血液病学/淋巴瘤

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血液病学

淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤。临床以无痛性，进行性淋巴结肿大为主要表现。

【病因及发病机理】

人类淋巴瘤的发病原因尚不明确。在动物中，有多种病毒可引起淋巴瘤的发生，例如Rous肉瘤病毒能引起家禽的淋巴瘤。但在人类只有两种病毒很明确与淋巴瘤有关，即EB病毒和人类T细胞淋巴瘤／白血病病毒（HTLV－1）。EB病毒已发现与非洲儿童的Burkitt淋巴瘤有密切的病因关系，EB病毒DNA已从Burkitt淋巴镏的细胞核中提取出来。但发生于非洲以外地区的同类型淋巴瘤则未发现与EB病毒有关。1980年从皮肤T细胞淋巴瘤患者的瘤细胞株中分离出一种独特逆转录病毒（C型RNA病毒）命名为人类T细胞淋巴瘤／白血病病毒，与1976年日本所发现的成人T淋巴细胞白血病病毒（ATLV）是同一种病毒。以上这些说明病毒在人类淋巴瘤病因学中占有的重要地位。

这些现象表明淋巴瘤发生的可能机理：在遗传性或获得性免疫障碍的情况下，淋巴细胞长期受到外源性或内源性抗原的刺激，导致增殖反应，由于T抑制细胞的缺失或功能障碍，淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应失去正常的反馈控制，因而出现无限制的增殖，最后导致淋巴瘤的发生。

【病理及分类】

淋巴瘤的典型病理学特征有：①淋巴结正常滤泡性结构为大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏，被膜及其周围组织同样被侵及；②异常细胞的分裂指数增高。

淋巴瘤是一组非均一性疾病，依据其病理学特点分为霍奇金病（HD）和非霍金奇淋巴瘤（NHL）。

一、霍奇金病

以细胞多样性及肿瘤组织中找到Reed-sternberg细胞为特征。1966年Rye会议将其分为4个亚型（表5-6-1）。以结节硬化型及混合细胞型最为常见，各型并非固定不变，尤以淋巴细胞为主型，易向其他各型转化，结节硬化型较为固定。

表5-6-1 霍奇金病的病理亚型

Rye会议分类	预后
淋巴细胞为主型	好，平均存活9.2年
结节硬化型	较好，平均存活4.2年
混合细胞型	较差，平均存活2.5年
淋巴细胞减少型	最差

二、非霍金奇淋巴瘤

其病理分类在1940年以前简单地分为三类，即滤泡性淋巴瘤、淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤。1966年Rappaport根据淋巴结病变是否有结节性，将其分为结节型与弥漫型。又根据细胞分化程度和细胞成分进一步分类（表5-6-2）。晚近由于对淋巴细胞的成熟过程及各阶段的生理功能的认识日益增多，发现从前分类中的网状细胞或组织细胞，绝大多数是转化中的淋巴细胞。真正的组织细胞淋巴瘤仅占NHL的5％。混合型是淋巴细胞转化过程中不同阶段的细胞同时存在。1980年提出了国际工作分类法（Working Famulation)，是根据病理学与疾病的临床表现分成低度、中度及高度恶性（5-6-3）。此分类法与治疗反应关系密切，具有实际临床意义。在此基础上，1985年我国提出成都会议分类法（表5-6-4）。其与工作分类法相比，类型增加，免疫功能属性更明确，绝大多数病例能归入。目前我国正采用此分类法。

表5-6-2 Rappaport分类法　（1966）

结节性型	弥漫性型
淋巴细胞分化良好性淋巴细胞分化不良性混合细胞性组织细胞性
	未分化型（包括Burkitt淋巴瘤）

表5-6-3 国际工作分类

低度恶性 A．小淋巴细胞型 B．滤泡性小裂细胞为主型 C．滤泡性小裂细胞与大细胞混合型中度恶性 D．滤泡性大细胞为主型 E．弥漫性小裂细胞型 F．弥漫性大、小细胞混合型 G．弥漫性大细胞型高度恶性 H．大细胞、原免疫细胞型 I．原淋巴细胞型 J．小无裂细胞（Burkitt)型杂类复合型、蕈样霉菌病骨髓外浆细胞瘤、不能分类

