甲亢合并妊娠
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甲状腺是人体最重要的内分泌器官之一，甲状腺激素在生殖、生长发育和各系统器官的代谢调节中起重要作用。甲亢是最常见的内分泌疾病，以女性病人较为多见，男女之比为1∶4～6。其中又以20～40岁育龄女性更为常见，妊娠女性出现的内分泌疾病中，甲状腺疾病仅次于糖尿病居第2位。资料显示甲亢合并妊娠的发病率为0.5%～2%。甲亢妊娠流产率高达26%、早产率15%。
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甲亢合并妊娠的病因
(一)发病原因
(2)亚急性甲状腺炎。
(3)毒性结节性甲状腺肿。
(5)慢性淋巴性甲状腺炎(Hashimotos disease桥本病)。
2.少见的甲状腺功能亢进症的病因有
(1)滋养细胞病。
(2)甲状腺癌。
(3)碘甲亢等。
(4)妊娠剧吐。
(6)医源性甲亢。
Graves病，大约占全部甲亢患者的85%以上;多发毒性结节性甲状腺肿在报道中占10%;毒性单发甲状腺腺瘤占患者的1/181;亚急性甲状腺炎2/182;医源性甲亢是指由于替代治疗时使用甲状腺激素过量，只有TSH减低，FT4I和FT4正常，多数病例并无临床症状，只要减少甲状腺激素用量，4～6周后甲状腺功能指标即可恢复正常。
(二)发病机制
确切机制不详，妊娠期甲状腺可有如下改变：妊娠期母体血容量的增加可造成甲状腺激素容池扩大和血清碘的稀释，同时由于肾血流量的增加，肾小球滤过碘增加使血清中无机碘浓度下降，即所谓“碘饥饿”状态，使甲状腺腺体代偿性增大。妊娠期母体甲状腺功能受胎盘及下丘脑-垂体一些激素的影响。最早和明显的改变是血清甲状腺激素结合球蛋白水平的升高，继之出现TT3、TT4升高;血清游离T3、T4大多正常，早期可略增高，妊娠末期稍下降;促甲状腺激素(TSH)在妊娠早期升高，当胎盘产生的人绒毛膜促性腺激素(hCG)增高时。TSH受抑制而下降达较低水平，一小部分妊娠女性的TSH可在正常值以下水平。另外约20%的孕妇可检测出抗甲状腺自身抗体。
甲亢合并妊娠的症状
1.妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，也容易与甲亢早期混淆，甲状腺生理肿大体积一般不超过20%。Graves病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常的2～4倍，肿大可以对称性，也可以一叶稍大，腺体质地可以由软到硬，偶尔有触痛，腺体表面光滑，可以触及震颤，并听到持续来回的血管杂音。孕妇怕热、多汗，物理检查发现皮肤潮红，皮温升高，湿润多汗，手和面部皮肤发亮有光泽，偶见红掌和毛细血管扩张表现。患者主诉脱发，检查可见头发细、脆。有5%的Graves病患者有胫前黏液水肿，或浸润性皮肤病，合并妊娠高血压综合征时，有可凹性水肿。
2.眼征最常见，发生浸润性眼病占30%～50%，是Graves病所特有的，眼球炯炯发亮而突出也叫甲亢“亮眼”。眼睑退缩滞后，尤其患者向下看时，上眼睑退缩滞后，向下闭眼时在眼睑缘间可见明显的巩膜边框。Graves病的浸润性眼病很特殊，即使甲亢已经开始治疗了一段时间，眼征可以持续存在。严重的甲亢眼病不多见，眼部的症状包括：眼部刺激、畏光、流泪和眼部不适，特别在看电视和阅读后加重。疾病严重时看不清、出现复视。检查可以发现患者凝视，眶周水肿，结膜充血水肿，眼睑不能闭合，有的会发生角膜溃疡，少数病例发生眼球不全脱位，视盘水肿。
