核苷类药治疗慢性乙肝：何时到头？
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目前，关于核苷（酸）类似物治疗达标后停药问题：如何停药、停药后是否会复发、如何降低复发率以及复发后如何再治疗等等，需要临床医生不断探究与证实。这似乎仍然是一个没有确切答复的问题，但大体方向是清晰的。慢乙肝长期抗病毒治疗的停药时机尚有争议，《中国指南》建议延长治疗时间。延长治疗可降低复发风险，还可带来更多组织学益处。即使按标准停药，仍有高复发风险，须进行长期随访监测。即使经过巩固治疗，或经过长期治疗后获得持续的HBV DNA抑制或HBeAg血清学转换，患者仍存在复发风险。复发再治疗的临床数据仍较为匮乏，最佳治疗方案有待探讨。
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HBeAg血清学转换是停药后持久应答的前提
在最新的指南（包括中国的指南）中均谈到了治疗终点及停药问题。其中，指南指出，在目前抗病毒治疗方法的条件下，很少能达到理想治疗终点，即停止治疗后持续乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴有或不伴抗HBs转换。
指南的停药建议为停药奠定了一定的理论基础，对于乙肝病毒e抗原（HBeAg）（+）的乙肝患者，中国2010年指南建议，乙肝病毒（HBV）DNA低于检测下限，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常， HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6月）仍保持不变、且总疗程至少2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发；2012年APASL慢性乙肝诊疗指南与2012年EASL慢性乙肝治疗指南建议，HBV DNA检测不到且HBeAg血清学转换≥12个月者，可考虑终止治疗。可见，HBeAg血清学转换是一个非常重要的标志。但不是所有接受药物抗病毒治疗的患者都会发生这个血清学置换。
请记住：“可考虑停药”这几个字，说明停药是可以考虑的，但不是必须的，也不是一定的。延长疗程（甚至不停药）一定是较好的。
临床研究同样证实，发生HBeAg血清学转换的患者停药后复发率低。在一项回顾性分析研究（临床肝胆病杂志 2011,27:1275）中，将60例接受核苷（酸）类似物治疗≥12个月后停药的CHB患者（因经济、生育等原因或达到指南停药标准后停药）分为三组，即HBeAg未转阴停药组、HBeAg转阴停药组和HBeAg血清学转换停药组，分析显示发生HBeAg血清学转换的患者停药6个月内复发率显著低于其他两组（图1）。而且，如在患者发生HBeAg血清学转换的基础上继续巩固治疗2年以上，停药后6个月的复发率仅8.3%（如图2所示）。
这告诉我们，如果非要停药，最起码要等到HBeAg发生血清学转换，也就是说e抗原消失，e抗体出来。如果还没发生血清学转换就停药，复发几乎是不可避免的。即使发生了血清学转换，也还有50%的可能性会复发。这说明了什么？说明了不管如何，只要停药，就有可能复发，最好的情况其复发也有50%的可能性，最差的可能性是100%复发，当然，这是在没有进行巩固治疗的前提下而已，如果再血清学发生转换后，再巩固治疗2年，那么复发率就明显降低，只有9%左右。你现在知道为什么临床医生不主动建议停药了吧？但不停药也会有问题，经济消耗是一个问题，患者是否能够长期坚持用药也是一个问题，还有药物不良反应的问题等。各种问题错综复杂，需要我们临床医师跟患者之间充分沟通，做出最利于患者的选择。
到底能不能停药
从核苷类药开始在临床应用，就启动了对其停药的认识过程，从实践失败中不断修改，至今已过十年，仍无定论。反映在国内外的《乙肝指南》中，先是“大三阳”转“小三阳”后停药，逐渐延长半年、1年、2年，到新版的《乙肝指南》已经不见“停药”两字，或者说的很模糊。从许多文献看来，对“小三阳”肝炎、特别是活动性肝硬化患者的停药，国内外都越来越谨慎。因为停药反弹，又要从新开始，以前的时间和金钱都白费了；在病情较重的患者，还可能发生肝衰竭，所以不能不慎重。许多患者有过这方面的惨痛教训，为什么总是有人重蹈覆辙呢？！相信大多数患者停药的原因主要有两个：1，药费问题；2，心理上难以接受超长时间服药问题。
其实，肝病专科医生几乎没有主动建议患者停药的，大多数是患者自行停药、或糊涂医生建议停药。反弹的都来医院；可能也有很少数停药不反弹，不再来医院而无成功停药的记录。当前的问题是缺少停药可不反弹的指标，所以明白人都不敢停药。