表5-6-4 成都会议工作分类（1985）

低度恶性	中度恶性	高度恶性
小淋巴细胞性	弥漫型裂细胞性	无裂细胞性
淋巴浆细胞性	弥漫型裂－无裂	Burkitt淋巴瘤
滤泡型裂细胞性	细胞性	免疫母细胞性
滤泡型裂－无裂	滤泡型无裂	透明细胞性
细胞性	细胞性	多形细胞性
分化好髓外浆	分化差髓外浆	淋巴母细胞性
细胞瘤	细胞瘤	（曲核与非曲核）
蕈样霉菌病	不能分类	组织细胞性

【临床表现】

本病可发生于任何年龄，但发病年龄高峰在31_～40岁，其中非霍奇金淋巴瘤高峰略往前移。男女之比为：2_～3:1。

一、淋巴结和淋巴组织起病

浅表淋巴结起病占多数，而HD又多于NHL。受累淋巴结以颈部为最多，其次是腋下、腹股沟。一般为无痛性，进行性肿大，中等硬度。早期可活动，晚期多发生粘连及多个肿大淋巴结融合成块。有些HD患者淋巴结肿大在某一时间可暂时停顿，甚至缩小，以致于误诊为淋巴结炎或淋巴结核。

深部淋巴结起病，以纵隔淋巴结为多见，肿大之淋巴结可压迫上腔静脉，引起上腔静脉综合征。也可压迫气管、食管、喉返神经而相应发生呼吸困难、吞咽困难和声音嘶哑等症状。纵隔NHL并发淋巴肉瘤细胞白血病者较多见。而青年妇女纵隔首发之HD多为结节硬化型，对治疗反应常不满意。

原发于腹膜后淋巴结的恶性淋巴瘤，以NHL为多见，可引起长期，不明原因的发热，给临床诊断造成困难。

首发于咽淋巴环的淋巴瘤，多见于NHL，且常伴随膈下侵犯。症状有咽痛、异物感、呼吸不畅和声音嘶哑等。

原发于脾和肝的淋巴瘤较少见，但在病程中侵犯脾和肝则常见，尤以脾受累更为多见。肝的病变系由脾脏通过静脉播散而来的。肝脾肿大和黄疸为常见症状。少数病人发生门脉高压，酷似肝硬化。

二、结外起病

除淋巴组织以外，身体任何部位都可发病，其中以原发于胃肠最为常见，胃及高位小肠淋巴瘤可有上腹痛、呕吐等症状。小肠淋巴瘤好发于回盲部，常有慢性腹泻，也可发生脂肪泻，还可引起肠梗阻。

原发于皮肤较少见（称为蕈样霉菌病），但淋巴瘤的皮肤征象则较常见，有特异性和非特异性两种表现。特异性表现有肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。非特异性表现有搔痒、带状疱疹、获得性鱼鳞癣、干皮症、剥脱性红皮病、结节性红斑、皮肤异色病等。

此外尚有少数病例原发于肺、骨骼、泌尿道及中枢神经系统，引起各类症状。

三、全身症状

常有全身无力、消瘦、食欲不振、盗汗及不规则发热。少数HD可有周期性发热（称为Pel-Ebstein热）。

【实验室检查】

一、血象

早期一般无特别。贫血见于晚期或合并溶血性贫血者。白细胞除骨髓受累之外一般正常，嗜酸性粒细胞增多，以HD常见。约有1／3HD患者淋巴细胞绝对值减少。浆细胞和Reed-sternberg细胞偶可见于周围血。血小板下降提示有骨髓受累，或继发于脾功亢进。

二、骨髓象

骨髓未受淋巴瘤侵犯之前，一般无异常。在HD的骨髓涂片中找支Reed-sternberg细胞地诊断有价值。这种细胞体积大、直径为15～20μ，胞核大，可为分叶状、双核（镜影细胞）或多核。染色质分布不均、浓集成块。核膜厚而深染。核仁大而园，可达8μ，核仁周围有空晕区。

三、生化检查

血沉加快提示病情处于活动；乳酸脱氢酶升高反映瘤细胞增殖速度快，＞500单位／L提示NHL的预后不良。病情进展时血清铜及铁蛋白升高，缓解期则下降；锌与之相反。硷性磷酸酶升高可能有肝或骨骼受累。肝受累者同时可伴有5-核苷酸酶升高。高钙血症提示有骨侵犯，此种变化可出现于X线改变之前。脑脊液β₂微球蛋白升高提示有中枢神经系统受累。

