小儿原发性免疫缺陷病
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因先天遗传因素，如先天性基因突变(mutation)、缺失(deletion)等所致免疫功能缺陷病，称为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficieney diseases，PID)
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小儿原发性免疫缺陷病的病因
(一)发病原因
免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致，也可以是多系统缺陷所致，下述为免疫缺陷病的常见病因。
1.遗传缺陷 在多个组织表达的单基因缺陷(如共济失调毛细血管扩张症、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症等)、局限于免疫系统的单基因缺陷(如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏、有ε链的T细胞抗原受体异常等)、家族性易感的多因素疾病(如常见的变异型免疫缺陷病)。
2.药物和毒物 免疫抑制剂(如皮质激素、cyclosporine等)、抗惊厥药(如大仑丁)。
3.营养性或代谢性疾病 营养不良、蛋白丢失性肠病(如肠淋巴管扩张症)、维生素缺乏症(如维生素B12缺乏症)、微量元素缺乏(如肠病性肢皮炎伴锌缺乏)。
4.感染 暂时性免疫缺陷(如水痘、风疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性风疹感染)
5.染色体异常 DiGeorge异常(如22q11缺失)、选择性IgA缺乏症(如18-三体)。
从上述可见，免疫缺陷病的病因比较复杂，在临床表现及实验室检查方面，原发性与继发性免疫缺陷病往往不容易区别。在临床上，原发性免疫缺陷往往也会伴有其他系统的继发免疫缺陷，如性联无丙种球蛋白血症患者可出现继发的抑制正常B细胞产生抗体的T细胞或单核细胞亚群。此外，同样的临床表现和实验室检查异常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的点突变可引起病变严重程度的不一致，由于这些因素的影响，有时要做出明确的免疫缺陷病病因诊断是比较困难的。
一直以来，为了便于寻找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根据其是否累及T细胞、B细胞、巨噬细胞或补体而进行分类，这种分类在临床上有其实用性，但也有其不足之处，很多的免疫缺陷病不能明确地归到某一类上，同时这种分类的命名有时也会造成认识的混乱，如性联高IgM综合征有抗体的缺陷，但其缺陷的基因(该基因编码CD40的配体)在激活的T细胞上却是可以表达的。
目前，从细胞生物学的角度(如DNA复制、信息传递以及细胞黏附等)对免疫缺陷病进行分析越来越受到重视，这不仅加深了对正常细胞分化过程的认识，也可以对某一免疫缺陷病做出明确的基因诊断。随着越来越多的免疫缺陷病能够获得明确的基因诊断，对免疫缺陷病的遗传学诊断会显得更加重要，因为准确的遗传学诊断既可为基因诊断提供极有帮助的资料，也有助于制定相应的治疗方案。
(二)发病机制
1971年WHO组织专家委员会制定了PID命名原则：即按综合征的发病机制，病理生理改变，特别是遗传学特征来命名，废除传统的人名和地名命名方式。如将Bruton病改为X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，将瑞士型无丙种球蛋白血症改为严重联合免疫缺陷病(SCID)等。1971年WHO专家委员会按新的命名原则进行了首次全球统一分类，随着对各种PID认识的逐渐深入，每隔2～3年又将分类进行重新审订。下面列举的PID是1997年第7次修订稿中统一使用的疾病分类名称。
1.联合免疫缺陷病(combined immunodeficiency) 该组疾病中T和B细胞均可能有明显缺陷，临床表现为婴儿期严重致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T淋巴细胞为主。
(1)严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)：
①T细胞缺陷，B细胞正常SCID(T-S SCID)：
A.X连锁T-B SCID：病因为定位于Xq13.1上的白细胞介素-2受体r链(IL-2Rr)基因突变导致SCID，且是SCID中较常见的病种。近期发现IL-2Rr也是IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受体的共同r链(re)，因此又称IL-2Rrc。临床表现为早期反复、严重真菌、细菌和病毒感染及发生移植物抗宿主反应(GVHR)。外周血T细胞缺乏或明显减少，B细胞可正常或增高，但血清IgM，IgA，IgG水平低，淋巴细胞增殖活性低，多在1岁内死于严重感染。病情轻重取决于基因突变位点和性质。骨髓移植在本病的成功率可达90%，转rc基因治疗尚处于试验阶段。
B.常染色体T-B SCID：是由于细胞内激酶Jak3基因突变。免疫学改变与临床表现同T-B SCID。
②T和B细胞均缺如SCID(T-B-SCID)：
A.RAG-1/RAG-2缺陷：RAC-1/RAG-2缺陷致T-B-SCID为重组活化基因-1(RAG-1)或RAG-2突变所致，婴儿期即发病，外周血T和B细胞计数均明显减少，但NK活性正常或升高。该病因为位于11p13编码VDJ基因重组酶的RAG1/RAG2突变，使T细胞受体(TCR)和B细胞表面免疫球蛋白(SIg)的VDJ结构重组发生障碍，患者外周血T、B细胞均减少，患儿在生后2～3月即发生严重的复发性感染。
B.腺苷脱氨酶(ADA)缺陷：为ADA基因突变，ADA缺乏可导致细胞中腺苷酸、脱氧腺苷酸、脱氧腺苷三磷酸（dATP）和S-腺苷同型半亮氨酸(S-adenosylhomocysteine)堆积，它们具有细胞毒效应，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发病，若基因突变位点影响ADA功能较少，即可在年长儿和成人发病，症状也轻。
各种T-B-SCID均为常染色体隐性遗传。
(2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症(高IgM综合征，hyper IgM syndrome，HM)：70%为X连锁遗传，其余为常染色体隐性遗传;特点为B细胞内Ig转换障碍，其结果是IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。X-连锁高IgM血症因T细胞表面CD40配体基因突变，不能与B细胞表面CD40结合，使B细胞得不到活化刺激，是Ig转换障碍的原因。实验室发现T、B细胞计数正常，T细胞增殖反应正常，但依赖T细胞的B细胞增殖反应低下。体外淋巴细胞培养中T细胞表达CD40L减少是诊断的要点之一，但要注意常见变异性免疫缺陷病(CVID)等其他一些病也有CD40L表达减少。CD40L基因突变分析可确诊。 (3)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)缺陷：PNP缺乏致毒性中间代谢产物脱氧三磷酸鸟苷累积，对淋巴细胞，尤其是T细胞损伤尤为严重。
