Reiter综合征
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Reiter综合征
【概述】
Reiter综合征以无菌性尿道炎、眼结膜炎和多发性关节炎为基本特征，可瘵有皮肚皮肤粘膜及其它器官病变，发病前常有发热，多见于成年男性。
【诊断】
典型病例诊断一般不难，但不典型的不完全型病例诊断存在一定困难。本征诊断要点包括：⑴尿道炎、关节炎、结膜炎三联症同时出现或在短期内先后出现。⑵皮肤及粘膜的特征性损害。⑶发热、白细胞增多、血沉增快，血清免疫球蛋白增高，C反应蛋白和阳性、白细胞组织相容抗原HLA-B27阳性。⑷尿道分泌物、结膜分泌物、滑膜液及大便病原菌检查。⑸X线特征性表现。⑹除外类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、淋病性关节炎、银屑病性关节炎、肠病性关节炎及白塞综合征等。
【治疗措施】
Reiter综合征无特效疗法，一般治疗原则如下：
1.支持疗法 急性期注意卧床休息，限制负重，注意清洁卫生。给予容易消化，高热量饮食，补充维生素。
2.对症治疗 急性期或关节炎首选非甾体类抗炎药，如阿司匹林0.3～0.6g 3/d，吲哚美辛（消炎痛）25～50mg 3/d，炎痛喜康20mg 1/d，布洛芬0.2g 3/d，此外理疗如超短波、红外线、蜡疗、泥疗以及按摩等亦有所帮助。对尿道炎可作下腹部热敷或碱化尿液。结膜炎可用药液冲洗及常用眼药水点眼；严重眼病者可用皮质激素滴眼液。水溢脓性皮肤角化病可用角质溶解剂及小剂量皮质激素，如1%反共经考地松局部应用。
3.应用抗生素消除有关病原 发病初期可选用，但剂量不宜过大。这对尿道炎可能有益，但对关节炎和病程无多大影响。
4.肾上腺皮质激素 对持续性单关节炎、跖筋膜炎或跟腱炎病例局部应用甲基强的松龙40～80mg/d可能有效。过去认为全身应用肾上腺皮持激素有益，但现在已确定全身应用皮质激素，无论剂量大小对关节炎均无长久效益。
5.基它免疫抑制剂 严重病例用非甾体类抗炎药无效时，可用硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤和6-硫基嘌呤。常用硫唑嘌呤每日～2mg/(kg.d)，4～8周可以获效。其它药物可根据患者情况选用可耐受剂量，对难治性或病程较长者有一定疗效，但这些药物毒副作用较大［10］，用药过程中必须密切观察。最近发现，柳氮磺胺吡啶（Sulfaslazine）对治疗Reiter综合征有效，可采用。
【病因学】
Reiter综合征的病因及发病机制至今仍不甚清楚，目前大致可归纳为以下几种假说［1、12、14、16、18］。
1.感染学说 因Reiter首次报道的病例血中分离出螺旋体，故Reiter当时怀疑本征是螺旋体所致的感染性疾病。罹患本征者多为青年男性，且常先有尿道感染征状及不洁性交或治游史，故后来有人怀疑本征与淋病、第四性病有关。如前所述，本征可能继发于非细菌性尿道炎或各种病原菌所致的痢疾。已从几例发生尿道炎的滑膜液中分离出衣原体［1］，有些由于性效传播而发病者，可从其尿道分泌物分离出贝宗体属、支原体属及衣原体属病原菌［14］与腹泻有关的患者，有些开门见山例大便培养出福氏痢疾杆菌、沙门菌、耶尔森菌及弯曲杆菌。另外痢疾流行时本征发病率较高［1］。但与宋内氏痢疾杆菌无关，这提示反应性关节炎与某些特异微生物的某些成分有关。目前已知，除性病外，痢疾杆菌、肺炎支原体、衣原体，贝宗体属原菌，甚至病毒等均与本征有关，尤以福氏痢疾杆菌感染关系更为密切［12、18］，但到目前为止还没有更多的证据证明本征与感染有直接的关系，因为并非与感染有关的致病者都罹患本征。