四、免疫学异常

HD患者对结核菌素和其他刺激原反应性降低，体外淋巴细胞转化率减低，其程度与疾病的进展有关。体液免疫一般正常，免疫球蛋白通常正常或增高，晚期可减少。NHL的部分患者有体液免疫异常，表现为自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少等。Coombs试验阳性，少数患者有单克隆高球蛋白血症。治疗取得缓解的病人，免疫功能可恢复正常。

【诊断】

淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现，病理学检查及必要的辅助性检查。诊断应包括病理类型及病变范围（分期）。对只有深部病变而无浅表淋巴结肿大者，诊断往往较困难，需要借助于辅助检查，介绍如下：

一、活体组织检查

为肯定诊断所不可少的检查方法。一般应选择下颈部或腋部的淋巴结，因颌下及腹股沟部淋巴结常有慢性炎症，影响诊断的准确性。

斜角肌脂肪垫活检，对纵隔或肺部病变有一定诊断意义。

二、纵隔镜检查

纵隔镜可经胸膜外进入纵隔作活检，比较简便安全。

三、下肢淋巴管造影

对腹膜后淋巴瘤的诊断、分期、判断疗效和观察复发方面是一项准确性较高、安全简单和并发症少的检查技术，且在某些方面优于CT和声象图，它能发现正常大小的病变淋巴结内部结构变化。

四、CT、核磁共振和声象图检查

可发现胸内、腹膜后、肠系膜之淋巴结病变及肝脾病变。

五、剖腹检查

可明确脾、肝及腹腔内淋巴结是否受累，为采用放射治疗，确定照射野所必不可少的（病理分期）。如同时作脾切除，还可以避免因脾区放疗对邻近组织器官的损伤。

六、骨髓活检

对诊断和查明病期比骨髓涂片阳性率高。凡血清硷性磷酸酶升高，不能解释的贫血、血小板减少、X片疑有骨侵犯以及Ⅲ期以上病人均应作骨髓活检。

【鉴别诊断】

临床上恶性淋巴瘤易被误诊。以表浅淋巴结肿大者，需要和慢性淋巴结炎、淋巴结结核、转移瘤、淋巴细胞性白血病、免疫母细胞淋巴结病、嗜酸性淋巴细胞肉芽肿等鉴别。以深部纵隔淋巴结起病者，须与肺癌、结节病、巨大淋巴结增生等病相鉴别。以发热为主要表现者，须与结核病、恶性组织细胞病，败血症、风湿热、结缔组织症等鉴别。

淋巴瘤的播散规律及分期

一、霍奇金病认为是单中心起源，主要沿淋巴管播散，并有下列特点

（一）淋巴结播散呈连续性，并非跳跃性播散。

（二）左下颈部病变易侵犯膈下。有双侧颈或左颈部病变者，50％同时有膈下病变。而单独右颈部病变者仅2％有膈下病变。

（三）局限性上颈部病变很少同时累及腹部。

（四）临床诊断为膈上病变者约有25_～35％发生膈下侵犯。

（五）有脾受累者，25％有肝侵犯。有肝侵犯者几乎必先有脾受累。

二、非霍奇金淋巴瘤的播散规律不明显

但其原发于腹腔者比HD为多，且滑车上、腘窝、耳前、腹股沟、肠系膜淋巴结及咽淋巴环的侵犯远比HD多见，因此，认为是呈离心性或跳跃性播散。

【分期】

临床分期的目的是为了了解疾病的播散程度，以便选择相应治疗方案。现均采用AnnArbor会议分期法（表5-6-5）。主要根据临床表现和体格检查结果，而B型超声波、CT扫描、下肢淋巴管造影，下腔静脉造影等技术对准确分期有重要帮助。

表5-6-5 临床分期（Ann Arbor 1970)

病期	病变范围
Ⅰ期	单个淋巴结区受累（Ⅰ）或单个结外器官组织受累（ⅠE）。
Ⅱ期	膈的同侧两个或更多淋巴结区受累（Ⅱ）；或结外器官或组织和一个或更多淋巴结区受累（ⅡE）。
Ⅲ期	膈两侧淋巴结受累（Ⅲ），同时有结外器官或组织的局限性受累（ⅢE）或脾受累（ⅢS）或两者均有（ⅢSE）。
Ⅵ期	一个以上结外器官或组织（有或无淋巴结肿大）弥漫性或播散性受累

