小儿混合性结缔组织病
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小儿混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一种综合征，其特点为临床上具有系统性红斑狼疮、多发性肌炎及系统性硬化症等结缔组织病的临床表现，但又不符合其中一种疾病的诊断，且在血清中有高效价抗核糖核蛋白(RNP)抗体的一种自身性免疫性疾病。
本病由Sharp等于1972年首先报导并命名的一种独立的综合征。属于Ⅱ型重叠胶原病的代表性疾病。关于MCTD是否系一独立疾病尚存在不同见解。
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小儿混合性结缔组织病的病因
(一)发病原因
MCTD病因未明。其发病可能与免疫紊乱有关，根据多种免疫学检测异常，患者有B淋巴细胞功能亢进和T抑制性淋巴细胞功能减低。Palaeios(1981)等发现患者T细胞免疫调节异常，与SLE中不同，MCTD患者循环Tar细胞数正常或增高，但对T淋巴细胞反馈抑制受损，此功能异常不能以血清胸腺因子纠正，或认为患者的T抑制性淋巴细胞对T辅助性淋巴细胞的抑制功能受损，或由于U1RNP抗体通过Fc受体能穿透单个核细胞，使T抑制性细胞也存在缺陷。患者的单核吞噬系统清除免疫复合物Fc受体的功能正常。
由于本病抗dsDNA抗体少或阴性而抗nRNP抗体增高，有人认为病毒等感染，产生细胞损伤和ENA因具有可溶特性，较DNA容易进入血流，促使抗体产生及免疫复合物的形成，然后沉着于各种组织和脏器，产生相关的症状。
有关证据为血清中持续存在高滴度抗RNP抗体，显著多克隆高丙球蛋白血症，B淋巴细胞活性过高，抑制性T细胞缺陷，疾病活动期血循环免疫复合物增加，25%病人有低补体血症，发现血管壁、肌纤维膜、肾小球基底膜及皮肤表皮和真皮结合部位有IgG、IgM、IgA和补体沉积。本病HLA之间的关系正在研究中，有人认为其有特定免疫遗传学背景，与HLA-DR4、-DR5密切相关，认为MCTD为一独立性疾病。
(二)发病机制
MCTD的发病机制尚不清楚。以下证据表明，其发病机制可能与免疫介导有关：循环免疫复合物在肾小球沉积，血清抗RNP抗体阳性，许多组织广泛的淋巴细胞、浆细胞的浸润，高γ-球蛋白血症及T细胞抑制。抗RNP抗体的抗原位点是核RNA蛋白复合物，低分子量小核糖核酸蛋白(SnRNPs)参与核RNA合成。MCTD患者血清中除SnRNPs抗体外，还有高分子量与核基质连接的其他抗体。已经证实IgG抗RNP抗体通过Fc受体与细胞内部连接，但通过何种途径激活免疫反应仍不清楚。SLE患者的血清抗体与MCTD不同，两者异常T淋巴细胞亚群也各不相同。MCTD免疫复合物数量增加可能与网状内皮系统免疫复合物清除受损有关。遗传因素可能与MCTD有关，但是MCTD和SLE有不同的家族发病体系。
最突出的病理学改变为广泛的增殖性血管病变，包括动脉和小动脉内膜增生、肌层肥厚，而血管炎症性浸润并不明显。患者的血管病变累及多种脏器，如冠状动脉、心肌、主动脉、肺、肠道和肾脏，但可无明显临床表现。病理检查示心肌坏死、间质血管周围炎症性浸润、间质纤维化和小血管的内膜增厚和狭窄。
小儿混合性结缔组织病的症状
各种结缔组织病虽然在小儿乃至老年期均可发病,但多见于成人,小儿较少。发病年龄从5岁至80岁，平均37岁，80%病人为女性。发生在儿童期的有风湿热、儿童类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、血管炎、过敏性紫癜、皮肤粘膜淋巴结综合症、婴儿多动脉炎、皮肌炎，硬皮病等。
早期临床表现
