小儿传染性单核细胞增多症
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传染性单核细胞增多症(传单)是一种由EB病毒引起的以侵犯淋巴系统为主的急性感染性疾病。临床表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大“三联征”。血中淋巴细胞增多并有异型淋巴。血清中可检出EB病毒抗体。
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小儿传染性单核细胞增多症的病因
(一)发病原因 EB病毒系由Epstein和Barr等在非洲儿童淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)细胞培养中最先发现，属疱疹病毒群，电镜下形态结构与此群的其他病毒相同，但抗原性不同。近年证明本病是由EB病毒引起。
(二)发病机制 IM是由EBV感染引起的B淋巴细胞携带EBV基因，并表达相应抗原，刺激杀伤性T细胞增殖，进而引起全身淋巴结肿大及内脏器官病变的一种自限性疾病。EBV在IM时多为增殖状态，但也有部分处于潜伏状态。此病之所以自限性，是由于EBV感染的B淋巴细胞在不断增殖的同时，通过释放完整的病毒颗粒，引起了一系列免疫反应。包括NK细胞、TNF.仅、IFN. 、活化的HLA—DR CD8 T细胞以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)等。EBV可以诱导IL.1、IL.8、MIP一1和LTB4的分泌并通过某种未知途径激活单核细胞后，后者可以产生IL.12、IL.15和GM.CSF，其中MIP一1可以募集B细胞和T细胞到炎症部位，因此有利于EBV特异性免疫的产生，LTB4是中性粒细胞的趋化因子，IL一12和IL.15可以激活NK细胞，GM.CSF可使中性粒细胞产生IL一1和过氧化物，产生抗感染效应，其连同IL一2还能够诱导特异性细胞免疫。研究表明，机体免疫功能正常情况下，EBV进行增殖性感染时表达的相关基因及蛋白使病毒感染细胞成为CTL攻击的主要目标而被杀伤。这可能是此病具有自限性的主要原因。经过4-6周，免疫反应可使EBV细胞显著减少，IM自愈。
小儿传染性单核细胞增多症的症状
本病的症状和体征多种多样，其临床表现的发生率也有很大的差异。潜伏期一般4-15天，起病或急或缓，有上呼吸道炎症的前驱症状。幼儿大多数症状较轻，年长儿症状明显。几乎均有发热，无固定热型，持续1—3周，有的病例低热可长达3个月，中毒症状常不明显。淋巴结肿大是本病的特征性表现，全身浅表淋巴结均可受累，以颈外侧区常见。肝脾肿大，半数以上病儿发现脾大，并可伴压痛，可因外伤或用力过猛致脾破裂;约1/3病儿有肝大。大多数病儿有咽痛，呈咽峡炎、扁桃体炎，如扁桃体分泌物、扁桃体白膜形成。咽峡炎是本病最重要的表现，有时是惟一的症状。
1.一般症状 急性或隐袭起病。乏力、发热和肌痛，发热可高可低，持续1～2周后骤退或渐退，也有持续3～4周或持续低热达3个月久。部分病人伴缓脉，类似伤寒。
发热期典型表现：
(1)不规则发热：体温38℃～40℃，热程l～3周，无固定热型，全身中毒症状不显著，病程早期可有相对缓脉。
(2)咽峡炎：咽部充血，扁桃体肿大可有渗出物，或有灰白色假膜形成。
(3)淋巴结肿大：70%可有明显淋巴结肿大，在病程第一周就可以出现颈后及全身淋巴结肿大并压痛，肿大的淋巴结很少超过3cm，硬度中等，无粘连，常于热退后数周才消退。
2.鼻咽部表现 最常见为咽峡部、腭垂充血，扁桃腺充血肿大，甚至少数可发生呼吸困难或吞咽困难。扁桃腺表面可有厚霜样渗出物，少数有假膜形成。
3.淋巴结肿大 是本病主要表现之一。多见于颈后区淋巴结，但全身浅表淋巴结均可累及。淋巴结一般呈轻、中度肿大、直径在3～4cm以上者少见。硬度中等，分散无粘连，压痛不明显。肿大的淋巴结大多需在热退后数周消退。肠系膜淋巴结肿大可引起腹痛等症状。
4.肝脾肿大肝肿大者占20%～62%，多在肋下2cm以内，可伴谷丙转氨酶升高，部分病人有黄疸，半数病人可有轻度脾肿大，伴有压痛，偶可发生脾破裂。