每期又分A和B。A为无症状；B有①不明原因半年内体重下降10％；②发热38°C以上；③盗汗。

此分期法主要适用于HD，也可作为NHL分期之参考。

【治疗】

淋巴瘤的治疗，近年来取得了重大进展，HD大部分都可治愈。NHL疗效虽不如HD，但也有部分病例得以治愈。

一、放射治疗

（一）HD的ⅠA和ⅡA可单独采用次全淋巴野照射即病变在膈以上应用斗蓬野（包括纵隔、肺门、双侧颈部、锁骨上和腋窝淋巴结（见图5-6-1）；病变在膈以下采用倒Y野（包括脾，脾蒂、腹主动脉旁、髂部、腹股沟部和股部淋巴结）。根治剂量45Gy／5-6周；预防剂量40Gy／4-5周。ⅠB、ⅡB和ⅢA可采用全淋巴野照射（即斗蓬野＋倒Y野）。

（二）NHL低度ⅠA和ⅡA采用扩大野，ⅠB，ⅡB和中度的Ⅰ、Ⅱ期原则上同ⅠA和ⅡA，但放疗后（1月）宜加化疗。根治剂量50_～55Gy／5_～6击；预防剂量45－55Gy／5-6周。

斗逢野及倒丫野

图5-6-1 斗逢野及倒丫野

二、化疗

（一）HDⅢB_～V期病例宜用化疗，联合化疗方案MOPP（表5-6-6）6个疗程，完全缓解率可达60_～80％，有1／2_～1／3病例保持长期缓解，有的长达15年。复发的病人再用MOPP仍有90％患者达到第2次缓解。其他联合方案并不比MOPP优越。但ABVD方案与MOPP无交叉抗药性。如MOPP失败可改用ABVD，此二方案交替治疗12个疗程，可取得较满意效果。而将两方案综合起来形成MOPP／ABV新方案，治疗6个疗程也取得同样疗效。

表5-6-6 霍奇金病化疗方案

方案	药物组成及剂量	用法
MOPP	氮芥6mg/m² 长春新硷 1.4mg/m² 甲基苄肼100mg/m² 强的松40mg/m²	Ⅳ　第1和第8 天 Ⅳ　第1和第8 天口服　1_～14天口服　1_～14天	28天重复疗程
ABVD	阿霉素　25mg/m² 平阳霉素　10mg/m² 长春花硷　10mg/m² 氮烯咪胺　375mg/m²	均为Ⅳ于第1和第15天给药，每28天重复疗程
MOPP／ABV	氮芥　6mg/m² 长春新硷　1.4mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 强的松　40mg/m² 阿霉素　35mg/m² 平阳霉素　10mg/m² 长春花硷　6mg/m²	Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～7天口服　1_～14天 Ⅳ　第8天 Ⅳ　第8天 Ⅳ　第8天	28天重复疗程共6个疗程

（二）NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度恶性的Ⅰ_～Ⅳ期病例均宜于化疗，待肿瘤获得缓解后再酌情进行区域性放疗。化疗方案见表5-6-7。

表5-6-7　非霍奇金淋巴瘤化疗方案

方案	药物组成及剂量	用法
COP	环磷酰胺　400mg/m² 长春新硷 1.4mg/m² 强的松 100mg/m²	Ⅳ　第1_～5天 Ⅳ　第1天口服　第1_～5天	每3周重复
CHOP	环磷酰胺　750mg/m² 阿霉素 50mg/m² 长春新硷　1.4mg/m² 强的松　100mg/m²	Ⅳ 第1天 Ⅳ 第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天	每2_～3周重复
COPP	环磷酰胺　600mg/m² 长春新硷　1.4mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 强的松　40mg/m²	Ⅳ　第1和第8天 Ⅳ　第1和第8天口服　1_～14天口服　1_～14天	28天重复
Ⅲ	A．长春新硷　1mg/m² 平阳霉素　4～7mg/m² 阿霉素　35mg/m² 环磷酰胺　350mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 强的松　40mg/m² B．长春新硷　1mg/m² 阿霉素　35mg/m² 环磷酰胺　350mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 强的松　40mg/m²	持续静滴第1天_～第2天 Ⅳ　第1天，随后持续VD2_～6天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天口服　1_～5天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天口服　1_～5天 A22天接B22天再接B…… 共6周期（34周）
COEAP	环磷酰胺　600mg/m² 长春新硷　1.4mg/m² VP₁₆200mg/m² 阿霉素　30mg/m² 强的松　40mg/m²	Ⅳ　第1和8天 Ⅳ　第1和8天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第8天口服　1_～14天	28天重复