3.四肢肌肉疲乏无力，改变体位时需要用手的支撑帮助，孕妇上楼梯感觉明显心慌气短。
4.心血管系统改变是甲状腺毒症的突出特点，外周阻力下降，心输出量增加，心动过速，休息时心率超过90次/min。脉压差大，脉压差>6.7kPa(>50mmHg)。体检可见心脏跳动弥散而有力，心界可能扩大，心尖部可闻收缩期吹风样杂音，心音响亮。甲状腺毒症患者有10%合并房颤，可以发生在过去没有心脏病的妇女。1991年Easterling等人对6例甲亢合并妊娠妇女进行了研究，自妊娠12周起对妊娠期母体进行监测血流动力学改变，发现心输出量增加65%，总外周阻力降低35%，心率增加21%。因而他们提出甲亢孕妇血流动力学的巨大改变是不容忽视的，即使甲状腺功能纠正并维持正常，血流动力学改变仍然会继续一段时间。
5.消化系统和新陈代谢改变，患者主诉怕热，消瘦，食欲很好，进食很多情况下，检查孕妇体重不能随孕周增加，个别严重者体重不长甚至下降。肠蠕动增加，大便稀软，次数增加。
6.神经系统不正常表现包括易激动，易激惹，难于与别人相处，哭笑无常;专注时间缩短，虽然感到疲乏无力，仍然不能控制做动作，活动过度;手舌颤抖;类似肌无力，如由坐位站起或由卧位坐起需要用手支撑帮助。
8.胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR) 母亲体重增加缓慢或不增，宫高、腹围增加缓慢而小于应有孕周，通过B超检查，计算胎儿体重小于应有孕周的第10百分位。
甲亢的诊断应包括甲状腺功能的评定及甲亢病因的确定，同时应评定其合并情况。因为妊娠和甲亢的症状体征存在重叠，诊断时应予注意。食欲佳体重不增加和以Valsalva动作不能缓解母亲的心动过速，有助于甲亢的诊断。若患者原已确诊为甲亢，目前仍在治疗者，则病史资料已可明确诊断。若属妊娠中甲亢复发或妊娠中才发现甲亢者，则对有甲亢症状的孕妇通过检查FT3、FT4、高敏TSH来帮助确诊。若FT3、FT4升高，TSH降低，甲亢诊断可以成立。仅有TSH水平降低时不宜轻易做出亚临床甲亢的诊断，要注意妊娠期TSH自身变化的特点。由于妊娠期血中甲状腺球蛋白升高，所以TT3、TT4相应升高，因此TT3、TT4对于妊娠期甲亢的诊断意义较小，TT3、TT4升高而TSH略低时不宜轻易做出甲亢的诊断。若TRAb和(或)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性，则对诊断为自身免疫性甲状腺疾病有一定的提示意义。妊娠期放射性核素引入体内的诊断方法属严禁之列，以防胎儿甲状腺组织遭受破坏产生甲状腺功能低下，因为胎儿在孕12周起就有摄碘功能。主要有两种情况：
9.妊娠合并甲亢妊娠期的生理变化，如心悸、多汗、不耐热、食欲增加等高代谢综合征甚至生理性甲状腺肿均与甲亢极为相似;甲亢所致的体重下降被妊娠体重增加掩盖;孕妇的高雌激素血症使TBG升高，血TT3、TT4亦相应增高;这些均给甲亢的诊断带来困难，如体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或静息时心率在100次/min以上应疑及甲亢;如血FT3、FT4升高，TSH<0.5mU/L可诊断为甲亢。如同时伴有J弥漫性甲状腺肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血TSAb阳性排除其他原因所致甲亢后，可诊断为GD，
