肾内淤血更严重，肾体积增大，肾功能进一步减退，水肿及蛋白尿加剧。
7、肾功能不全，各种肾病综合症患者都可能发生肾功能不全。肾功能不全有两种类型，即急性及慢性。急性表现为急性肾炎综合征，并易发生少尿型急性肾功能衰竭。微小病变型及轻微肾病变者较多发生急性肾功能衰竭。在高度水肿或病变显著活动期，往往合并有肾功能不全，血清尿素氮及肌酐增高，待水肿消退，则恢复正常。慢性肾小球肾炎的患者即使水肿完全消退，肾功能多数不能恢复正常。微小病型NS对皮质激素敏感者，肾功能基本正常，一般不会发生慢性肾功能不全。膜性肾病病初期肾功能正常，以后缓慢减退。膜增殖性肾炎型的患者，多数在发病时即有肾功能减退。临床表现起病可急可缓。起病前可有呼吸道感染或皮肤感染等，亦可无任何诱因。全身性重度水肿为本病突出症状，多伴尿量减少。部分病儿有血尿(肉眼或镜下血尿)，部分病儿有高血压，部分重度水肿肾病患者可有胸腔积液、腹水。
诊断：24h尿蛋白排泄量>100mg/(kg•d)、高胆固醇血症、低白蛋白血症，可做为肾病综合症诊断。
分类及诊断
临床分类(为目前国内的主要分类方法)
1、单纯性肾病：临床以单纯性多见。即具有肾病综合征的四大临床特点的患者，男性多于女性。
2、肾炎性肾病：除具有四大症状外，同时并有以下特点之一，高血压(学龄前小儿，血压高于16/10.7kPa(120/80mmHg)，学龄童高于17.3/12kPa(130/90mmHg))、血尿(离心尿镜下检查红细胞高于10个/Hp)、氮质血症(BUN>10.7mmol/L，>30mg/dl)和持续低补体血症。
3、先天性肾病：生后或生后不久(<2月)发病，呈现典型症状。多有家族史。患儿出生体重低(多为早产儿)。宫内窒息、胎粪污染羊水、臀位产及大胎盘均有助于本病之诊断。本病在芬兰发病率较高，在我国罕见。多在生后6月内死于感染、肾衰或其他并发症。
4、难治性肾病：据我国小儿肾脏病研究小组提出的诊断标准如下： ①对足量激素(如每天泼尼松2mg/kg)8周无效或部分效应。 ②勤反复或勤复发(半年内≥2次，1年内≥3次)。 ③激素依赖。
病理分类
微小病变型肾病综合征、系膜增生性肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎。
1、微小病变型：
临床表现：2-6岁起病，男孩较多;起病缓慢，起病前常用病毒性上呼吸道感染;主要表现为水肿，从脸部波及全身，逐渐加重，严重者不能睁开双眼，出现腹水、胸水，可致呼吸困难。高血压少见。
诊断：根据大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症及水肿四大特征和发病年龄。
2、系膜增生性肾小球肾炎：
临床表现：除四大特点外，大部分患儿镜下血尿，也可有肉眼血尿，部分有高血压，少数有短暂肾功能受累。
诊断：四大特征以及发病年龄为学龄儿童及青少年，偶有轻度暂时性镜下血尿，肾小球光镜检查正常，免疫荧光检查为阴性，电镜观察可见广泛的上皮足突融合。重度患者可能出现某些肾小球节段性硬化、玻璃样变。
3、局灶节段性肾小球硬化
临床表现：出四大特征外，常伴镜下血尿，偶有高血压，部分起病时有氮质血症。
诊断：本病确诊有赖于肾活检，取材中应有10个以上的肾小球。
4、膜性肾病
多属继发性，小儿少见。
5、膜增生性肾炎
临床表现：除四大特征外，起病多伴高血压，患儿面色苍白、乏力、贫血与肾功能不完全平行。
诊断：伴血尿、肾功能不平行、贫血及持续低补体血症的患儿，应及早作肾穿刺活检确诊。
小儿肾病综合征的诊断
小儿肾病综合征的检查化验
应做检查
1、尿常规，尿蛋白明显增多， 尿蛋白定量诊断标准以国际小儿肾脏病研究组织(ISKDC)以>40mg/(h.m2)为准，或>50mg/(kg.d)为肾病范围蛋白尿者。由于小儿留取24h尿困难，有测晨尿中尿蛋白/尿肌酐比值者，若比值(mg/mg)>3.5时是为肾病水平蛋白尿。