5. 皮疹：约1/3的病例在病后4～6天出现皮疹，其形态呈多形性，或斑疹、丘疹，皮肤出血点或猩红热样红斑疹，软腭可有出血点。约持续一周左右渐退。
本病常可累及心、肺、肝、肾，出现咳喘、黄疸、血尿、惊厥及瘫痪失语等症状。病程2～4周，临床表现不一，根据主症又分为腺肿型(以淋巴结及脾肿大为主);咽峡炎型(以咽峡炎和发热为主);热型(以发热、皮疹为主);肝炎型(以黄疸、肝损害为主);肺炎型(以发热、咳喘为主);脑型(以精神神经症状为主)等。恢复期全身症状消退，但精神疲软，淋巴结和脾肿大消退较慢，可持续数周或数月。
小儿传染性单核细胞增多症的诊断
小儿传染性单核细胞增多症的检查化验
1.血象 白细胞数正常或轻度增高，大多在20×109/L以下，少数也可降低。早期中性粒细胞增加，以后淋巴细胞增高，可达60%～97%。异型淋巴细胞可在病后4～5天开始出现，7～10天达高峰。少数慢性病程者仍可在数周后被检出。在小儿病例中，年龄越小(尤其5岁以下)，异型淋巴细胞阳性率越高。异型淋巴细胞按Downey分型可分为3型：
(1)Ⅰ型(空泡型)：细胞大小中等，边缘不整齐，核成熟，偏心、椭圆形、肾形或分叶。核周围有苍白区，胞浆嗜碱深染，含有空泡，可有少量嗜亚尼林蓝颗粒。
(2)Ⅱ型(不规则型)：细胞较大，形态不规则，核圆形、核染色质较粗。胞浆嗜碱性较轻，无或极少空泡，有时酷似正常单核样。
(3)Ⅲ型(幼稚型)：与空泡型相似，但核形态幼稚，染色质细，核仁1～2个明显，酷似幼稚细胞。
2.骨髓 淋巴系细胞正常或增多。可有异型淋巴细胞出现，但不及血中所见者多。原始淋巴细胞不增多。
3. 血清噬异性凝集实验：一般在1～2周出现阳性，3～4周达高峰，可持续3～6个月。但IM病儿尤其4岁以下幼儿，该试验可能为阴性。
4. EB病毒鉴定：EBV病毒学方面的证据具有特异性诊断价值，有其中之一即可确诊为EB病毒感染。Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV的DNA;②在感染的组织或外周血中检测出EBV的游离DNA;③在感染的组织或外周血中检测出含EBV编码小RNA的细胞，即EBER一1阳性细胞。利用实时荧光定量聚合酶链反应检测IM外周血标本，具有特异、敏感、定量的特点，可提高EB病毒感染的确诊率，尤其是可疑患儿的诊断。
5.免疫学试验
(1)嗜异性抗体;主要为绵羊和马红细胞凝集素，属IgM。出现较早，于3～4周内达高峰。嗜异凝集试验阳性率与年龄有关，5岁以下大多阴性，随年龄增长，其阳性率有上升趋势。阳性时必须做牛红细胞或豚鼠肾吸附试验，以与正常血清、血清病、白血病、霍奇金病及结核病等鉴别。传单病人嗜异凝集试验可被牛红细胞所吸附而不被豚鼠肾所吸附。正常人、血清病等病人之嗜异性凝集素则均可被牛红细胞及豚鼠肾吸附后转阴性。单滴试验(monospot test)：用甲醛化稳定之马红细胞代替嗜异凝集试验之绵羊红细胞，可提高敏感性及特异性，阳性率可达90%以上。方法简易。
(2)EB病毒特异性抗体测定：抗衣壳抗原(VCA)抗体分为IgM和IgG，分别出现在急性期和恢复期。IgM可维持4～8周，因其出现早、敏感、特异性高，具有诊断意义;IgG可终生存在。抗早期抗原(EA)抗体又分为弥漫性(D)和限制性(R)两种，D多见于青少年，阳性率为70% ，维持约3～6个月;R多见于小龄儿童，阳性率较低，发病2周后出现高峰，一般维持2个月至3年。抗核心抗原(EBNA)抗体在发病后4～6周出现，效价较低，可持续终生。在出现以下一项或多项血清学检查结果时，即可考虑EB病毒近期急性感染的指征：①VCAIgM抗体效价≥1-10;② 抗一VCAIgG抗体效价≥1：320;③ 抗一EA.D抗体效价≥1：10
(3)其他：自身抗体主要也属IgM，可在急性期短暂出现，滴度很低。临床上最主要是抗i抗体，如滴度增高可引起自身免疫性溶血性贫血。其他尚有类风湿因子、抗核抗体、抗平滑肌抗体、淋巴细胞毒性抗体等。做X线胸片、B超、心电图、脑电图等检查。可发现肝、脾、淋巴结肿大，以颈淋巴结肿大最为常见，腋下及腹股沟部次之。
小儿传染性单核细胞增多症的鉴别诊断