10.hCG相关性甲亢 hCG与TSH的α亚基相同，两者的受体分子十分类似，故hCG和TSH与TSH受体结合存在交叉反映。当hCG分泌显著增多(如绒毛膜癌、葡萄胎或侵袭性葡萄胎，多胎妊娠等)时，可因大量hCG(或hCG类似物)刺激TSH受体而出现甲亢(亦称妊娠剧吐性甲亢，HHG)。患者的甲亢轻重不一，血FT3、FT4升高,TSH降低，TSAb和其他甲状腺自身抗体阴性，但血hCG显著升高。hCG相关性甲亢往往随血hCG的变化而消长，中止妊娠或分娩后消失。
甲亢合并妊娠的诊断
甲亢合并妊娠的检查化验
1.妊娠妇女疑有甲亢者，应及时进行甲状腺功能化验检查。绝大多数甲亢患者FT4、FT4I升高和TSH降低，个别亚临床甲亢患者FT4在正常范围或正常范围的上限，需要测定TSH，TSH降低也可以肯定诊断。
2.TSHRAb的测定(可以参考TSI)，对Graves病产妇有重要参考意义，如：
(2)活动性甲亢，正在用ATD治疗中;
(3)有甲亢已经或正在缓解，目前甲状腺功能已经正常，但胎儿心动过速;
(4)胎儿生长受限;
(5)超声波检查确定胎儿甲状腺肿大。如果TSHRAb增加预示胎儿或新生儿甲亢。
3.各种不同病因所引起的甲亢，在实验室检查及临床上各具特点。如Graves病患者，临床上有突眼，血清学检查可以发现有TSI。
亚急性甲状腺炎患者，除有甲亢的共同特征外，尚有发热、乏力、多汗、寒战等症状。全血细胞计数正常，血沉明显加快。本病多发生在春秋季节，甲状腺炎同时常伴有咽炎、腮腺炎及呼吸道感染，甲状腺轻度肿大，局部有压痛。亚急性甲状腺炎有暂时性甲亢，多不需抗甲状腺药物治疗。
4.慢性淋巴性甲状腺炎所致的甲亢，见于该疾病的早期阶段，疾病后期进入甲状腺功能减退，甲状腺质地较韧。血清学检查发现抗甲状腺抗体水平升高，包括球蛋白抗体和过氧化物酶抗体测定。
5.滋养细胞病有原发病特征，血βHCG升高为重要标志，甲亢是伴发症状
6.血清钙和碱性磷酸酶升高，约10%～27%甲亢患者血清钙升高，来源于骨丢失，偶尔是甲亢合并有甲状旁腺功能亢进所引起。
妊娠期不宜做甲状腺吸131Ⅰ检查。过去应用基础代谢率(BMR)，甲亢患者BMR升高，但其准确率仅为50%。
甲亢合并妊娠的鉴别诊断
与妊娠剧吐型甲亢相区别。妊娠8～14周，由于hCG刺激甲状腺FT4、FT3升高，TSH可呈中度抑制，但TSH不低于0.1mU/L，TSAb阴性，则提示妊娠剧吐型甲亢。
甲亢合并妊娠的并发症
母亲和胎儿的预后直接与甲亢病情的控制程度有关。如果患者过去有甲亢病史，妊娠前患甲亢，并已经控制很好，或妊娠早期发现甲亢进行合理治疗，一般母亲和新生儿预后都好。如果直到妊娠中期，母亲仍然处于甲亢，母亲和胎儿或新生儿的并发症明显增加。母亲和胎儿及新生儿的并发症如下：
母亲的并发症：流产、早产、贫血、妊高征、胎盘早剥、充血性心力衰竭、甲亢危象、间断感染、Ⅰ型糖尿病等。
胎儿及新生儿的并发症：早产儿、死胎、 死产、畸形、FGR、小于胎龄儿(small for gestation age，SGA)、胎儿窘迫、新生儿窒息、胎儿和(或)新生儿甲减、胎儿和(或)新生儿甲亢等。
甲亢合并妊娠的预防和治疗方法
1.在非缺碘地区妊娠期禁用碘剂，除非在甲状腺手术前或甲状腺危象时。
2.哺乳妇女及新生儿也应避免与碘的接触，如应用碘消毒剂治疗，也可能导致新生儿甲减。