2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 抗体缺陷可能是B细胞本身发育障碍，也可能是正常B细胞未能接受到缺陷T辅助细胞的协同信号刺激所致，因而将过去分类中的抗体缺陷病改为以抗体缺陷为主的免疫缺陷病。其主要临床表现是反复化脓性感染。
(1)X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)：本病又称Bruton病，因定位于Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞，极少成熟B细胞(CD20 ，CD19 ，SIg B细胞少于2%)。表现为外周血B细胞极少或缺如(每计数1000个淋巴细胞，B细胞数少于5个)，浆细胞亦缺乏，淋巴器官生发中心缺如，血IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如(IgG<2g/L，IgA<0.1g/L);T细胞数量和功能正常。因突变位点不同，Btk蛋白表达功能也各异，临床表现轻重不一，因此凡男孩低Ig血症者，均应进行Btk基因筛查。多数患儿在生后6～12月时发生反复化脓性感染，以呼吸道为主，也有全身性感染。Btk基因分析可确诊本病，有1/3病儿找不到阳性家族史。终身IVIG治疗本病有效，骨髓干细胞移植可能有效，基因治疗在探索之中。
(2)选择性IgG亚类缺陷：血清1～2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2个标准差时可考虑IgG亚类缺陷。由于IgG1占总IgG的70%，因此IgG1缺陷总是伴有总IgG下降。在白种人群中IgG3水平低下常见于成人病例，而儿童则常伴IgG2低下。我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主。IgG4占总IgG的5%以下，正常儿童有时也难以测出，故不宜诊断单纯IgG4缺陷，当IgG2和IgG4联合缺陷时，不能产生对多糖抗原的抗体，如流感杆菌、脑膜炎球菌和肺炎球菌的抗体。
(3)常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)：为一组病因不明，表现为Ig低下的综合征。多基因遗传理论有待证实，部分IgA缺乏病人可转变为CVID，提示两病可能源于同一基因位点缺陷。与XLA的外周淋巴器官萎缩相反，CVID患儿外周淋巴结肿大和脾肿大，自身免疫性疾病、淋巴系统肿瘤和胃肠道恶性瘤的发生率很高。CVID常发病于年长儿或成人，男女均可发病，这些不同于XLA。反复呼吸道感染为其特征，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张，可发展为慢性阻塞性肺部疾病。也易患幽门螺杆菌、梨形鞭毛虫等胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。B细胞Ig基因表达及Ig合成分泌无异常，但B细胞数量可能减少。病儿血清IgG、A显著低于正常同龄人，分泌型IgA水平亦低下，SIgM 、SIgG 、SIgA 细胞数正常，但不能转换为相应浆细胞。T细胞异常可能是致病的关键，部分病人T细胞CD40L表达下降，T细胞分泌的细胞因子IL-4、IL-6活性是下降或升高尚无定论，有报告IL-2、IL-5和IFNγ活性下降。T细胞功能异常可能与细胞内信息传递 障碍有关，如磷酸激酶C(PKC)活性下降。CVID的遗传方式不定，可为常染色体隐性或显性，也可为X-连锁，但更常见为无遗传家系的散发病例。病变严重度一般低于XLA。诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。IVIG替代治疗可减轻感染的严重度。
(4)IgA缺陷：IgA缺陷病是较为常见的PID，但人群发病率有差异，白种人发病率1/500～1/1500，日本人为1/18500，中国人约为1/5000～1/10000。本病发病机制不明，可能与TH2细胞对B细胞合成IgA调控失调有关，目前没有发现有IgA基因缺失或突变，部分病例为常染色体隐性或显性遗传。轻症患儿可无症状或在婴儿期发生反复呼吸道感染及肠道、泌尿道感染。男女均可发病，家族中可有数人发病，多数人能活到壮年和老年，部分病例血清IgA可逐渐升至正常水平。可伴发自身免疫性疾病，哮喘和肠吸收不良。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高，分泌型IgA也明显减少。应避免使用丙种球蛋白，因其含有微量IgA，可诱导病儿产生抗IgA抗体(属IgG2类)，但所幸的是相当一部分IgA缺陷病患儿同时伴发IgG2亚类缺陷，这些人一般不会发生过敏反应。
(5)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症：正常婴儿3～4月时因母体传输来的IgG已消失，血清IgG呈最低水平，随之自身产生的IgG逐渐增多。婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(transient hypogammaglobulinemia of infant)患儿不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下。约3岁后才逐渐回升，其机理尚不清楚。
3.以T细胞缺陷为主的免疫缺陷病 本组疾病多为新近发现，是分子遗传学和病因学尚不清楚的疾病：
(1)CD4 T细胞缺陷：外周血CD4 T细胞计数减少，细胞免疫功能低下，而血清Ig水平正常或偏高，易患隐球菌脑膜炎、念珠菌等机会感染。
(2)CD7 T细胞缺陷：外周血CD7 T细胞缺乏。
(3)IL-2缺陷：IL-2mRNA转录表达障碍。
(4)多细胞因子缺陷：IL-2、IL-4和IL-5缺陷，缺乏活化T细胞的核因子(NFAT)。
(5)信息传递障碍：当给予抗原刺激后，T细胞钙内流和二酰甘油(DAG)表达障碍，临床表现与SCID或CVID相似。
(6)钙内流障碍：T细胞钙内流机制失调，表现为SCID。
4.免疫缺陷合并其他重要特征 这类疾病除免疫缺陷外，尚有非常突出的其他临床表现：