早期症状轻微，如雷诺现象、肌肉痛、关节痛、疲劳，检查高球蛋白血症，抗核抗体可疑阳性，经数月或数年后进展为典型表现而确诊。雷诺现象、手及手指皮肤水肿增厚的现象可在其他表现出现前数月或数年显示。肌无力(有或无疼痛或触痛)可拟诊为肌炎。胸膜炎、心包炎亦可为早期征象，如合并发热、关节痛、红斑性皮疹，可诊断为SLE。小儿早期肾脏、心脏受累及血小板减少症在本病中早期较成人为多见。早期也可为呼吸困难的肺部受累表现，及淋巴腺病拟诊为淋巴瘤者。
临床主要表现：
1.皮肤病变： 几乎每个MCTD患者都有皮肤受累。最常见的是手肿胀，手肿胀占66%～88%，特别是手指呈锥形头尖腊肠样，皮肤绷紧、增厚并伴显著水肿，这是皮肤胶原增加所致。但不伴明显硬化，肿胀不过腕，可合并毛细血管扩张征。狼疮样皮疹包括急性两颊皮疹;弥漫性，非痂皮性，红斑性病损;及(或)慢性盘状皮肤病损;网状青斑。其他包括指节萎缩性红斑皮肌炎相似的上眼睑有紫红斑、播散性非疤痕性脱发及色素异常，面和手脱屑性毛细血管扩张症和指甲周围的毛细血管扩张症。大约3/4患者有硬皮病样皮肤改变。
2.雷诺现象：达90%～100%，肢端接连出现苍白、发组和潮红三相反应，多发生于上肢，两侧对称，也可累及下肢，或同时波及上下肢，偶尔发生于耳朵、鼻端、颊部或领部。患儿对凉水及寒冷反应明显。少数重症患儿可发生指、趾端缺血性溃疡或坏死。
3.关节病变：占87%～100%的病人有显著关节炎，多关节痛。关节一般无畸形，有时偶见如类风湿性关节炎的畸形，少数有关节糜烂侵蚀、畸形。但多限制在手、腕或足部，可伴有皮下结节。
4.肌肉症状：肌肉病变呈近端肌肉疼痛、压痛和无力，占60%～75%，肌电图异常，局灶性炎症性肌炎，肌纤维退行性变。
4.肺部表现：有些临床上可无呼吸道症状，无症状患者70%已有肺功能异常和(或)X线检查异常。可伴少量胸腔积液，呼吸困难，约2/3患者有肺弥散功能减退，1/2病人有限制性通气功能障碍，少数胸膜炎，非间质纤维化，肺动脉高压。肺功能测定3/4病例受损，最常见为一氧化碳弥散功能障碍和肺活量减低，呼吸受限，某些有运动性呼吸困难和肺动脉高压，后者可继发于肺纤维化或肺小动脉内膜增生。X线摄片可见肺基底部网状结节阴影、变换位置的肺实质变化。
5. 消化道表现：消化道累及占70%，可见食管扩张、食管远端2/3蠕动减弱，可出现进食后发噎和吞咽困难。十二指肠扩大和大肠憩室，曾报导有肠壁囊样积气症。肠道功能障碍致痛性痉挛、胀气、便秘和腹泻交替及吸收不良。也可有广泛胃肠道病变。
6. 心脏表现：小儿心脏受累较成人多见，心脏病变约30%有心包炎，尚可有心肌炎、心律失常、心功能不全、完全性传导阻滞、节律紊乱和心力衰竭，亦可有瓣膜病变如二尖瓣闭锁不全和狭窄，曾报导一例主动脉瓣闭锁不全引起心力衰竭。
7. 肾脏表现：肾脏累及少，约5%～25%，肾穿刺示弥漫性膜性增生性改变、弥漫性膜性肾炎、局灶性肾小球肾炎、肾小球血管膜细胞增生、细胞浸润、内膜增殖和血管闭塞。肾损害表现为蛋白尿和血尿， 28%病人有血尿、蛋白尿、管型尿，严重肾功能衰竭并可因进行性肾功能衰竭死亡。
8.神经病变：约占10%，最常见三叉神经痛，此外有多发性神经炎、无菌性脑膜炎、癫痫、横贯性脊髓炎、马尾综合征、发作性血管性头痛和精神病。
9.血液系统：有中等度贫血、白细胞减少， Coombe阳性溶血性贫血和血小板减少症较少见，严重的血小板减少者需脾切除，可因颅内出血死亡。
10.其他：约30%病例有肝脾肿大和浅表淋巴结肿大。严重肝功能异常者罕见。此外，可伴同干燥综合征(7%～50%)或桥本甲状腺炎(6%)。
诊断：
目前国际上对该病尚无统一的诊断标准。1986年Sharp、Kasukawa和Segovia各自提出对该病的诊断标准，近年来经沈南等考核比较，结果认为以Sharp的诊断标准特异性较高。