2、检测血浆蛋白，肾病综合症患儿血浆总蛋白低于正常，白蛋白下降明显，常低于25～30g/L，有时低于10g/L，并有白蛋白、球蛋白比例倒置;球蛋白中α2、β球蛋白和纤维蛋白原增高，γ-球蛋白下降;IgG和IgA水平降低，IgE和IgM有时升高;血沉增快。
3、查血清胆固醇，患儿多明显增高，其他脂类如甘油三酯、磷脂等也可增高。血清因脂类增高呈乳白色。
4、肾功能检查，患儿一般正常。暂时性氮质血症可发生于单纯性者尿量极少时。少数肾炎性者可伴氮质血症及低补体血症。
一般初发患儿不需进行肾穿刺活组织检查。对激素耐药、经常复发或激素依赖的患儿，或病程中病情转变而疑有间质肾炎或新月体形成者，或出现缓慢的肾功能减退时，应做活检以明确病理类型。
小儿肾病综合征的鉴别诊断
1.单纯性肾病与肾炎性肾病鉴别。单纯性肾病：临床以单纯性多见。即具有肾病综合征的四大临床特点的患者，男性多于女性。肾炎性肾病：除具有四大症状外，同时并有以下特点之一，高血压(学龄前小儿，血压高于16/10.7kPa(120/80mmHg)，学龄童高于17.3/12kPa(130/90mmHg))、血尿(离心尿镜下检查红细胞高于10个/Hp)、氮质血症(BUN>10.7mmol/L，>30mg/dl)和持续低补体血症。见临床分类所述。
2.常见的继发性肾病综合征
(1)紫癜性肾炎：在3～20岁的继发性肾病综合症患者中，以过敏性紫癜所致者最常见。病人具有腹痛及便血等过敏性紫癜性特征，又伴有血尿、蛋白尿、高血压及水肿等肾小球肾炎的特点。如果皮损较轻，腹痛及关节痛不明显，或先出现血尿、蛋白尿及水肿，易误诊为原发性肾病综合症。在疾病早期往往有血清IgA增高，皮损处做皮肤活检，可见到毛细血管壁有IgA沉积。肾活检多数为增殖性肾小球肾炎，免疫荧光检查多有IgA沉积，新月体形成较常见。少数病人在皮损消退后数月或更久才发生肾炎性NS症状，因此必须详细追溯既往病史。
(2)狼疮性肾炎：狼疮性肾炎多见于20-40岁妇女，其中20%～50%的患者有肾病综合征的临床表现。患者多有发热、皮疹及关节痛，面部蝶形红斑(最具诊断价值)。血清抗核抗体、抗双链DNA抗体及抗Sm抗体呈阳性，血液中可找到狼疮细胞。血清蛋白血电泳α2及γ球蛋白增高，免疫球蛋白检查主要为IgG增高。皮肤狼疮带试验阳性。
(3)进行性系统性硬化症：本病可并发肾病综合征，患者多数先有雷诺现象，后有面部及指部肿胀僵硬，皮肤增厚，吞咽困难等症状。血清γ球蛋白及IgG增高，抗核抗体、抗SCI-70及AcA抗体呈阳性。
(4)Wegner肉芽肿：该有三大特征，鼻及鼻旁窦坏死性炎症、肺炎及坏死性肾小球肾炎。发病先有鼻部病变，其次肺部病变，再之出现肾损害。肾损害的临床表现为急进性肾小球肾炎或肾病综合征。血清γ球蛋白、IgG及IgA增高，血清ANCA阳性。
(5)糖尿病性肾小球硬化症：多发生于糖尿病10年以上的病人，尤其是糖尿病1型血糖未得到满意控制者。出现大量蛋白尿及肾病综合征时，眼底检查多存在微动脉瘤，早期肾体积增大，肾血浆流量及肾小球滤过率增加或正常，后期肾功能减退。尿β2微球蛋白、尿NAG及溶菌酶增加。
(6)多发性骨髓瘤肾病：部分多发性骨髓瘤病人先出现蛋白尿、肾病综合征及肾功能不全，而后发生骨痛及出血倾向、贫血及骨骼病变。早期易误诊为原发性肾病综合征，多发性骨髓瘤的特征血是清蛋白电泳γ球蛋白及IgG明显增高。血清单克隆免疫球蛋白显著增高及尿凝溶蛋白持续阳性有利于诊断。一般而言，肾病综合征患者遇到下列情况应怀疑本病： ①年龄在40岁以上。 ②贫血较明显，贫血程度与肾功能损害程度不相称，常伴有中性粒细胞和血小板减少。 ③高尿酸血症。 ④高钙血症。
(7)淀粉样肾病：淀粉样肾病有原发性和继发性之分，后者多继发于慢性感染(如结核、麻风或慢性肺化脓症等)、肿瘤、多发性骨髓瘤及类风湿性关节炎。病人多数有心肌肥厚、心律失常及心力衰竭、肝脾肿大、巨舌、皮肤有苔藓样黏液水肿。淀粉样肾病的早期临床表现仅有蛋白尿，一般经3～5年出现肾病综合征。血清γ球蛋白增高，高脂血症不明显，结合心脏、肝、脾肿大诊断，确诊有赖于肾活检。