鉴别诊断有其他病毒感染、白血病、化脓性扁桃体炎、白喉、百日咳、淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、传染性肝炎、胶原病、伤寒等等。因为本病临床表现复杂，所以是在疑难病例讨论时经常提出应予鉴别的疾病之一。本病应与以下疾病鉴别：
1.恶性淋巴瘤与急性淋巴细胞性白血病 因本病有发热及肝脾、淋巴结肿大，外周血白细胞计数有时可高达50×109/L，所以应与淋巴瘤及淋巴细胞性白血病进行鉴别。后二者的淋巴结肿大不会自行缩小，而传染性单核细胞增多症患儿的淋巴结肿大可于数周内消退，必要时可行淋巴结活检鉴别。本病患儿应常规进行骨髓涂片检查排除白血病。另外，本病患儿常有咽峡炎表现，腭扁桃体肿大并附有假膜，亦可与淋巴瘤及白血病鉴别。
2. 溶血性链球菌感染引起的咽峡炎 传单早期，表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大，与链球菌性咽峡炎类似，但溶血性链球菌感染引起的咽峡炎，血象中性粒细胞增多，咽拭子细菌培养阳性，青霉素治疗有效。
3. 传染性淋巴细胞增多症 发病年龄10岁以下为主，轻度发热，有上呼吸道感染或/和胃肠道症状。外周血象，白细胞总数升高，分类以成熟淋巴细胞为主，约占60%～90%，异常淋巴细胞并不增高，骨髓象正常，嗜异性凝集反应阴性。
4.巨细胞病毒感染巨细胞病毒病的临床表现酷似本病，该病肝、脾肿大是由于病毒对靶器官细胞的作用所致，传染性单核细胞增多症则与淋巴细胞增殖有关。巨细胞病毒病中咽痛和颈淋巴结肿大较少见，血清中无嗜异性凝集素及EB病毒抗体，确诊有赖于病毒分离及特异性抗体测定。该病肝、脾肿大是由于病毒对靶器官细胞的作用所致，传染性单核细胞增多症则与淋巴细胞增殖有关。巨细胞病毒病中咽痛和颈淋巴结肿大较少见，血清中无嗜异性凝集素及EB病毒抗体，确诊有赖于病毒分离及特异性抗体测定。本病也需与急性淋巴细胞性白血病相鉴别，骨髓细胞学检查有确诊价值。儿童中本病尚需与急性感染性淋巴细胞增多症鉴别，后者多见于幼儿，大多有上呼吸道症状，淋巴结肿大少见，无脾肿大;白细胞总数增多，主要为成熟淋巴细胞，异常血象可维持4～5周;嗜异性凝集试验阴性，血清中无EB病毒抗体出现。此外本病尚应与甲型病毒性肝炎和链球菌所致的渗出性扁桃体炎鉴别。传染性单核细胞增多症可以与先天性巨细胞病毒感染同时存在。本病有发热，肝脾、淋巴结肿大等表现，且可查到EB病毒抗体。
6. 弥漫大B细胞淋巴瘤 临床上传染性单核细胞增多症的免疫母细胞增生非常活跃，它与弥漫大B细胞瘤的鉴别存在一些困难。但是有以下情况的患者应考虑为传染性单核细胞增多症。
1)儿童或青少年应更倾向于传染性单核细胞增多症。
2)淋巴结结构不完全消失，伴部分明显的窦和反应性滤泡更倾向于传染性单核细胞增多症。
3)免疫母细胞缺少一定的异型性如明显的核不规则性时应考虑为传染性单核细胞增多症。
7. 急性感染性淋巴细胞增多症儿童中本病尚需与急性感染性淋巴细胞增多症鉴别，后者多见于幼儿，大多有上呼吸道症状，淋巴结肿大少见，无脾肿大;白细胞总数增多，主要为成熟淋巴细胞，异常血象可维持4～5周;嗜异性凝集试验阴性，血清中无EB病毒抗体出现。此外本病尚应与甲型病毒性肝炎和链球菌所致的渗出性扁桃体炎鉴别。
小儿传染性单核细胞增多症的并发症
对于儿童来说，发生率相对较高的为神经系统并发症，包括小脑炎、脑膜脑炎、格林一巴利综合征等。在住院的IM患儿中，合并神经系统合并症者占1% ～18% 。有时患儿缺乏典型IM症状而仅仅表现为神经系统症状。
约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎。约6%的患者并发心肌炎。
1.脑膜脑炎是IM合并神经系统合并症中最常见者，临床表现主要为发热、头痛、喷射性呕吐、烦躁不安、意识障碍及行为异常，有的患者出现惊厥。其他表现还有共济失调、视物变形症、发音不清、面神经麻痹等。
2.溶血性贫血 发病率可为3%，多数自身免疫性溶血性贫血患儿Coombs试验阳性，冷凝集素效价增加，通常是血管外溶血。