(1)湿疹-血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)：WAS蛋白(WASP)编码基因位于Xq11.22，WASP存在于造血干细胞及由其分化而来的细胞的细胞质中，其功能尚不清楚，可能与细胞内信息传递和细胞骨架再组建等功能有关。WASP基因突变或缺失，使淋巴细胞，血小板功能异常。早期表现为出生后即有出血倾向，皮肤瘀点，血便，颅内出血;湿疹可轻可重，可局限于面部;肝脾肿大及反复或慢性感染是另一特征，淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。实验室发现IgM下降，IgA、IgE上升而IgG正常;抗体反应差，抗同族凝集素效价低下，淋巴细胞增殖反应和吞噬细胞趋化功能降低，血小板数量减少，体积变小。本病在采用骨髓移植前，多数患儿在3岁左右因严重出血或感染死亡。 (2)共济失调毛细血管扩张综合征(ataxia telangiectasia，AT)：进行性小脑共济失调和毛细血管扩张为其特点，后者常发生于耳垂和球结合膜。血清甲胎蛋白增高见于95%的病例。早期免疫缺陷不明显，后期约70%病例有免疫功能异常。不同程度血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降甚或缺如，抗体反应下降;T细胞数量和功能多有减弱，逐渐出现反复呼吸道感染。淋巴细胞对放射线非常敏感，其DNA损伤不易修复。病人易患肿瘤，且常为其死因。该病为常染色体隐性遗传。
(3)胸腺发育不全综合征(DiGeorges syndrome)：为一系列基因异常综合征中的一部分，80%～90%病例伴有染色体22q11-ter缺失。这段连续基因缺失引起心脏畸形(cardiac abnormalitis)、面部异常(abnormal facies)、胸腺发育不良(thymic hypoplasia)，腭裂(cleft palate)和低钙血症(hypocalcaemia)，故称为“CATCH22”。胸腺缺如使T细胞，尤其是CD8 T细胞数量减少。病儿易于病毒感染;因甲状旁腺功能低下，患儿生后将发生低钙惊厥;Ⅰ～Ⅱ咽弓受累时，出现特殊面容：眼距宽、鼻梁平坦、小嘴及耳位低等;Ⅲ～Ⅳ咽弓发育不良导致先天性心脏病，如大血管转位，法洛四联症。尽管胸腺体积变小或萎缩而代以外胚叶组织，但本病免疫缺陷表现轻，仅约20%的病例出现T细胞功能异常，多数患儿随年龄增长，T细胞缺陷可自行恢复至正常。先心畸形可行手术治疗，早年反复感染可给予抗感染和对症治疗。骨髓和胸腺细胞移植已有成功报告。
5.吞噬细胞数量和功能缺陷
(1)严重先天性中性粒细胞减少症(SCN，Kostmann综合征)：外周血中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体基因发生转位，而不能表达G-CSF受体蛋白。一些病例发生粒细胞再生障碍或粒细胞性急性白血病。
(2)慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)：吞噬细胞杀菌功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠埃希杆菌、沙雷菌、奴卡菌和真菌(特别是曲霉菌)。2/3的病例于1岁内发病，以肺部、皮肤葡萄球菌感染尤为严重。吞噬细胞杀菌功能低下形成本病的特有表现;大量淋巴细胞，组织细胞聚集的肉芽肿，位于各个部位，出现相应的临床表现。CGD可分为X-连锁和常染色体隐性遗传两类。X连锁的CGD临床表现最重，而常染色体隐性遗传CGD则症状轻微。X-连锁CGD系还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的组成部分细胞色素b558中的91KD链(gp91phox)基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2。部分病例为Xp21缺失所致。常染色体隐性CGD可为细胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。四唑氮蓝染料试验(NBT)可作为诊断本病初筛，进一步确诊有赖于NADPH氧化酶活性测定及基因分析。约50% CGD患者于30岁前死于感染，治疗原则是预防和治疗感染(如磺胺增效剂和其他敏感的抗生素，保持室内干燥，以免发生真菌性感染。重组干扰素γ可提高吞噬细胞氧化酶活性(0.05mg/m2，每周3次，皮下)，已有肉芽肿形成者可用皮质激素治疗0.5～1mg/(kg.d)数周。骨髓移植和基因治疗已有成功病例。
6.补体缺陷 广义的补体系统涉及一组血浆蛋白质，由两部分组成：
(1)补体各活性成分C1～C9，B因子和甘露糖结合素(mannose-binding lectin，MBL)。
(2)补体调节蛋白，C1抑制物，C4结合蛋白，D因子，Ⅰ因子，备解素，H因子，腐败加速因子(decay accelerating factor，DAF，CD55)和保护因子(protectin，CD59)。
不同补体成分缺陷有不同临床表现，共同特征是反复感染和易患风湿性疾病。补体上游成分如C1、C4、C2、C3缺陷，易发生反复化脓性感染，尤其是具荚膜多糖抗原的细菌感染;下游成分C5～C9(也含C3)缺陷易发生革兰阴性菌感染，尤其是奈瑟菌感染，1%～15%患者发生散发性脑膜炎双球菌感染。
补体缺陷伴风湿性疾病机制不详，尤其是上游成分C2、C4、C3缺陷，伴风湿性疾病几率高达80%，远高于下游成分缺陷(C5～C9)的发病几率(10%)，这些主要是系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、过敏性紫癜、血管炎和膜增殖性肾炎。
雄激素类药物，如stanozolol或danazol可促进C1脂酶抑制物合成，可试用于C1脂酶抑制物缺陷，其他补体成分缺陷治疗主要为对症治疗。
小儿原发性免疫缺陷病的症状
PID的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却非常一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。
1.反复和慢性感染 是PID最常见的临床表现。
(1)感染发生的年龄：大约40%于1岁内发病，40%在5岁内，15%于16岁内起病，仅5%发生于成人期。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病于生后不久即发病;以抗体缺陷为主者，由于有来自母体的抗体，一般在生后6～12个月才易发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病(CVID);16岁以内发病者主要为男性(80%)，成人期发病者主要为女性(60%)。
(2)感染的病原体：一般而言，抗体缺陷时易发生化脓性感染。T细胞缺陷时易于病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染;也易于真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞缺陷时的病原菌常为金黄色葡萄球菌。引起PID感染的病原菌的毒力并不很强，常为机会感染。
(3)感染的部位：以呼吸道最常见，如反复或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。
(4)感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果不佳，尤其是抑菌剂效果更差，必须使用杀菌剂。抗菌药物的剂量宜偏大，疗程应较长，才有一定疗效。
感染虽然是PID最常见的临床表现，但并非全部易感人群都是PID。一些非免疫性因素也可造成感染易感性，在考虑PID的诊断时，应排除这些可能性。这些疾病包括全身性疾病，如糖尿病、肾病综合征、尿毒症、先天性心脏病和镰状细胞性贫血;局部病变，如尿路结石、气道异物、囊性纤维变性、支气管纤毛发育不良、颅骨骨折、体内异物(各种导管和侵入性操作)和严重外伤等。此外，还应排除各种引起SID的因素，如营养紊乱、抗细胞药物治疗和肿瘤等。