1. Sharp诊断标准
(1)肌炎(严重)。
(2)肺部受累：a.DLco<70%，b.肺动脉高压，c.活检示肺血管增殖性损害;
(3)雷诺现象或食管蠕动功能降低。
(4)手肿胀或手指硬化。
(5) 抗ENA抗体滴度≥1∶10，000，且抗U1RNP抗体(十)，抗Sm抗体(一)。
2.次要标准
(1)脱发。
(2)白细胞减少，<4×109/L。
(3)贫血：血红蛋白女性<100g/L，男性<120g/L。
(4)胸膜炎。
(5)心包炎。
(6)关节炎。
(7)三叉神经病变。
(8)颈部红斑。
(9)血小板减少，<100×109/L。
(10)肌炎(轻度)。
(11)有手背肿胀既往史。
3.判断标准
(1)确诊：确诊条件需符合4项指标以上同时排除抗Sm抗体(十)。然临床上即使符合Sharp诊断的病例在以后的随访中，有一部分病例转归成其他结缔组织病。
(2)可能诊断：3个主要指标或2个主要指标加上抗RNP抗体阳性，滴度>1∶1 000。
(3)可疑诊断：3个主要指标，抗RNP可为阴性;或2个主要指标加上抗RNP(+)，滴度1∶100;或1个主要指标加上3个次要指标 加上抗RNP(+)，滴度1∶100。
小儿混合性结缔组织病的诊断
小儿混合性结缔组织病的检查化验
外周血象
活动期间大都有中等度贫血，白细胞总数高低不一，多数增高或正常，尤其是全身型，最高可达6～7万/立方毫米，甚至出现类白血病反应。血沉明显增快，C反应蛋白多数为阳性，粘蛋白测定增高，抗链球菌溶血素"O"，一般不高。球蛋白、丙种球蛋白、γ球蛋白显著增高，而白蛋白大都减少。活动期患者血清肌浆酶如肌酸磷酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶和谷草转氨酶可升高。
血清免疫学
MCTD以血清中高浓度抗RNP抗体(>1∶1000)为特点。抗RNP抗体在MCTD中检出率高、滴度高，是MCTD特征性抗体。近年来抗RNP抗体亦发现于SLE及其他结缔组织病中，但检出率及滴度均较低。几乎所有MCTD均有血清ANA阳性，血清ANA阳性诊断MCTD不具有特异性。血循环中T淋巴细胞数减少，抑制性T淋巴细胞功能降低，90%病例可测出循环免疫复合物，其浓度与疾病活动度相平行，补体减少少于20%。HLA-B7、HLA-DW1和-BW55发生率增高。亦有学者提出MCTD患者与HLA-A，-B抗原无相关性，但与-DR4、-DR5抗原频率明显增高，分别达61%和57%。
1.免疫印迹法：68KD多肽抗体高阳性率达78%，具有一定特征性。
2.免疫蛋白电泳法显示IgG、IgA及IgM增多。抗核抗体阳性。
3.免疫荧光检查：取自正常非暴光皮肤的直接免疫荧光检查显示表皮细胞核呈斑点型荧光模式，系IgG沉积;约30%病例在真皮表皮交界处有免疫球蛋白沉积，血管壁、肌纤维内、肾小球基底膜亦可见IgG、IgM和补体沉积。
4.类风湿乳胶凝集试验：成人慢性类风湿关节炎时阳性率较高，可达80%，而小儿的阳性率则较低，约10～20%。 但在其他结缔组织病如系统性红斑狼疮及硬皮病等类风湿因子试验亦可阻性。故阳性者应结合临床方可诊断，阴性亦不能排除本病。
影像学检查：
1.心电图检查 有心脏受累者，心电图可见ST-T改变。
2.食道造影检查 可见蠕动减弱及食道下端扩张。
3.肌电图检查 肌电图异常，肌肉活检呈局灶性炎症性肌炎，间质和血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，肌纤维退行性变。
4.X线摄片有时可见小片凿出骨侵蚀，指丛侵蚀，关节周围钙化，股骨头无菌性骨坏死。30%的患者胸片示不规则小片状阴影。
小儿混合性结缔组织病的鉴别诊断