(8)恶性肿瘤所致的肾病综合征：各种恶性肿瘤均可通过免疫机制引发肾病综合征，肾病综合征甚至是早期临床表现。淋巴瘤、白血病、支气管癌及结肠癌等常可发生肾病综合征。因此，肾病综合征患者应做全面检查，若发现全身淋巴结肿大，胸、腹部肿块，应考虑到是由肿瘤引起的肾病综合征，应进行原发肿瘤的诊断。
小儿肾病综合征的并发症
1、感染，感染是肾病综合症常见并发症和死因。常见感染是由肺炎双球菌、链球菌、嗜血流感杆菌、克雷白杆菌等细菌导致，也可并发卡氏肺囊虫感染。腹膜、肺、皮肤常受累。感染原因除体液，细胞免疫缺陷和补体因素外，腹水成为培养基，激素和免疫抑制剂的应用，使免疫功能降低也是诱发感染的因素。
(1)、低血容量休克：部分病儿血容量偏低，呈“脆弱”状态，若出现呕吐、腹泻、入量不足、感染等因素，易发生低血容量性休克。若长期较大剂量服用激素，一旦停止，则出现“肾上腺危象”。
(2)、急性肾衰：由于低血容量、肾间质水肿、肾小管梗阻、急性肾静脉血栓形成(RVT)等因素可致肾前性、肾性、肾后性急性肾功能衰竭。
3、高凝状态和血栓栓塞，当患者突然出现腰痛(脊肋角压痛)、血尿、肾功能减退及高血压时应高度怀疑静脉血栓形成。其动脉也可发生血栓栓塞并发症，发病率为8.5%～44%，如股静脉、肺动脉、股动脉、肠系膜动脉、脑动脉、冠状动脉、小腿血栓性静脉炎等。
4、肾小管功能紊乱，出现多种物质转运障碍。如糖尿、氨基酸尿、尿钾增加、尿浓缩功能下降等。
6、其他，微量元素缺乏。由于尿中丢失锌结合蛋白、铜蓝蛋白、转铁蛋白而导致缺锌、缺铜和缺铁。1,25-(OH)2D3合成障碍及长期服用激素,均可致肾性骨病和生长迟缓。
小儿肾病综合征的预防和治疗方法
肾脏综合征发病常与各种感染和肾毒性物质如汞、铋、金及三甲双酮等有关，应积极防治各种感染，增强体质，防止接触各种肾毒性物质。
小儿肾病综合征的西医治疗
(一)治疗对激素耐药的肾病患者，应做肾活检清楚肾病变性质后指导治疗。
1.饮食疗法，热量充足的低蛋白、低脂肪饮食。合理的饮食构成比是碳水化合物>60%(其中蔗糖少于1/3，高纤维加多糖至少占1/2);蛋白质8%～10%(即每天1.2～1.8g/kg，优质蛋白为宜);脂肪<30%(即每天2～4g/kg，植物油占1/2)。此外，应补充钙、铁、锌等微量元素及维生素D制剂等。
2.药物治疗
(1)糖皮质类固醇制剂：目前为诱导肾病缓解的首选药物。一般选用中效制剂泼尼松(Prednisone)或泼尼松龙(Prednisolone)。
方案：
①短程疗法：给予泼尼松(每天2mg/kg;最大剂量≤60mg/d)，4周完全缓解者则改为间歇疗法(原量隔天晨顿服)，渐减至停，总疗程8～12周，适用于对激素敏感的首发病例。如治疗失败，应改为中-长程疗法。
②中-长程疗法： A.诱导治疗：给予足量泼尼松(每天2mg/kg，≤60mg/d)4～8周(即使对泼尼松十分敏感，足量疗程至少4周);如足量8周尿蛋白仍不阴转，可继续延长足量疗程至10周，最长不超过12周，某些病例可获完全缓解(迟反应)。 B.间歇疗法：对激素诱导治疗缓解者，可改为间歇疗法(即隔天晨顿服原量)以后每2周递减2.5～5mg，直至停药，总疗程6个月(中程)。对激素不敏感的病例，可采用隔天慢减量的间歇疗法，总疗程1年或更长(长疗程)。
③甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)为高效、短作用制剂，有强大的抗炎、抑制免疫以及改善肾功能作用。治疗方案是每次给予15～30mg/kg溶于10%葡萄糖溶液中(1h进入)，1次/天，3天为一疗程，间隔1～2周，必要时可重复2、3个疗程。冲击疗法过程需用心电监测，并需注意该药的其他副作用。
④拖尾巴疗法：近年有人主张对勤反复的肾病综合征患者采用此疗法。此疗法的激素剂量是≤0.5mg/kg(如：5～10mg，隔天1次)，此小剂量系>反复阈值量，长疗程维持。这种疗法副作用小，不仅减少了反复次数，而且一旦反复，病情易于控制达缓解。