免疫缺陷病的患儿对各种病原的易感性增加，主要特点为：反复的上呼吸道感染、严重的细菌感染、持续感染，对抗感染治疗反应甚差甚至完全没有反应。免疫缺陷的患儿感染发生的特点常常表现为感染的发生次数增加，加上以下②到⑦的其中一个或几个特征：
①感染的发生频率：免疫缺陷病患儿发生感染的次数较正常儿明显增多。
②感染的严重程度：同样的感染在免疫缺陷的患儿其程度要更加严重。
③感染的持续时间：免疫缺陷的患儿通常感染发生后其持续的时间比正常儿长。
④反复感染：即一次感染发生后症状尚未完全消失，第二次感染又接着发生。
⑤对抗生素的依赖性增加。
⑥感染发生后可并发正常儿少见的或极为严重的并发症。
⑦非常见病原菌的感染，常常发生机会致病菌的感染。
2.自身免疫性疾病和淋巴瘤 PID患儿若未因感染而死亡，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。肿瘤发病率比正常人群高10～100倍。以B细胞淋巴瘤多见，细胞淋巴瘤和霍奇金病也可见到。PID伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。
3.其他临床表现 常有生长发育迟缓或停滞，少见致病菌引起感染，皮肤病变(如皮疹、脂溢性皮炎、脓皮病、坏死性脓肿、脱发、湿疹、毛细血管扩张、疣等)、顽固性鹅口疮、腹泻和吸收不良，难于治愈的鼻窦炎、乳突炎，反复的支气管炎、肺炎，自身免疫病的表现，淋巴结、扁桃体缺如，血液系统异常：再生障碍性贫血、溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少。
原发性免疫缺陷病存在不同程度的基因缺陷，除了主要累及免疫系统外，其他的组织器官也可受累，因此，临床上原发性免疫缺陷病可出现各种的症状与体征。某些PID存在特殊的表现，包括胸腺发育不全伴有特殊面容、先天性心脏病和低钙血症;白细胞黏附分子功能缺陷常出现脐带延长脱落。湿疹、出血是Wiskott-Aldrich综合征特有的表现。
4.少见的表现 体重减轻、发热，慢性结膜炎，牙周炎，淋巴结病，肝脾肿大，严重的病毒性疾病，慢性肝脏疾患，关节痛或关节炎，慢性脑炎，反复的脑膜炎，坏疽性脓皮病，胆管炎、肝炎，出现严重的接种后反应，支气管扩张，尿道感染，脐带脱离延迟，慢性口炎。
5.家族史 多数PID有明显家族史，在筛查可疑病例和找寻带病者时，家族史的询问尤其重要。可能发现约1/4患儿家族中有因感染致早年死亡的成员。一旦发现可疑患儿，应进行家谱调查。PID现症者偶尔是基因突变的开始者，因而家族中无类似病人。患儿家族中过敏性疾病患者如哮喘、湿疹以及自身免疫性疾病和肿瘤的发生率也明显增高。
6.体格检查 若感染严重或反复发作，可影响患儿生长发育，体重下降或不增;可伴营养不良和中至轻度贫血。B细胞缺陷者，其周围淋巴组织如扁桃体、腺样体和淋巴结变小或缺如。也有个别PID表现为全身淋巴结肿大者。反复感染可致肝脾肿大，其他感染体征也能见到。
1.美国的Modell基金会及红十字会诊断标准 美国的Modell基金会及红十字会列出10种可能提示免疫缺陷的临床情况，本文转录如下，以供参考：
(1)1年内发生8次以上的耳部感染。
(2)1年内发生2次以上严重的鼻窦感染。
(3)2个月以上的抗生素治疗效果欠佳。
(4)1年内2次以上肺炎。
(5)婴儿体重不增，生长发育迟缓。
(6)反复的皮肤深部或器官脓肿。
(8)需要通过静脉滴注途径应用抗生素以控制感染。
(9)2次以上的深部感染如脑膜炎、骨髓炎、蜂窝织炎、败血症等。
(10)原发性免疫缺陷病的家族史。
2.原发性免疫缺陷病的诊断筛查步骤 1995年11月在重庆召开的第四届全国小儿免疫学术会议上，结合我国的实际情况，专家们提出了原发性免疫缺陷病的诊断筛查步骤。
(1)详细询问病史：家族中曾有因感染死于婴幼儿时期者或有反复感染者是原发性免疫缺陷病的重要线索。感染发生于生后者，应疑为联合免疫缺陷病;生后6个月才发生反复化脓性感染者，可能为抗体缺陷;奈瑟菌易感者，可能与补体缺陷有关;慢性肉芽肿形成则是中性粒细胞功能障碍之故。接种减毒活疫苗或菌苗(如牛痘、麻疹或卡介苗)引起全身性感染是细胞免疫功能缺陷的表现, 应除外营养不良(包括蛋白质-热能不足，微量元素如锌、铁缺乏，维生素A缺乏，甚至亚临床缺乏)、营养过剩(肥胖症)、肾病综合征、病毒感染(EB病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒)、恶性肿瘤和环境因素(卫生条件差、污染等)所致的继发性免疫功能低下。此外，还应排除局部因素所致的感染易发性，如慢性扁桃体炎、支气管结构异常和漏斗胸等。
(2)实验室检查：体液免疫反应筛选检查、细胞免疫功能测定、补体测定、吞噬细胞功能测定等等，明确免疫缺陷及其免疫缺陷的类型。
反复不明原因的感染发作和阳性家族史仅提示PID的可能性，确诊PID并进行分类必须有相应的实验室检查依据。免疫网络极为复杂，测定全部免疫成分包括不同的细胞和各种免疫分子及其功能几乎是不可能的。一些实验室技术在一般医疗机构中无法开展，需在有条件的研究中心进行。为此，在作PID的实验室检查时，可分为3个层次进行，即初筛实验、进一步检查、特殊或研究性实验。一般医疗机构最好能开展PID的初筛实验，以便为诊断该病提供基本条件。下面就初筛实验作一介绍。
(3)免疫球蛋白(Ig)测定：约80%的PID伴有低Ig血症，一般而言，总Ig<6g/L或IgG<4g/L提示为可疑低下，总Ig<4g/L或IgG<2g/L可诊断为低IgG血症。对可疑病例应做进一步抗体反应实验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。Ig检查的方法和临床意义详见“B细胞检查的临床意义”。
(4)外周血淋巴细胞计数：外周血淋巴细胞80%为T细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值为(2～6)×109/L，小于2×109/L为可疑T细胞减少，小于1.5×109/L则可确诊。一旦发现T细胞数量减少，应在一个时期内重复检查，并做涂片观察形态学。若持续性淋巴细胞数量减少，且其体积变小者，方可确定为细胞数量减少。
(5)血常规检查：在做血常规检查时，尚应了解有无贫血及血小板和中性粒细胞数量、红细胞形态和大小等。中性粒细胞内巨大空泡见于Chédiak-Higashi综合征，而双叶和肾形核仁则提示次级颗粒缺乏症。
(6)胸部X线片：婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵隔中而无法看到，应仔细改变投射位置，以便暴露胸腺影。新生儿期常规胸片检查胸腺影，是筛查胸腺发育不全的重要手段。
(7)迟发皮肤过敏试验(delayed leptochroa test)：代表Th1细胞功能，将一定量抗原注入皮内，24～72h观察注射部位的反应。反应结果分为：(-)为无反应;( )为仅有红斑;( )为红斑及硬结;( )为出现疱疹;( )为大疱和溃疡。( )视为阳性反应;(-)～( )为阴性反应，提示Th1细胞功能低下。常用的抗原和用量为腮腺炎病毒疫苗1mg/ml，旧结核菌素(1∶1000)，也可用结核菌纯蛋白衍化物(PPD)，毛霉菌素(1∶30)，白色念珠菌素(1∶100)，白喉类毒素(1∶100)，以上抗原均为0.1ml皮内注射。若上述皮试阴性，可加大浓度重复试验，如将破伤风、白喉类毒素和白色念珠菌素改为1∶10。