3.血小板减少性紫癜 与血小板在脾脏破坏及外周血小板破坏增加有关，部分病例有血小板抗体存在的证据。
4.再生障碍性贫血。
5.神经系统病变 表现可多种多样。脑膜脑炎型可出现头痛、发热、谵妄、精神失常甚至昏迷，或颈强直、抽搐、脑膜刺激征阳性、共济失调和僵硬等，或Bell瘫痪、横断性脊髓炎、吉兰-巴雷综合征等，严重者可导致死亡。多数患者并无神经系统表现，但脑脊液检查，15%患儿可有蛋白或细胞数增高，细胞数增高为单核细胞浸润引起。
6.脾破裂 一般来说，脾破裂发生在病程的2～4周，但可早至发病第3天，晚至病程2个月时。下列线索有助于IM合并脾破裂的诊断：①近期内有IM病史;②发病前有剧烈运动或轻微外伤史;③突然出现的腹痛，有时疼痛向左肩部放射(Kehr征)，下腹部有触痛及反跳痛④短期内脾脏的突然增大;⑤无明确原因的急性失血性贫血伴心动过速、低血压等。通常腹部B超或CT检查有助于确定诊断。
7.1966年Old用免疫扩散法揭示了EBV与鼻咽癌的血清学关系。此外与EB病毒感染有关的其他肿瘤还有恶性淋巴瘤、口腔腺体肿瘤以及胸腺瘤。
8.其他 其他少见并发症有间质性肺炎、肾小球肾炎、胰腺炎、心肌炎、心包炎等。还可能发生免疫紊乱。有报道本病患者血清学检查除可发现嗜异性抗体外，还可发现抗核抗体、类风湿因子。可发生获得性无丙种球蛋白血症。 Waldeyer淋巴结环淋巴组织增生可引起气道梗阻，严重者危及生命。另外还可能发生中耳炎、鼻炎、眼睑或眶周可发生水肿。
小儿传染性单核细胞增多症的预防和治疗方法
本病经口腔密切接触而传染，带毒者及病人为本病的传染源。80%以上的患者鼻咽部有EB病毒存在，经口鼻密切接触为主要传播途径，也可经飞沫及输血传播。
本病目前尚无有效疫苗，免疫预防尚在探索中，故目前没有有效预防措施。急性期患儿予呼吸道隔离，口腔分泌物及其污染物要严格消毒,宜用漂白粉、氯胺或煮沸消毒，但也有认为隔离病人并无必要。患者恢复后病毒血症可能长达数月，故如为献血员，其献血期限至少必须延至发病后6个月。
小儿传染性单核细胞增多症的西医治疗
治疗：
1.治疗目前治疗尚无特异性治疗，以对症治疗为主，患者大多能自愈。有报告用阿昔洛韦(无环鸟苷)、干扰素等治疗。本病并发细菌感染时，如咽部、腭扁桃体的β-溶血性链球菌感染可选用青霉G、红霉素等抗生素，有人认为使用甲硝唑(灭滴灵)或克林霉素(氯林可霉素)也有一定效果。肾上腺皮质激素可用于重症患者，如咽部、喉头有严重水肿，有呼吸道梗阻、溶血性贫血，出现神经系统并发症、血小板减少性紫癜、心肌炎、心包炎等危急情况，可应用皮质激素治疗。可酌情采用人血丙种球蛋白等，可改善症状，消除炎症。但一般病例不宜采用。
2.抗病毒治疗 首选药物为干扰素和更昔洛韦，同时给予对症支持治疗。干扰素是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制;同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。
3.抗菌素 用于并发细菌感染时，如咽部、扁桃体的β-溶血性链球菌感染可选用青霉素G、红霉素等抗生素;使用甲硝唑(灭滴灵)或氯林可霉素5～7天也有一定效果。
4. 激素辅助治疗 肾上腺皮质激素可用于重症患者，如咽部、喉头有严重水肿，出现神经系统并发症、血小板减少性紫癜、心肌炎、心包炎等，可改善症状，消除炎症。但一般病例不宜采用。单纯用激素降温是不适当的。
5. 免疫治疗近年来 有报道静滴丙种球蛋白治疗IM，其作用机制可能为可提高血清免疫水平、中和病原体、激活补体、促进细胞吞噬功能、调节免疫反应能力，丙种球蛋白中存在大量的多克隆抗体，能中和抗原和炎性细胞因子，能与免疫复合物的抗原结合，改变该免疫复合物分子量大小，使其易于被吞噬细胞清除，对内毒素诱导的器官损伤起防护作用。
预后：
本病大多属自限性，预后良好。少数可并发脾破裂、心肌炎后心衰等引起死亡，病死率约1%。为数不少的病人易对氨基苄青霉素引起过敏性皮疹，在本病应尽量避用。大龄儿童有时病后诉乏力，成人可引起慢性疲劳综合征。
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