2.遗传与免疫学说 因为本征患者有血沉增快，C反应蛋白阳性，IgG、IgA及α2球蛋白增高，而且非细菌性尿道炎或肠炎后可发生无菌性滑膜炎，提示免疫因素在发病机制中具有一定作用。但目前尚未证实本征与系统性红斑狼疮一样有普遍的体液或细胞免疫异常存在，本征关节炎可能不是由抗体或T细胞介导反应引起。最近曾生某些患者滑膜中查到衣原体，或许提示隐藏在关节内的某些细菌成分诱发炎症［5］。
Early报告非淋病性尿道炎和志贺氏菌、沙门菌、耶尔森菌及弯曲杆菌感染后反应性关节炎病人的组织相容抗原HLA-B27明显增高［1］。另有报道伴有HLA-B27者，除易患本症外，强直性脊柱炎、急性虹膜炎、幼年类风湿性关节炎发病率也较高［12］，说明本证的发生与HLA-B27有关。但有的HLA-B27阳性者易患强直性脊柱炎，有的则易跜Reiter综合征。这可能与HLA-B27的亚型不同有关。应用单克隆抗体和二维聚丙烯酰胺凝胶虮泳分析发现，HLA-B27至少由两个亚群组成。HLA-B27阴性的Reiter综合征患者可能有另种交叉反应抗原如HLA-B27抗原起反应，或本症的关节炎致病菌携有模拟HLA-B27抗原的成分被识别而引起发病［6］。
【病理改变】
本征早期，滑膜组织学改变学类似轻度化脓性感染［7］，表浅部及血管区有局限性炎症反应，特点是炎症区明显充血、水肿、中性白细胞及淋巴细胞浸润。病变两周以上可见浆细胞及多种的结缔组织细胞增生，偶见滑膜层细胞坏死；多数病例有局部红细胞渗出。
历时数月的慢性关节炎病理特点是绒毛样滑膜增生、血管翳形成和关节软骨级骨性侵蚀［7］，镜检呈非特异性炎性反应，有淋巴细胞及浆细胞灶性浸润；部分病例可见淋巴病变往往类似类风湿性关节炎。皮肤病变的特征是皮肤角质层增生，类似皮肤角化病和棘皮病［7］，表皮出现水疱，疱内充满上皮细胞、中性多核白细胞和淋巴细胞，并常见微脓肿样改变。真皮外层淋巴细胞和浆细胞浸润。粘膜病理改变与皮肤病变相似，但无皮肤角化病表现。
【流行病学】
由于本综合症病因不清，名称和诊断标准不统一，既往对其流行情况及发病率尚缺乏系统的研究。少数研究表示Reiter综合征是一种并非少见的风湿性疾病。在年轻男性炎症性关节病中，本症是最常见的原因。据报道［2］，非特异性尿道炎病人中约1%发和Reiter综合征；更有报道在非特异性尿道炎中约3%发生反应性关节炎。Noer在420例志贺杆菌感染患者中9例发生Reiter综合征，发病率为1.5%［3］。HLA-B27阳性者如患非特异性尿道炎，则发病率更高，约20%发生本征。
本征在欧美报道较多，美国海军医务人员经10年时间调查发生其发病率约每年/10万。第二次世界大战期间，芬兰前线痢疾大流行，估计痢疾患者约15万例，其中发生反应性关节炎344例，发生率为0.23%。1980年Kosune报道［8］8例与弯曲杆菌肠炎有关的反应性关节炎，3例大便培养阳性，5例抗体滴度减低，7例检查组织相容抗原HLA-B27，5例阳性。弯曲杆菌肠炎后反应性关节炎发病率为2.35%。国内自1956年首例报道以来，至今先后零散报告10余例，实际上远不止此数。尤其HLA-B27阳性者更易罹患本征，因此本征的地理分布可能非常广泛，由于女性Reiter综合征诊断比较困难，常常引用的男女发病比例是20：1，但在FOX［4］报道的131例要综合征中女性占15%。在性病后Reiter综合征中男性居多，可能与男性非特异性尿道炎较多有关。本征可发生于任何年龄，以20～30岁见。因儿童尿道炎不易诊断，儿童Reiter综合征仅于痢疾流行侵袭许多家庭成员时才能诊断。50岁以上者也有于性病后和地方流行后发Reiter综合征的报道［2］。国内报道10余例中年龄最小17岁，最大38岁。