为免疫回忆反应，皮试前应接种过这些疫苗或有相应的感染史，因此，2岁以内儿童可能因未曾致敏而出现阴性反应。应同时进行5种以上抗原皮试，只要有一种抗原皮试阳性，即可说明Th1功能正常。当上述皮试均为阴性时，而又能证明曾接种过这些疫苗或有相应的感染史时，则可确定为Th1功能低下。婴儿持续性鹅口疮和全身性念珠菌感染时，而白色念珠菌素皮试阴性，则可诊断为T细胞缺陷。植物凝血素(PHA)因其敏感性较差，皮试结果可靠性较差，已较少使用，浓度为66.6mg/ml，0.1ml皮内注射。二氮氯苯(DNCB)的皮肤刺激性较大，且有潜在致癌的可能性，因而已极少用于临床。
(8)四唑氮蓝染料试验(nitroblue tetrazolium test，NBT)：NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑色甲潜颗粒。正常中性粒细胞进行吞噬时，糖代谢己糖磷酸旁路被激活，产生的氢离子和超氧根使NBT还原。未经刺激的中性粒细胞具有此还原能力者为8%～14%，增高时提示细菌感染，慢性肉芽肿病患者通常低于1%，甚至测不出。髓过氧化酶缺乏症、中性粒细胞G-6-PD缺乏症等
吞噬系统缺陷病时，NBT阳性细胞百分数可明显减少。
预先用内毒素刺激中性粒细胞，或将NBT与乳胶颗粒混合后再进行中性粒细胞培养，涂片计数NBT阳性细胞数。正常人阳性细胞大于90%，而慢性肉芽肿病患者常低于1%，而疾病携带者则可呈嵌合体。
2个月内的婴儿、注射伤寒菌苗后、口服避孕药者、小儿成骨不全症、淋巴瘤、变应性血管炎和皮肌炎患者的NBT还原率高于正常值。皮质激素、细胞毒性药物、抗炎药如保泰松等可使NBT还原率降低。系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和糖尿病患者的NBT还原率也低于正常。
(9)补体CH50活性，C3和C4水平：总补体缺陷可用CH50活性法测定，其原理为血清补体成分能通过经典补体途径溶解抗体结合的羊红细胞，CH50正常值为50～100U/ml。C3占总补体的50%以上，C4是仅次于C3的主要补体成分。C3正常值新生儿期为570～1160mg/L，1～3个月，530～1310mg/L，3个月～1岁，620～1800mg/L，1～10岁，770～1950mg/L。C4正常值为新生儿期70～230mg/L，1～3个月，70～270mg/L，3～10岁，70～400mg/L。
经过临床、家族史分析，体格检查和免疫功能初步筛检后，大体可明确PID的诊断，并能初步了解其属于哪一类型。为对病例作进一步病因分析，最好能进行更深入的实验研究，包括各种细胞因子和膜表面分子测定，甚至DNA序列分析。
小儿原发性免疫缺陷病的诊断
小儿原发性免疫缺陷病的检查化验
免疫缺陷病的临床特点及症状虽然提供了诊断线索，但最后都依赖于免疫水平的检测以及对试验结果的正确评价来确诊。对临床表现提示免疫缺陷的患儿应先做过筛检查，若无异常发现而临床上仍然提示免疫低下的小儿应做进一步的免疫检测试验。
1.体液免疫功能检查 体液免疫反应筛选检查常用单向免疫扩散法, 测定血清IgG、IgA和IgM。
(1)应注意以下两点：
①正常值的差异：血清免疫球蛋白的正常值随年龄和地区有差异，应使用本地区的，最好是本单位各年龄组正常值。一般血清IgG<2g/L、IgA<50mg/L、IgM<100mg/L可视为缺乏。
②测定血清白蛋白：以除外由于蛋白质缺乏或丢失过多所致低免疫球蛋白血症。
(2)血浆蛋白定量和蛋白电泳：是筛查体液免疫缺陷的必要手段。根据丙种球蛋白的绝对和相对值，可判断Ig合成是否减少。如果丙种球蛋白定量少于6g/L，醋酸纤维薄膜蛋白电泳丙种球蛋白低于0.125(12.5%)，则应进一步做Ig定量检查。
(3)血清Ig及亚类定量：
①血清Ig含量测定：是检测B细胞功能最常用的试验。其中IgG、IgM及IgA多采用单向琼脂免疫扩散法测定，而IgD和IgE因含量极少则采用放免法(RLA)或酶联免疫吸附法(ELISA)测定。当Ig总量<4g/L或IgG含量<2g/L时，则极易感染。血清Ig浓度随年龄增长而升高，需设定当地各年龄组正常值，若IgG含量低于正常值2SD以下应视为异常;患儿有反复细菌感染而Ig浓度正常时，不能排除抗体缺陷症或IgG亚类缺陷，应作进一步检查;正常人血清中IgE含量极低且正常值范围极宽，故只有测定某个过敏原的特异性IgE才较有意义。
②IgG亚类的测定：血清IgG正常或偏低，而又高度疑有体液免疫缺陷者，可测定血清IgG亚类。可采用ELISA或单向免疫扩散法，对各亚类单克隆抗体进行测定。低于本地区同龄儿童正常值2SD者疑为低下。
(4)抗体检测：血清IgG及其亚类值正常，而又高度疑有抗体缺陷者，应测定特异性抗体及抗体反应。临床上常检测：
①天然抗体：包括血型抗体(抗A及抗B)的同族凝集素、噬异凝集素、抗链球菌溶血素“O”(ASO)以及对大肠埃希杆菌的抗体等,均可用来检查IgM功能。对于免疫功能正常的非AB血型个体，生后6个月以上抗Al型和B型抗体滴度至少分别为1∶8和1∶4，1岁以上抗A和抗B的抗体滴度至少分别为1∶16和1∶8。若滴度低于正常则提示抗体缺陷。
A.噬异凝集试验<1∶10或6个月婴儿同族血凝素抗A<1∶8，抗B<1∶4，提示IgM抗体缺乏。
B.12岁以下儿童抗溶血性链球菌溶血素O(抗O)<1∶50者疑为IgG抗体反应差。
②疫苗接种后抗体：接种麻疹疫苗、伤寒疫苗和百白破三联疫苗后可分别检测相应的特异性抗体，如滴度较低则表明缺乏抗体反应。
A.白百破疫苗(蛋白抗原)：未接受免疫者完成接种2周后或已接受免疫者加强注射1次后2周测定特异性抗白百破抗体效价(应有正常对照)，或作锡克试验(皮试红斑>10mm为抗体不足)。
B.其他蛋白抗原：接种乙肝疫苗后测定抗乙肝病毒抗体。有条件者可用噬菌体Φχ174免疫后检测抗原清除和抗体反应(应有正常对照)。以上两种疫苗主要激发IgG1和IgG3抗体反应。
C.多糖抗原：常用纯化的多糖抗原有肺炎球菌和脑膜炎球菌多糖，接种2周后测血清特异性抗体，主要为IgG2成分。2岁以下婴幼儿因IgG2产生能力差，检测意义不大，此时应接种与蛋白载体结合的多糖抗原，以利于激发IgG2抗体的产生。
疑及原发性免疫缺陷病者，应禁用活疫苗(如卡介苗、脊髓灰质炎、麻疹和风疹)。
③锡克试验：一般在预防接种或加强注射2周后进行，注射局部出现红肿者为阳性反应，表明IgG类抗体功能不良。应注意少数患儿该实验结果可为阴性，特别是在重复试验之后。
④必要时可注入新抗原(流感嗜血杆菌的多糖抗原等)，以观察相应抗体的水平。
(5)B细胞检测：用单克隆抗B细胞表面抗原CDL9和CD20抗体，以免疫荧光标记法计数B细胞，观察B细胞是否减少。主要借助B细胞表面标志进行检测，测定B细胞的方法很多，目前主要采用免疫荧光法。
①B细胞表面抗原及亚类测定：常应用抗人单克隆抗体，经荧光免疫方法测定B细胞特有的表面抗原(主要为CDL9和CD20);或检测B细胞膜表面免疫球蛋白(SIg)，包括SIgG、SIgA、SIgM及SIgD，以区分B细胞亚类。B细胞数量一般占外周血单个核细胞的20%～30%。判定结果时应注意与本实验室相应年龄组的正常值相比较。