1.重叠综合征(overlapping syndrome) 是指同一个患者同时或先后患有明确2种或2种以上结缔组织病的重叠，因此与MCTD明显差别。尽管MCTD临床上有多种病的重叠症状，但它有其自身的诊断标准和特点。此类病例症状需同时符合两种疾病以上的诊断标准，且无高效价的抗nRNP抗体。 重叠综合征临床表现为同一时期内并存两种以上风湿性疾病，如系统性红斑狼疮与结节性多动脉炎并存，系统性红斑狼疮与系统性硬化症并存，幼年型类风湿性关节炎除有严重关节炎和皮下小结外，还有抗核抗体阳性和血管炎，即与系统性红斑狼疮并存。此外，系统性硬化症也可出现抗核抗体阳性、严重关节炎、白细胞减少、溶血性贫血等。本综合征的预后较单一的风湿性疾病要差。同时还取决于哪两种病的重叠。与MCTD相比，MCTD的5年存活率为93%，而重叠综合征的存活率仅为53%。
2.系统性红斑狼疮、红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，发病缓慢，隐袭发生，临床表现多样、变化多端一种涉及许多系统和脏器的自身免疫性疾病，由于细胞和体液免疫功能障碍，产生多种自身抗体。可累及皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等。颧部蝶形红斑、肾脏累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗体阳性，LE细胞阳性率高，罕见灌木丛型甲皱毛细血管异常，手面罕见肿胀和手指硬化可与混合性结缔组织病鉴别。
3..硬皮病： 硬皮病是一种全身性结缔组织病。病因与遗传和免疫异常有关，多发于育龄妇女。其病变特点是胶原增生，炎症细胞浸润，血管堵塞，缺血性萎缩，免疫异常。临床表现为硬皮、雷诺现象、关节痛和内脏损害。本病皮肤硬化不仅局限于面、手部，臂、颈和躯干部亦可累及，ANA荧光核型除斑点外尚可见着丝点型，抗nRNP抗体阳性率低，且为低效价，对皮质类固醇的效应亦较差，可予鉴别。
4..皮肌炎或多发性肌炎：皮肌炎是一种皮肤和肌肉的弥漫性非感染性炎症疾病。皮肤发生红、水肿，肌肉发生炎症和变性引起肌无力，疼痛及肿胀。可伴有关节，心肌等多种器官损害。混合性结缔组织病尚具有皮肌炎外若干红斑狼疮和硬皮病特征，血清高阳性率和高效价抗nRNP抗体可予区别。
小儿混合性结缔组织病的并发症
死亡原因为肺部疾病、肾功能衰竭、心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、脑栓塞、脑出血和泛发性血管炎、结肠穿孔。儿童的混合性结缔组织病病情较严重，中枢神经系统、心和肾累及较成人为多，关节炎亦常见，可有严重血小板低下。可发生指、趾端缺血性溃疡或坏死;少数并发胸膜炎，非间质纤维化，肺动脉高压;可并发心包炎、心肌炎、心律失常、心瓣膜病变、心功能不全等;可并发多发性神经炎，无菌性脑膜炎，癫痫等。尚有淋巴结肿大，少数肝脾肿大。
小儿混合性结缔组织病的预防和治疗方法
早期加强保暖，避免外伤，内服皮质激素和活血通络的药物，及时到医院检查治疗。忌寒冷、潮湿刺激。结缔组织病患者在寒冷、潮湿环境下，经常会感觉到关节疼痛加剧，出现雷诺现象或者两手足出现瘀点、疼痛加剧等。
小儿混合性结缔组织病的中医治疗
银花15g，连翘15g，生石膏30g(先煎)，苍术9g，生薏米30g，黄芩15g，知母9g，大青叶30g，桑枝15g，荆芥6g，地龙15g，生甘草6g，虎杖30g，防风9g，防己15g，秦艽15g，川牛膝15g。发热不退加蒲公英9g，玄参30g;肌肉关节疼痛较重，加忍冬藤30g，姜黄15g，威灵仙30g;汗出恶风较重加桂枝6g，白芍15g。2、气营热盛多见高热，不恶寒，渴喜冷饮，颜面红赤，瘰疬肿痛，神昏谵语，红斑红疹，眼睑紫红，甲周红紫，衄血，尿血，关节痛剧，手指肿或腊肠样肿胀，舌红苔黄或舌红绛，少苔，脉滑数或洪数。