甲亢合并妊娠的西医治疗
(一)治疗
甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、甲状腺手术和核素治疗3种方法。多数情况下患者采用药物治疗，药物与手术比较更容易控制，更安全。因为胎儿甲状腺在妊娠9～10周就有浓集碘的作用，应用131Ⅰ后，影响胎儿甲状腺发育，放射性131Ⅰ的治疗有可能造成先天甲减，131Ⅰ有放射性，对于发育期的胎儿属于禁忌。
1.药物治疗
(1)抗甲状腺药物主要有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、甲硫氧嘧啶(MTU)，甲巯咪唑(tapazole也称mathimazole，MMI)和卡比马唑(carbimazole)等。它们都能通过胎盘，都可以影响胎儿，但它们通过胎盘的量多少有别。丙硫氧嘧啶(PTU)与甲硫氧嘧啶(MTU)相比丙硫氧嘧啶(PTU)通过胎盘比甲硫氧嘧啶(MTU)量少。孕妇应用甲巯咪唑(MMI)治疗，曾有致胎儿畸形的报道，主要畸形是头皮缺损，虽然偶见，但应用甲巯咪唑(MMI)有顾虑。各种药物相比较，在我国丙硫氧嘧啶(PTU)为首选，在美国近年有报道认为丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(MMI)各具优点，根据医生使用经验应用。在欧洲国家常用卡比马唑，它经体内代谢成甲巯咪唑(MMI)而发生作用。以上ATD的药理作用主要是在甲状腺内抑制甲状腺激素的有机化和在甲状腺中单碘甲腺原胺酸的偶合，继之减少甲状腺激素的合成和释放。丙硫氧嘧啶(PTU)在周围组织中阻断T4向T3的转化，因为T3的生物效应比T4强数倍，所以丙硫氧嘧啶(PTU)成为临床医师治疗孕妇甲亢的首选药物。
丙硫氧嘧啶(PTU)与甲巯咪唑(MMI)比较，丙硫氧嘧啶(PTU)半衰期大约只有1～2h，甲巯咪唑(MMI)半衰期6～8h，PTU给药1次/8h，而甲巯咪唑(MMI)给药2次/d;甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)同等剂量，甲巯咪唑(MMI)比丙硫氧嘧啶(PTU)作用强10倍，甲巯咪唑(MMI) 5mg相当丙硫氧嘧啶(PTU) 50mg作用;甲巯咪唑(MMI)不能结合血浆蛋白，容易通过胎盘，丙硫氧嘧啶(PTU)能结合血浆蛋白，丙硫氧嘧啶(PTU)比甲巯咪唑(MMI)透过胎盘少，对胎儿影响相对较小。
甲巯咪唑(MMI)配方是5mg片剂，每天2次给药。丙硫氧嘧啶(PTU)配方是50mg片剂，每次应用50～100mg，每8小时1次。
ATD给药3～4周后方可慢慢控制住甲亢症状，因为丙硫氧嘧啶(PTU)不影响碘的摄取，也不影响已合成甲状腺激素释放，需等待体内储存的甲状腺激素消耗后才能显效。在此期间内应密切观察病情变化。如果临床症状有改善，1个月后复查甲状腺功能，当血清T4值下降至正常，丙硫氧嘧啶(PTU)逐渐减少用量，如每次～50mg，每8小时1次，在妊娠末期，复查甲状腺激素，将其维持在正常孕妇甲状腺功能的上1/3高值。