【临床表现】
Reiter综合征绝大部分发生于成年男性、个别可见于女性，常有不洁性交、冶游史或尿道炎、腹泻病史，以尿道炎、关节炎和结膜炎“三联症”为基本特征。三症具有全者称完全型，只有关节炎或关节炎合并后二项之一者称不完全型。本征为系统性疾病，大部份病人有发热、体重减轻，部分病人可有皮肤粘膜病变，少数病变广泛，常有淋巴结及脾肿大，还可累及胃肠、心血管、肺及神经系统等［1、12、14］。
1.关节 关节病变通常是本征的第二或三特征，常尿道炎、腹泻或结膜炎后2～4周出现，或与这些症状混同出现。好发于负重的大关节如膝、踝腕关节，但指、趾小关节也常受累，关节炎为多发生性及不对称性、轻重不等，常伴有明显的红肿、热、痛，少数关节炎症可持续几周或更长。急性期少数病人有背痛、骶髂关节和脊椎压痛。脊柱关节受累常呈“踊跃式”，从一个部位路过某些节段而累及另一部位。急性性关节炎迁延或反应发作可成慢性关节炎，曾报告1病程20年［20］病人有明显的膝及手术节变形，大小鱼际肌萎缩。肌腱附着点的炎症称肌腱端病(enthesopathy)，这可能是Reiter综合征的突出表现，足底筋膜炎时，有明显跟腱压痛，X线检查见足底筋膜附着的跟骨部呈绒毛状钙化，由于骨膜炎可出现散发性条状肿胀。肌腱端病，也可发生于胫骨下端或胫骨、足底肌腱附着点。
2.泌尿生殖系 绝大部分为男性尿道炎，有尿痛、排尿困难、尿道分泌粘液或脓性分泌物，少数尿道口有红斑和水肿，有时尿道炎也可无症状。有不洁性交者，一般从性交后到发生尿道炎大约几日至1月左右。除尿道炎外，常并发前列腺炎，前列腺可增大，质软并有压痛；前列腺分泌物含有许多脓缩细胞；偶尔发生前列腺脓肿。女性可有尿道症、宫颈炎或膀胱炎，症状常较轻，只限于排尿困难或少许阴道分泌物。
3.眼部表现 结膜炎通常是眼部的首发症状，一般症状较轻，常伴有轻微烧灼感，早晨上下眼睑粘连，大多为双侧受累。首次发病者约5%～10%病人可有虹膜炎；病情发展或复发者20%～50%发生虹膜炎。少数色素膜炎、巩膜外层炎、角膜溃疡；也有视神经炎、视网膜炎和斑点状视网膜水肿的报道，但罕见。约3%可致永久性视力损害［5］。
4.皮肤及粘膜 阴茎表浅性溃疡，尤其在尿道中周围最为常见。阴茎龟头病变融合形成环状或扇状边缘称环状龟头炎。颊部粘膜和舌粘膜可见基底红斑样无痛性表浅溃疡，病损直径约数mm至1cm以上。往往溃疡发生时并不注意，但弯曲杆菌感染后的口腔溃疡可有疼痛。
皮肤损害最常见于手掌和足底，但也可发生四肢、躯干或头皮等任何部位，皮肤病变开始是小丘疹，很快发展成脓疱疹，但破溃疡其中只含角化质。单个疱疹直径约数mm，多个出现时可集合成群，并以较厚的角化痂覆盖一个较大的区域，最后皮肤结痂脱落不留疤痕。皮肤角化也可发生于手指、足趾，并可导致指、趾甲脱落。上述皮肤病变称溢脓性皮肤角化病(keratodrmia blennorrhagicum)，常在Reiter综合征其他症状出现几周后发生，一般持续几周后可自行消退。国内报告1例慢性患者，结闸脱落后留有萎缩性瘢痕［20］，另一侧胸背皮肤出现结缔组织痣、微痒［19］。