②B细胞功能检测：外周血单个核细胞经美洲商陆(PWM)刺激后，转化为产生Ig的浆细胞。测定其上清液中的Ig浓度，以评价B细胞功能。
2.细胞免疫功能检测
(1)淋巴细胞计数、形态及外周血象：
①淋巴细胞计数：是既简便又直接的免疫缺陷检查。外周血中淋巴细胞数低于1.2×109/L应考虑为T细胞缺陷，应多次复查以确定是否持续减低。
②小淋巴细胞减少：很多细胞免疫缺陷病常出现小淋巴细胞减少，大淋巴细胞的胞浆淡染，形似单核细胞。
③贫血、中性粒细胞及血小板减少：有些免疫缺陷病患儿易伴发不同程度的贫血、中性粒细胞及血小板减少，这可能与自身抗体有关。
④嗜酸性粒细胞增高：T细胞缺陷者可合并嗜酸性粒细胞增高或单核细胞增多症，偶见血小板增多症。
(2)T细胞功能体内检测：即皮肤迟发型超敏反应(DHT)，皮内注射0.1ml抗原或丝裂原引起局部皮肤免疫应答，可作为T细胞介导免疫反应的筛选。
①延迟性皮肤超敏反应(DCH)：皮内注射抗原0.1ml，于48～72h观察注射部位的反应，若红、肿、硬结直径10～15mm为阳性反应，大于15mm为强阳性反应。需同时观察5种抗原，均为阴性时才表明T细胞功能缺陷。常用的皮试抗原天然抗原的有结核菌素(PPD)、链激酶-链导酶(SK-SD)、白色念珠菌素等3种，其中PPD、SD-SK较适用于儿科。
②结核菌素1∶100～1∶1000旧结核菌素，或10U结核菌素蛋白纯衍化物(PPD)，72h观察结果，阴性反应者再用50U重复试验。
③念珠菌液1∶10～1∶100，观察48h。
④毛癣菌液1∶30，观察48h。
⑤腮腺炎：原液注射，6～8h观察抗体反应(Arthu反应)，48h观察DCH反应。
⑦其他：无上述条件者，亦可选用植物血凝素(PAH)66.6mg、链激酶-链导酶1～5U，观察24h。红晕>7mm者为阳性。PHA皮试不需事先致敏，宜用于儿科，但目前对PHA试验的意义尚有争议。若皮试结果为阴性，提示可能存在细胞免疫功能低下，判断结果时应注意：
A.一种抗原皮试的诊断意义较小，宜用至少2～3种抗原同时检查，综合考虑所得结果将更有意义。
B.需结合预防接种史和既往病史来分析阴性皮试的临床意义。
C.新生儿皮试结果与细胞免疫功能不完全相符，可作X线检查，有胸腺影者可排除严重的细胞免疫缺陷。
(3)体外T淋巴细胞的检测：周围血T淋巴细胞计数：采用单克隆抗体免疫荧光法或酶标法检测总T细胞(CD3 )、(CD4 )和CD8 细胞。CD4 T细胞识别主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类抗原，又可分为Ⅰ类或Ⅱ类辅助性T细胞(Th1 CD3 或Th2);CD8 T细胞识别MHCI类抗原，主要参与细胞介导免疫(细胞毒性T细胞)。CD4 /CD8 T细胞数量异常可导致免疫缺陷或自身免疫疾病。测定CDL6表面标记以计数自然杀伤细胞(NK)。疑及高IgM综合征者，用佛波脂酸(PMA)和ionomycin活化T细胞后，检测CD40配体表达。
①T细胞及其亚群计数：使用CD系统单克隆抗体,以免疫荧光抗体技术或流式细胞仪检测T细胞表面抗原，可反映T细胞数量和T亚群间的比例。
A.T淋巴细胞计数：成熟的T细胞表面具有CD2和CD3，采用抗CD2或CD3单抗可计数T细胞。
B.T细胞亚群计数：用抗CD4和CD8的单抗可计数两大T细胞亚群并计算比例。正常人外周血中T细胞约占单个核细胞的70%，CD4/CD8比值为1.7±0.4。
②体外T细胞功能检测：可用多克隆丝裂原PHA、美洲商陆(PWM)和刀豆素A(conA)、其他抗原(PPD)、真菌、链激酶、破伤风类毒素、白喉类毒素)、超抗原(如中毒休克综合征毒素)、同种异体细胞(混合淋巴细胞培养)和涉及信号传递系统的抗T细胞表面单克隆抗体(CD3、CD2、CD28和CD43抗体)刺激T细胞，观察以下功能：A.活化功能：用单克隆抗体免疫荧光测定IL-2Rα(CD25)、转铁蛋白受者(CD71)和MHCⅡ类分子表达。B.增殖功能：形态学观察淋巴母细胞转化或3H掺入观察增殖指数。C.分化功能：培养上清液中IL-2、IL-4、IL-6及IFN-γ等细胞因子的活性测定。以上试验均应设对照组。T细胞缺陷的原发性免疫缺陷病。
检测T细胞对体外刺激因子的反应性，即分裂、增殖及转化为母细胞的能力。刺激因子包括(PHA、ConA)等丝裂原、(PPD、白色念珠球菌素等)抗原、针对T细胞表面分子的抗体和同种异体细胞等，其中念珠菌皮肤试验是最有价值的一种。常用的方法有：
A.淋巴细胞转化试验：测定T淋巴细胞母细胞化和(或)转化率，或用<3H胸腺嘧啶掺入法测定转化细胞的DNA合成能力，结果以每分脉冲数(CPM)或刺激指数(SI)表示。当SI<3时,提示T细胞免疫缺陷;
B.介质释放的检测：测定上述转化过程中产生的γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)及其他淋巴因子，借助测定IL-2、IFN-γ等细胞因子水平来反映T细胞功能。
D.协同细胞培养：用协同培养方法测定T辅助细胞与T抑制细胞的功能。
3.吞噬功能检测
(1)外周血白细胞计数和形态：白细胞计数持续低于4×109/L为异常。而Chédiak-Higashi综合征等在显微镜下可观察到粒细胞内的某些异常(如巨大溶酶体颗粒)。
(2)中性粒细胞功能检查：吞噬细胞功能测定包括周围血中性粒细胞计数和形态观察，以单克隆抗CDL4抗体标记计数巨噬细胞，用硝基四唑氮蓝(NBT)还原法检测吞噬和杀菌力，以化学发光试验了解其超氧根释放能力。CDL1a、b、c单克隆抗体染色可证实有无黏附分子缺乏。包括随意运动和趋化运动的检测、吞噬和杀菌试验、NBT还原试验和化学发光试验等。原发性吞噬功能缺陷病。
①运动能力检测：如果白细胞运动能力差，当发生感染时，无脓液形成，表明白细胞运动能力和趋化因子异常。
A.随意运动检测：可以通过观察白细胞从毛细血管中游出、或通过微孔滤膜以及在琼脂中扩散等方法加以判断。懒白细胞综合征、Chédiak-Higashi综合征等白细胞随意运动减弱。
B.趋化运动检测：常用方法有Rebuck皮窗试验、Boyden趋化试验、琼脂糖趋化试验及肾上腺素刺激试验等。
②吞噬和杀伤试验：一般采用Quie定量杀菌试验，可分别测定血清调理作用、胞吞作用和杀菌作用活性。正常人白细胞在120min内细菌清除率可达95%，而慢性肉芽肿病患者的白细胞在同样时间内杀灭的细菌不足10%。
③NBT还原试验：是一种简便而敏感的定性方法，NBT还原试验的正常值在10%以下，而慢性肉芽肿患者常<1%。
④化学发光试验：该法与NBT试验的结果相平行，但更加敏感，可用于评价吞噬细胞的代谢(氧化杀菌功能、调理活性和体液-吞噬细胞系统)的综合水平。
(3)脾扫描：在怀疑脾缺如时，如败血症反复发作，出现异形红细胞，或末梢血涂片上有Howell-Jolly小体，应作脾扫描。静脉注射放射胶体金后，右上腹探测如缺乏放射活性则可确诊为无脾症。
4.补体和调理素检测 对于体液和细胞免疫功能均正常，而又有反复感染的病人，应怀疑补体系统缺陷。