据报道应用丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(MMI)副作用相当，大约5%可能出现副作用，包括药疹、瘙痒、药热、恶心，一般很少见。粒细胞减少是最严重的并发症，经常检查外周血白细胞总数及分类，当粒细胞减少(定义是粒细胞减少标准<3000/ml，粒细胞缺乏标准<2000/ml)时，注意防止感染，常见的感染症状有：咽痛、发热、不适和牙龈炎，给予住院治疗，抗感染，糖皮质激素及支持治疗。其他少见的药物毒性作用，如：丙硫氧嘧啶(PTU)可造成肝损害，转氨酶升高，甲巯咪唑(MMI)可以引起胆汁淤积性黄疸。对轻度副作用或可更换其他种ATD药物，对严重副作用需要停药，并积极保肝治疗。
卡比马唑、甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)都可以通过胎盘，影响甲状腺功能正常的胎儿，造成胎儿甲减、胎儿甲状腺代偿性增生、甲状腺肿大及至新生儿甲减，或造成难产。过去主张在给予母亲服用丙硫氧嘧啶(PTU)的同时，妊娠晚期加用甲状腺粉(片)，目的是防止胎儿甲状腺肿大和胎儿甲减。事实上T4，T3基本不能通过胎盘，自然也不能补充给胎儿，结果既不能防止胎儿甲状腺肿，也不能防止胎儿甲减，相反还要增加母亲的丙硫氧嘧啶(PTU)用量，目前多数医生在给孕妇应用丙硫氧嘧啶(PTU)的同时不再补充甲状腺制剂了。
孕妇应用甲巯咪唑(MMI)治疗，曾有致胎儿畸形的报道，主要畸形是头皮缺损，皮肤缺如处呈“溃疡”样损害，通常能够自然愈合。应用甲巯咪唑(MMI)治疗甲亢过程中曾有17例生儿头皮损害报道，在一般人群中这种损害发生率只占新生儿的0.03%，因此临床医师宁愿用丙硫氧嘧啶(PTU)，而不用甲巯咪唑(MMI)。
ATD药物治疗的目的是尽快地使亢进的代谢正常化，防止母亲的并发症，分娩正常新生儿，而使这些新生儿将来的生长发育正常，日后不要在身体或智力上有任何后遗症。我们建议妊娠期应用最小剂量ATD，维持FT4在正常范围的上1/3。ATD过量会引起胎儿甲减和甲状腺肿大。
每一孕妇诊断甲亢，都应该进行治疗，如果该孕妇症状很少或无症状，血清游离甲状腺激素值只有轻度升高，TSH降低，妊娠期体重增加正常，可以密切观察，暂时不用药。只有当症状加重或甲状腺功能检查甲亢加重时才开始治疗。某些患者随妊娠进展到后期甲亢可自然缓解。甲亢经常于产后复发，应该密切随诊。
甲亢合并妊娠孕妇，产前检查除了注意甲亢的临床症状，医生需合理分析解释甲状腺功能实验，适当的调整ATD剂量外，还应注意母婴并发症，从早孕开始妊娠期的系列并发症，如流产、早产、胎儿生长迟缓、妊娠高血压综合征、胎盘早剥、充血性心力衰竭、甲亢危象。对胎儿的监护如胎心电子监护、生物物理征象、血清TSHRAb检查，B超估计胎儿生长，观察胎儿甲状腺肿、胎儿心动过速、胎动减少及胎儿生长受限等可反映胎儿甲状腺功能异常症状。开始用ATD治疗时，每2周随诊1次，并进行甲状腺激素检查，病情稳定后每4周化验1次，在甲状腺功能化验中FT4和FT4I首先正常化，随后FT3，而TSH在FT4正常后数周甚至数月后仍然低值，所以FT4和FT4I等同，都是观察ATD作用的最好的指标，用来调整ATD剂量，在开始治疗2个月内不用TSH作为调整ATD剂量的指标，当TSH正常，说明ATD够量，应考虑减量，妊娠晚期考虑停药。
开始用ATD治疗后化验改善要2～4周，达到效果要4～8周，如果患者病程短，症状轻，甲状腺肿大不严重，对治疗见效会快。此外孕妇体重增加，脉搏减慢是疗效的最好指征。