什么时候可以考虑停药？
现实中，难免部分患者因为这个那个原因要停药，所以，处于折中目的，我们需要明白：什么时候停药是较为靠谱的。
部分患者虽然已发生HBeAg血清学转换，但并不意味着实现HBeAg血清学转换就可以停药，因为部分患者停药后有复发的可能）见上述）。如何在已发生HBeAg血清学转换的患者中选择可以停药的患者，是许多临床医生关心的问题。一些预测因素将帮助我们更加谨慎地选择可以停药的患者，确保持久应答。许多研究发现，年龄、巩固治疗时间、总治疗时间、HBsAg水平、实现HBeAg血清转换的时间等对持久应答具有预测作用。
（1）年轻人停药复发率较中老年人复发率低；
（2）血清学置换（e抗原消失，e抗体出现）后巩固治疗时间越长，复发可能性越低，有研究表明，即使巩固治疗1年，仍有50%可能性复发，而超过1年、2年的巩固治疗，可把复发率降低到10%左右，这充分说明了巩固治疗时间的重要性。
所以，为提高患者停药的持久应答率，应保证有效病毒抑制的前提下，尽早使用高血清学转换的药物，尽量争取患者40岁以前实现HBeAg血清转换；如患者实现HBeAg血清学转换年龄>40岁，尽量延长巩固治疗的时间。还有研究提示，总治疗时间也是预测因素之一，对于总治疗时间≥18个月的患者，5年累计复发率为25.1%，而总治疗时间＜18个月的患者该比例则达60%。
为什么病毒早就转阴了停药后还会反弹？
核苷类药直接清除复制病毒，血清中的HBV DNA能很快转阴（实际只是降低到检不出的水平，也就是降低到没有活动性复制的水平）。乙肝的病变和症状都是由病毒活动性复制引起的，病毒降低了，就能使肝内炎症息灭、肝功正常、病情恢复。
然而，所有核苷类药对肝细胞内的病毒和cccDNA并无作用，也不能直接影响病毒抗原。只是因为治疗后病毒复制水平很低，对cccDNA补充减少，才能减少病毒抗原合成，“大三阳”成色十足肝炎，治疗的3～5年后，E抗原才能转换。近年来认为表面抗原最能反映肝内cccDNA的含量，虽经长期治疗，残留的表面抗原却很难清除。需要经过漫长的维持治疗，肝内病毒逐渐消耗，表面抗原才可能转阴，十几年来，骆抗先老医生用过核苷类药的患者以千百计，而表面抗原清除的不到20人，说明肝内病毒是很难根除的。
干扰素能降低肝内病毒，也能提高患者的抗病毒免疫水平，有效病例停药后较少复发；核苷类药不能，肝内病毒没有免疫控制，停药后很快就会恢复复制，出现病毒反弹而肝炎复发。这也是干扰素与核苷类药物的区别之一。但是不是说所有人都用干扰素算了？当然不是，每一种药物都有特定的适合人群，这需要医生来判断使用。有的人就不合适用干扰素，比如精神病、癫痫、甲亢、严重肝病等，还有些人对干扰素治疗反应不佳等。
岂不要“终生服药”？
不能这样说，核苷类药临床应用只有十几年，只是当前停药要非常谨慎，谁知道以后的进步如何呢？
一般估计“大三阳”肝炎需要服药至少7年，因为“大三阳”转“小三阳”一般要4年，过去《指南》规定转“小三阳”后半年、1年、2年极大多数都失败了，所以现在说转“小三阳”后至少3年，全疗程至少7年。“小三阳”肝炎是变异病毒感染，特别容易复发，所以至少需要10年。肝硬化患者停药反弹可能发生病情急性加剧，有时是灾难性的，所以谁也不敢停药。
但这些仍然是冒险的估计，没有把握停药后不反弹，这才使《乙肝指南》只能说核苷类药的疗程没有确定，对“停药”都含糊其辞。不敢停药，是因为没有“不反弹”的指标。比如说，非常少的患者长期服药后表面抗原消失了，甚至出现了表面抗体，应该能安全停药，这说明表面抗原是停药的指标。
从干扰素的治疗结果也可以有所启示。近年我（骆抗先）门诊用派罗欣和赛若金治疗有效的患者683人，包括不同年龄的“大、小三阳”肝炎和肝硬化。共有72人在治疗结束后的1年内表面抗原转阴，以派罗欣治疗的“大三阳”患者较多，平均随访4年，有30%表面抗原又逆转阳性，肝炎复发的只有3人，这一结果可能说明慢性乙型肝炎根治的不易。
总的来说，不能说需要终身服药，但停药确实不容易。现有的抗病毒药物只能抑制病毒，并不能清除病毒。患者感染乙肝病毒后到出现肝硬化等症状，一般长达20年。你想想，一个进程有20年的病毒，哪是短短一两年就能对付得了的？很多患者停药，都是自作主张的，很少是医生的建议。
参看
参考文献
- 第8版《传染病学》.人民卫生出版社
- 骆抗先.乙型肝炎基础与临床.2011
- 谢冬英.核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝：何时停药,中国医学论坛报2013
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