(1)补体成分的测定：补体测定包括血清总补体溶血活性(CH50 )、单个补体成分(如C1q，r，s，C2～C9)和补体调节因子(如D因子、H因子、I因子、备解素和C1抑制因子)测定。补体缺陷病。
主要测定C3，能较敏感地反映体内补体激活情况，可作为有些疾病的活动性指标之一(但必须排除肝细胞病损等C3生成障碍疾患)。必要时可测定C1q、C2、C4、C5和C7等。C3 、C4含量常使用单向琼脂扩散法检测，C3b、C4b及C5～7对细菌的调理作用则可用化学发光试验间接测定。
(2)调理素测定：当病原微生物入侵时，如发现白细胞功能正常，而其吞噬作用却未增强，应怀疑调理素缺陷。常见于镰状细胞贫血、C3缺乏症、C5功能异常、新生儿和早产儿等。
5.其他检查
(1)血液学检查：包括末梢血象、血沉(ESR)、红细胞及血小板方面的某些特殊检查，是很有价值的筛选试验。ESR正常则可排除慢性细菌感染;而红细胞Howell-Jolly小体的检查有助于确定先天性无脾症;而Wiskott-Aldrich综合征常有血小板形态的异常。淋巴细胞绝对计数<1×109/L，除外继发性因素后，提示严重联合免疫缺陷病(SCID)或胸腺发育不全。淋巴细胞计数正常不能排除SCID。男性患儿血小板数量减少、体积变小，提示Wiskott-Aldrick综合征。
(2)活体组织检查：此检查对于免疫缺陷病的诊断很有意义。包括：
①淋巴结活检：注射白百破三联菌苗于下肢皮下，应在局部抗原注射后5～7天进行同侧腹股沟淋巴结活检。若淋巴结浆细胞缺如、皮质变薄、生发中心缺失及淋巴滤泡很少，提示抗体为主的免疫缺陷;如发现淋巴结皮质下深层淋巴细胞缺少提示细胞免疫缺陷，而皮质浅层及生发中心淋巴细胞缺少时有体液免疫缺陷可能。同时有皮质副区的淋巴细胞缺如则提示SCID。因伤口局部易继发严重感染，此法不作为常规检查。
②直肠和小肠黏膜活检检查：免疫组化检查直肠组织浆细胞淋巴样细胞，有助于常见变异型免疫缺陷病和选择性IgA缺陷病的诊断。常用组织学及免疫组织学方法，直肠黏膜的浆细胞及类淋巴细胞明显减少甚至缺如常提示为CVID或SIgAD。
③骨髓检查：可除外其他血液系统疾病，了解浆细胞和前B细胞数量。重症联合免疫缺陷病或网状组织发育不全患者，骨髓中的淋巴细胞及浆细胞均显著减少。Bruton综合征骨髓中很难找到浆细胞(但5岁以下的婴幼儿也极少见到浆细胞)。
(3)特殊检查：疑为SCID或T细胞免疫缺陷的患儿有条件时应进行血标本中腺苷脱氨酶(ADA)及嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的定量分析;对于酶正常的SCID或其他严重的T细胞免疫缺陷，如MHCⅠ型和(或)Ⅱ型抗原缺陷及Wiskott-Aldrich综合征，可进行适当的细胞表型(MHCⅠ型、Ⅱ型抗原)和(或)功能的测定。
95%的共济失调毛细血管扩张症的甲胎蛋白增加(40～2000mg/L)，有助于区别其他神经系统疾患。测定中性粒细胞髓过氧化酶，红细胞或中性粒细胞红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性可明确有无这些酶活性下降。染色体检查对诊断共济失调毛细胞血管扩张症和胸腺发育不良有帮助。
6.基因诊断 经过初筛诊断为原发性免疫缺陷病者，在条件具备的情况下，应对已明确基因突变或缺失的疾病进行基因学诊断，有助于产前诊断和遗传学咨询。
X线检查：结合正侧位胸部透视或平片，注意胸腺影的存在及大小。6个月内幼婴缺乏胸腺影，提示胸腺发育不良。鼻咽部腺样体组织很小或无阴影也为诊断细胞免疫缺陷的直接线索，均宜结合临床淋巴结触诊及细胞免疫检测确诊。
小儿原发性免疫缺陷病的鉴别诊断
与继发性免疫缺陷病鉴别。SID与原发性免疫缺陷病(PID)的重要区别在于：
1.PID几乎都是特定的单基因缺失 导致相应的免疫活性细胞或免疫分子受损，表现出这种功能的完全缺失，且为不可逆的改变;而SID常为免疫系统多环节受损，但受损程度较PID轻，仅为部分功能受损，表现为免疫功能低下(immunocompromise)。
2.PID系关键位基因突变 除非免疫重建，否则其免疫功能缺陷将为终身性，SID为后天环境因素致免疫功能缺陷，虽也能影响基因表达，但仅系基因不完全性表达障碍，去除不利因素之后，免疫功能将可能恢复正常。
小儿原发性免疫缺陷病的并发症
反复发生各种感染或机会感染，生长发育延缓，常见败血病、脑膜炎、骨髓炎等深部严重感染，可发生坏疽性脓皮病;反复呼吸道感染和肺炎，支气管扩张;可发生再障溶血性贫血和血小板减少，以及严重的接种后反应，并可并发肿瘤和自身免疫性疾病等等。
小儿原发性免疫缺陷病的预防和治疗方法
1.孕妇保健 已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。
2.遗传咨询及家族调查 虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。
3.产前诊断 某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病;胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD、X联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。PID是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
经过初筛诊断为原发性免疫缺陷病者，在条件具备的情况下，应对已明确基因突变或缺失的疾病进行基因学诊断，有助于产前诊断和遗传学咨询。
世界许多国家都在进行PID疾病登记工作，一些跨国多中心研究机构对PID单病种进行登记以了解该病全球发病率及各地区和人种的相对发病率。对一些基因突变位点已明确的PID，则正开展国际合作研究疾病的基因型和临床表型的关系。我国至今尚未建立完整的PID疾病登记系统，因此无法得到我们自己有关PID发病率的资料，更不能对疾病的基因进行分析。1999年中华医学会儿科专业委员会免疫学组提出在全国范围内进行PID的疾病登记工作，全国不同区域的14个有实验室条件的单位作为登记中心。已有许多儿科医生将可疑或确诊的PID送往上述登记中心，希望广大儿科工作者能积极响应这项工作，共同促进我国儿科免疫学的发展。
小儿原发性免疫缺陷病的西医治疗
(一)治疗
原发性免疫缺陷病的治疗原则：保护性隔离与鼓励患儿以相对正常的生活方式相结合;合理使用抗生素;针对性地进行免疫替代疗法、免疫调节和免疫重建。
一般治疗
(1)抗生素和抗病毒药物的使用：原发性免疫缺陷病患儿容易反复感染。对于细菌感染抗生素的应用是极为必要的。因为很多患儿会发生严重感染甚至死于初次感染或早期感染，所以一旦病人出现发热或其他感染的征象应尽早应用抗生素。对治疗前适当选用咽拭子培养、血培养，特别是对抗生素不敏感需换用抗生素的患者应及早做细菌培养加药敏。通常抗生素选择上应以杀菌剂为主，剂量比免疫功能正常患者稍大、治疗时间稍长。如果联合应用抗生素效果不佳，就要考虑真菌、支原体或原虫(卡氏肺囊虫)感染的可能性。通过判断可能性最大的致病因素，从而选择有特效的药物，如支原体选用红霉素、卡氏肺囊虫选用磺胺甲噁唑(SMZ)等，而不应一味选用更高档的抗生素。