(2)β肾上腺素阻滞剂：此药用于控制代谢亢进症状，如对心悸很有效，一般与ATD一起应用，应用数天即可，最多应用数周直到症状消失停药，不需长期给药。常用普萘洛尔(propranolol)，通常剂量20～40mg，每6～8小时1次。阿替洛尔(氨酰心安，atenalol)25～50mg，2次/d。治疗数天后，症状改善，调整剂量，以心率在70～90次/min为满意。应用β肾上腺素阻滞剂只作为基础治疗或者甲状腺手术前与碘剂合用，为手术准备，术后防止甲状腺危象发生。长期应用β肾上腺素阻滞剂，孕妇容易发生流产，据1991年Sherif报道33例甲亢孕妇合并应用β肾上腺素阻滞剂普萘洛尔和卡比马唑(carbimazole)，为期6～12周，平均每天91mg，分3次服，自然流产率是24.4%，而对照组77例只服ATD，流产率是5.5%。β肾上腺素阻滞剂还具有降低血糖的作用，对胎儿生长不利。
β受体阻滞剂治疗甲亢患者心动过速，但是普萘洛尔通过胎盘，也通过乳汁，长期应用有可能造成胎儿生长受限及心动过缓，对新生儿也有不良作用。有人报道普萘洛尔增加子宫敏感性，降低血糖，有可能使孕妇发生早产、FGR，因此孕妇和哺乳妇女尽量避免应用。
(3)孕妇服用含碘药物问题应引起重视，长期服用含碘药物，有可能会导致胎儿甲状腺肿大，气管阻塞，先天性甲减或胎死宫内，最常使用的含碘药物有：lugol液、含碘的咳嗽药水、含碘的治疗支气管扩张药物、含碘的阴道坐浴药等。哺乳妇女及新生儿也应避免与碘的接触，如应用碘消毒剂治疗，也可能导致新生儿甲减。因此在非缺碘地区妊娠期禁用碘剂，除非在甲状腺手术前或甲状腺危象时。
(4)产科医生治疗早产时常用沙丁胺醇、利托君(安宝)，这类药物属于β受体兴奋剂，它们具有抑制子宫收缩作用，用于保胎，同时又有加快心率、升高血糖的副作用。对有甲亢孕妇，增加心脏负担，治疗甲亢孕妇早产时不适宜应用β受体兴奋剂。
2.甲状腺手术治疗 妊娠合并甲亢很少需要甲状腺手术治疗，对ATD治疗不耐受的很少，如果孕妇用PTU后，不能控制甲亢的症状，甲状腺激素的各项指标不下降;或者应用ATD有严重的副作用;怀疑甲状腺病变是甲状腺恶性肿瘤;甲状腺体积明显大或甲状腺结节增大;或患者不能配合用药才可以考虑甲状腺手术治疗。
妊娠早期甲状腺切除容易引起流产，妊娠晚期手术又有可能引起早产。只有妊娠中期比较适宜，一般采取次全甲状腺切除术。手术可有诸多危险和不足之处，如喉返神经损伤，声带麻痹，声音嘶哑。切除甲状腺过多，术后甲减，需要长期甲状腺素补充治疗。术前需要充分药物准备，手术后需要保胎，密切随诊甲状腺功能。
3.甲状腺放射性碘治疗 对孕妇应用放射性碘治疗甲亢属于禁忌。在妊娠12周以后，胎儿甲状腺能够浓集碘时危害更大，妊娠12周前即妊娠早期胚胎或胎儿接触放射性碘主要问题是致畸及其他可能损伤，以及发生胎儿先天甲减。为此妊娠期不考虑应用放射性碘治疗甲亢。妊娠前，为了避免妊娠，建议非妊娠妇女应用放射性碘治疗甲亢前。采取严格避孕措施，治疗时间应在月经开始2周内，治疗前进行妊娠试验，除外已经妊娠。
1979年Stoffer报道，妊娠早期接受放射性碘治疗的237例甲亢妇女，妊娠结局是：55例选择治疗性流产，剩余182例，其中2例自然流产、2例胎死宫内、1例生儿死亡，因为胆道闭锁，6例生儿出生时甲减、4例智力低下，所以妊娠期甲状腺放射性碘治疗造成严重不良后果不容忽视。
(二)预后
母亲和胎儿的预后直接与甲亢病情的控制程度有关。如果患者过去有甲亢病史，妊娠前患甲亢，并已经控制很好，或妊娠早期发现甲亢进行合理治疗，一般母亲和新生儿预后都好。
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