(2)免疫抑制剂：免疫抑制剂的应用可明显降低肾病的复发，缓解时间延长。免疫抑制剂的副作用不可忽略，需掌握适当剂量和时机。青春发育期患者慎用。
①环磷酰胺：是免疫抑制剂中首选药物，适用于微小病变型肾病，使用后可增加肾病患者对激素治疗的敏感性，即所谓的“软化”作用。 A.口服法：每天2.5mg/kg，1次/d，晨服。总剂量≤每天200mg/kg(疗程2～3月)。 B.静脉法：每次g/m2，每月1次，疗程半年(6次)。
②苯丁酸氮芥：每天0.1～0.2mg/kg，口服，总量<10mg/kg。
③硫唑嘌呤：每天1～3mg/kg，疗程3个月。或硫鸟嘌呤(6-TG)：每天1.5mg/kg。
④环孢素(cyclosporine，CS)：近年有称此药用于治疗激素依赖性肾病综合征患者。观察表明CS低剂量不仅减少复发率，而且多数患者的生长不受影响，还减少了肥胖等激素副作用。但药价昂贵，且有肾毒性等副作用，使此药的应用受限。治疗方案是在激素治疗缓解开始用，剂量是每天3～5mg/kg，然后调整到200～400mg/ml血水平维持6个月(高剂量CS);然后CS减量至每天2.5mg/kg，用12个月(低剂量CS)。
(3)其他：
①中成药： A.雷公藤多甙片：用于对激素治疗无效的病例以及肾活检证实为系膜增生型肾病患者。每天1mg/kg(<40mg/d)，疗程8～12周，减半量再服用至12周停药。B.阿魏酸哌嗪(保肾康)(50mg/片)：每天10mg/kg，疗程3个月或更长。对降血浆纤维蛋白原有效。 C.川芎嗪(50mg/片)：每天10mg/kg，疗程尚待探讨。有报道此药可降低血白介素-2(IL-2)水平，有助于肾病缓解。
②免疫增强剂：用于反复感染的病人。 A.转移因子：1支/次，每周2次，肌注。疗程4～8周。 B.胸腺素(胸腺肽)：5mg/次，1次/d，静注，用前需作皮试。疗程2～4周。
③降脂药：如烟酸肌醇酯0.2/次，3次/d。
3.对症支持疗法
(2)低分子右旋糖酐：可降低血液黏滞性,防止血栓形成。50～200ml/d，1次/d。
(3)利尿疗法：酌情给予呋塞米(速尿)，每次mg/kg，肌注或稀释后静注。
(4)人血白蛋白静脉输注疗法：现存在争议。过去认为，输注人血白蛋白可补充尿中蛋白的丢失，输注后用呋塞米(速尿)能达较好利尿效果。最近报道称，如输注人血白蛋白>20g/d，可致蛋白过负荷性肾病、损伤肾小球上皮细胞。微小病变型肾病患者输注人血白蛋白后，可能出现两种不良后果：一是由于人血白蛋白输注干扰泼尼松的药代动力学，因此可延缓对皮质类固醇治疗的反应。第二种可能是由于人血白蛋白输注损伤了肾小球上皮细胞，从而引起了一种较长期、持续的病理变化，表现为频繁的复发。
4.并发症的治疗
(1)防治感染：是降低病死率的重要环节。除细菌感染外，须提高对条件致病菌感染的认识，及时做出正确诊治。
(2)合理膳食：注意保证患者的饮食有足够的热卡和合理的结构比。补充必要的维生素和微量元素。
(3)抗凝疗法：当患者出现严重低白蛋白血症和严重高胆固醇血症时，同时有高水平的血浆纤维蛋白原，注意检查凝血酶原时间、血小板计数和血浆纤维蛋白原以指导和监测以下抗凝疗法的使用，避免发生出血副作用。抗凝疗法包括以下药物组成： ①抗凝剂：肝素、华法林、香豆素等。 ②纤溶药物：尿激酶、蝮蛇抗栓酶、阿魏酸哌嗪(保肾康)等。 ③血小板解聚剂：阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)等。
(二)预后半个世纪以来，有效抗菌药物、肾上腺皮质激素和免疫抑制药相继问世，使小儿肾病综合征的预后转归有了显著好转。5年病死率由无抗菌药物年代的60%～70%，下降到泼尼松应用年代的10%左右;免疫抑制药应用后病死率进一步下降，尤其是微小病变型。本征预后转归和激素耐药否及其病理类型密切相关。
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