生石膏30g(先煎)，寒水石30g(先煎)，滑石30g(先煎)，知母15g，生地30g，丹皮15g，赤芍9g，元参15g，金银花30g，连翘15g，竹叶6g，大青叶30g，黄苓15g，虎杖30g，桑枝30g，地龙30g，木瓜15g，防己15g，生甘草3g。高热、神昏谵语者可加安宫牛黄丸1丸;衄血、尿血者加藕节炭9g，白茅根9g，茜草15g，三七粉3g(冲服)。
生地30g，生石膏30g(先煎)，麦冬15g，玄参15g，黄芩15g，生薏米30g，知母9g，忍冬藤30g，虎杖30g，地龙30g，桑枝30g，龟版30g，秦艽9g，赤芍15g，丹皮9g，生草6g。低热重者加青蒿9g，地骨皮9g，白芍9g;筋骨痿软者加山药15g，白鲜皮9g，鸡血藤30g，当归30g;口干眼涩者加石斛15g，芦根9g，玄参30g。脱发者加首乌30g，旱莲草15g，熟地15g;淋巴结肿大重用元参30g，牡蛎30g(先煎)，川贝9g，青皮9g。
独活9g，桑寄生15g，秦艽15g，生熟地各15g，白芍15g，当归15g，川芎15g，党参15g，黄芪30g，白术15g，茯苓15g，炙甘草6g，猪苓15g，五加皮15g，防己15g，赤小豆30g，骨碎补15g，川牛膝15g，泽泻15g，杜仲15g，枳壳9g，红花15g。贫血明显者重用黄芪45g，当归30g，首乌15g，鸡血藤30g;腰痛膝酸重者用杜仲15g，桑寄生15g，黄精30g。
小儿混合性结缔组织病的西医治疗
(一)治疗
活动期应卧床休息，戒烟，应长期随访，严密监视，治疗应个体化，视不同器官系统累及情况而选用不同的治疗方案。一般治疗治疗上强调尽早应用慢作用抗风湿药DMARDs，以控制病变的进展。传统的NSAIDS：扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬;倾向性COX2抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、依托度酸;选择性COX2抑制剂:西乐葆、万络、依托考昔、COX189 。
1.轻症：仅有关节炎时可用非甾体类抗炎药，如布洛芬、萘普生、阿司匹林、小剂量激素治疗。可用泼尼松5～10mg，3次/d。
2.重症伴内脏损害：出现重要脏器受累，明显的浆膜炎、肌炎及进行性肺或食管病变时应使用大剂量糖皮质激素治疗如泼尼松2mg/(kg.d)，病情控制后逐渐减量至5～10mg/d左右维持。
3.重症且疗效差者 严重内脏病变、糖皮质激素疗效差者加用免疫抑制剂或细胞毒药物，如环磷酰胺0.5～1.0g/m2，每月1次，静滴。肾受累则以糖皮质激素加环磷酰胺静脉冲击治疗为宜。
4.雷诺征硝苯地平(硝苯吡啶)0.5～1mg/(kg.d)分次服用;复方丹参片等口服。钙通道阻滞剂如硝苯吡啶等对雷诺现象有帮助，血管扩张剂如妥拉唑啉、菸酰胺等亦见效。
6.其他：皮质类固醇对手面肿胀、浆膜炎、肌炎、无菌性脑膜炎、早期间质性肺炎等有效，剂量为每日～60mg，对合并心肌炎、严重肾血管病变患者需加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等，雷公藤制剂亦可应用。静脉点滴丹参和低分子右旋糖酐，或秋水仙碱可使皮肤软化，后者对肺动脉高压亦有效。
(二)预后
儿童的混合性结缔组织病病情较严重，病程较长，但经适当治疗可获临床缓解。该病预后与SLE相仿，但较硬皮病好。6~12年的病死率为13%，主要死于严重的心肺并发症如肺动脉高压、肺心病、心力衰竭和心包填塞，也可死于肠穿孔或败血症。
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