对于免疫缺陷病患儿采用预防性抗生素目前看法颇不一致。对以下情况，如常伴发急性暴发性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich综合征、虽应用人血丙种球蛋白仍经常发生感染的B细胞免疫缺陷病及缺乏有效治疗方法的吞噬细胞缺陷病，现主张预防用抗生素;而对绝大多数免疫缺陷病患者，仅在急性感染期使用抗感染治疗。
某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治疗，如接触了流感病毒或有流感的早期表现可应用金刚烷胺;严重的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒感染可用阿昔洛韦等治疗。
①特异血清免疫球蛋白：国内有乙型肝炎免疫球蛋白、破伤风、狂犬病等特异免疫球蛋白。国外尚有巨细胞病毒(CMV)、链球菌、假单孢菌、带状疱疹病毒等特异血清免疫球蛋白。有报道利用特异性免疫球蛋白治疗免疫缺陷病病人CMV性肺炎、链球菌败血症等有较好疗效。
②白细胞：吞噬细胞缺陷病发生感染且抗生素治疗后无明显效果者，可通过输注正常献血员的粒细胞。输入粒细胞可引起发热、乙型病毒性肝炎、CMV感染、艾滋病和抗中性粒细胞抗体等，故应严格筛查献血员来排除医源性感染。
③输血或血制品：选择性IgA缺乏症患者禁忌输血或血制品，以避免病人产生IgA抗体，引起严重过敏反应。必要时可输注无症状的选择性IgA缺乏症患者的血液，或患者的自身贮血。有严重细胞免疫缺陷的各种病人输血，为避免发生移植物抗宿主反应(graft versus host reaction，GVHR)，最好使用库血，并须先用3000rad X射线照射，使血内淋巴细胞丧失增殖能力;输注血浆亦需先经X射线照射或冻溶2～3次，以破坏残留在血浆内的淋巴细胞。
④细胞免疫缺陷的病人：各种伴有细胞免疫缺陷的病人都禁忌接种活疫苗或活菌苗，以防止发生严重疫(菌)苗性感染，甚至死亡。
(3)应在绝对适应证时方可进行扁桃体、腺样体、脾摘除术。
免疫学治疗
(1)免疫替代：对全丙种球蛋白低下血症、性连锁高IgM免疫缺陷、选择性IgG亚类缺陷、Ig水平近于正常的抗体缺陷或WAS等患者定期给予人血丙种球蛋白制剂，可降低感染率。
目前临床上有两种剂型的丙球可供选用。一种为肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)，另一种为静脉注射人血丙种球蛋白(IGIV)。肌内注射用人血丙种球蛋白禁止作静脉注射，因为其在体内会聚集成大分子量复合物，这种复合物可能与肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)偶尔引起的全身反应有关。人血丙种球蛋白(IGIM)的剂量在治疗体液免疫缺陷病时为每月mg/kg，通常在3～5天内给予，有研究表明每周10mg/kg剂量太小，不足以维持正常体液免疫功能。人血丙种球蛋白(IGIM)近年来应用更为广泛，其特点是：容易大剂量使用;作用快;不会因为组织中蛋白溶解引起丙球破坏;避免了长期肌内注射的痛苦，且可在伴血小板减少的免疫缺陷病人中使用;比IGIM半衰期更长;可免除感染肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)的危险;但一些副作用的发病率如恶心、呕吐、面部红肿、胸闷、咳嗽等增加了3～4倍，不过通常并无生命危险。用于免疫缺陷病时常规剂量为0.35～0.5g/(kg.m2)，在反复感染时还可增加大剂量。需要说明的是：丙种球蛋白对细胞免疫、补体、吞噬细胞缺陷症无效,对联合免疫缺陷病人的治疗作用也有限。目前丙球的量效关系尚不确切，鉴于费用昂贵，尚不能证实大剂量更加有效，故暂不主张用大剂量疗法。
(2)免疫调节：
①细胞因子：如IL-1、IL-2、IL-3、干扰素等对治疗与淋巴因子缺乏有关的免疫缺陷如干扰素缺陷病、白细胞介素-2缺陷病有肯定疗效。对于其他免疫缺陷病疗效尚不肯定。此外，非格司亭(G-CSF)、对先天性中性粒细胞缺乏症治疗有效。
②免疫刺激剂：如冻干卡介苗(BCG)、葡聚糖等在体外有很强的刺激免疫作用，对某些肿瘤及慢性病毒感染亦有效，但对原发性免疫缺陷病则无肯定疗效。
③维生素：现已证实维生素C、A、D对维持正常人免疫系统起到非常重要作用，可视为免疫调节剂应用于免疫功能缺陷的病人。
④微量元素：大量实验证明微量元素如铁、锌、硒、锗、铜等在小剂量时可作为免疫佐剂，提高免疫功能;但大剂量时有抑制细胞免疫的作用。
⑤中医中药：中药材中有很多扶正固本的药物，如黄芪、党参、人参等均对免疫缺陷患者有益。现已开发出大量的中成药制剂。曾经使用过的血浆疗法、胎儿胸腺/上皮移植、胎肝移植、胸腺激素、转移因子、左旋咪唑/异丙肌苷疗法均因疗效不肯定而被逐渐废弃。
(3)免疫重建：通过免疫器官或组织的移植使患者恢复其免疫功能的方法称之为免疫重建。
①骨髓移植术：骨髓移植是惟一能根治严重联合免疫缺陷病、网状组织发育不良、腺苷酸脱氨酶缺陷、嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷等疾病的方法。通过淋巴干细胞的移植消除淋巴细胞生成障碍。此外，骨髓移植也适用于以移植粒细胞系干细胞为目的的治疗，如治疗遗传性中性粒细胞减少症、慢性肉芽肿病、Chédiak-Higashi综合征、肌动蛋白无能症、白细胞黏附缺陷病等。给严重联合免疫缺陷病患者作骨髓移植的特点是：
A.不需在术前作免疫抑制处理。
C.HIA不同型的骨髓移植后发生严重的常常是致死性的GVHR，移植骨髓血有核细胞一般为(1～50)×107/kg。细胞数越多，其存活率也越高，但是发生CVHR机会也越大。为避免CVHR的发生选择供体非常重要。HIA一致的同胞是最好的供体，或选混合淋巴细胞培养阴性的HLA配型一致的无血缘关系者。其次是HLA50%一致的双亲作为供体。
②胸腺移植术：胸腺移植是以移植胸腺基质细胞及胸腺组织为目的，以便让患者未成熟的T细胞得以分化，适应证是由于胸腺缺陷所引起的T细胞生成缺陷，如DiGeorge综合征及Nezelof综合征等疾病。供者胸腺中的成熟T细胞是发生GVHR的原因，因此尽可能使用胚胎早期胸腺(胎龄16周以内)。移植部位目前多选择将细碎的胸腺组织埋入大腿肌或腹直肌的肌腔下。
③基因治疗：其方法为将所需的基因插入至周围白细胞或骨髓干细胞中，随后将这些细胞定期输入基因缺陷的病人，以纠正由于基因缺陷所产生的免疫缺陷病，也就是转基因治疗。成功的基因治疗依赖于对引起免疫缺陷基因的认识，并能克隆成功。适应证为单基因遗传病。目前基因治疗已经在缺乏腺苷脱氨酸(ADA)的严重联合免疫缺陷病的少数儿童治疗中取得了鼓舞人心的效果。相信随着人类基因组图谱的破译，会使免疫缺陷病的转归发生根本性的改观。
(二)预后
大多数原发性免疫缺陷病源于遗传,终生患病.其预后变化很大,某些免疫缺陷病可用干细胞移植治疗，大多数抗体缺陷或补体缺陷的患者若能及早诊断,正规治疗,不伴有慢性疾病(如肺部疾病)有较好的预后,寿命与正常人相仿。其他免疫缺陷病人如吞噬细胞疾病,联合缺陷病或抗体缺陷疾患的慢性感染会影响其寿命。大多数患慢性病病人需积极治疗(如静脉注射IgG,抗生素,体位引流,手术等)。有一些免疫缺陷病人预后差,寿命短(毛细血管扩张性共济失调,未经移植的严重联合免疫缺陷病)等。
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