女性Reiter综合征很少见，女阴皮肤及粘膜皮疹更少见。Edwards(1992)报道［11］1例女性患者，开始指尖发红、压痛及甲分离，并有阴道分泌物、粘膜损害及腋下脓疱，白色念珠菌培养阳性。4年后出现阴道分泌物，伴有无痛性口腔溃疡，随后女阴、会阴出现红色结痂斑块。经MTX治疗后皮肤病变逐步消退，但减量后皮疹复发，女阴部皮肤出现粉红色鳞屑性丘疹，直径1～2mm，境界清楚，小阴唇及前庭也有散在的白色圆形及环形丘疹，边缘清楚，直径约2～4mm。整个外生殖均可见散在性界限清楚、顶端糜烂性丘疹。皮肤及小阴唇活检符合Reiter综合征。
【辅助检查】
1.外围血白细胞计数常升高一般为（10～18）×109/L（10 000～18 000/mm3），个别可超过20×109/L（20 000/mm3），有少数病例白细胞计数不升高；病程较长者可有贫血；多数病例血沉增快。
2.尿道分泌物含有大量白细胞，多为多核白细胞，常出现脓尿，也可见血尿。
3.滑膜液混浊，一些病例呈明显脓性，白细胞计数常为（2～5）×109/L（2000～5000/mm3）偶可高达10～×109/L早期大部份为多核白细胞，炎症反应消退时比例下降，而变成以淋巴细胞为主；滑液中糖含量正常，但在白细胞数量特别高时糖含量可降低；滑液补体水平通常巴细胞为主；滑液中糖含量正常，但在白细胞数量特别高时糖含量可降低；滑液补体水平通常比其他渗出液高；蛋白含量增高；蛋白补体结合率与关节变性、风湿和类风湿性关节炎相似。
4.尿道、前列腺分泌物淋球菌培养阴性；血和浆液中未查见细菌；结膜渗出液无菌或只有非致病菌。
5.白细胞组织相容抗原HLA-B27大多阳性。
【鉴别诊断】
1.类风湿性关节炎 其关节炎表现甚至X线表现均与本征有相似之处，故Cecil曾将Reiter综合征列入类风湿性关节炎的临床异型中。但一般类风湿关节炎不会同时出现尿道，结膜炎及皮肤粘膜损害。
2.强直性脊柱炎 本征慢性脊柱病变患者必须与强直性脊柱炎相鉴别，两者眼症和X线表现无较大差异，但如先有关节周围炎伴有尿道炎史，特别有溢脓性卡他性皮肤角化病表现，则支持Reiter综合征。
3.淋病性关节炎 淋球菌性关节炎只限于滑膜；不侵犯关节，故关节液淋球菌培养阴性，但尿道脓性分泌物培养阳性，而本征则查不到淋病双球菌。本征虽有环状龟头炎，但不同志淋病的包皮龟头炎及尿道口红肿表现［13］本征皮肤损害以及溢脓性皮肤角化病为物特征，淋病则以血管脓疱性皮肤病为特征［1］。
4.脓疱型银屑病 脓疱型银屑病与Reiter综合征。的溢脓性皮肤角化病两者之间在临床和组织学都十分相似，如银屑病累及结膜，则更容量混淆［1］，但银屑病无尿道炎和痢疾史。
5.白塞综合征 Reiter综合征有尿道炎和关节炎，而白塞综合征则无；本征口腔和阴部损害是水疱破溃后糜烂并结痂，而白塞病则为较深的溃疡；本征极少发生于女性，而后者则女性多见；本征在我国少见，而白塞病并不少见［13］。
【预后】
本征在部份病人从病例恢复约3～4个月，但有些病例反应发作可转为慢性病程，有报道长达20年［20］。大部份病例可复发［9］随访观察5年以上，急性期恢复后不留任何症状者约20%，留有轻微症改变工作者20%～30%，转为慢性或复发性关节炎40%～60%，15%～25%病人最终因残废而改变工作或停止工作。本征特点是单个或多症状反复姙，以关节炎最为常见，眼症及皮肤损害也常发生。
本症在第二次或第三次发作时常表现为慢性关节炎，关节周围持续性炎症可导致关节变形、屈曲性挛缩和广泛性骨质侵蚀，有时可发生明显的骨质破坏，特别是小手足小关节。骨关节强直少见。有报道随访观察14.5年，26例中8例发生脊柱炎。常见慢性背痛，进行性脊柱活动受限。X线可见韧带崩裂赘，广泛性骨关节强直、类脊椎钙化脊柱致密骨桥约25%病例发生骶髂关节炎。
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