核与化学损伤/芥子气中毒机理
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芥子气中毒机理虽早有研究，但迄今尚未完全阐明。目前认为，芥子气在体内主要与核酸、酶、蛋白质等生物大分子结合，特别对DNA的烃化作用是引起机体广泛损伤的生物学基础，它与抗癌化疗药物烃化剂（或烷化剂）具有类似的药理学与毒理学性质。
（一）烃化作用
芥子气是典型的双功能烃化剂（bifunctional alkylating agent），具有广泛的烃化作用。芥子气分子中的硫原子具有两对未共用的电子；氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应，硫原子上的未共用电子对沿着氯诱导效应的方向移动，促进氯原子分离。所以，溶解于水或体液等极性溶液中的芥子气迅速解离，内部电子重新排列，形成正碳离子或正硫离子。正硫离子又称锍离子（sulfonium ion）具有很强的亲电性（electrophilicity）极易与生物大分子的亲核性原子（nucleophilic atom）S、N、O等起烃化反应，形成以共价键结合的不同逆性的烃化产物（图13-1）。
细胞内许多重要成分含有S、N、O等亲核中心（nucleophilic center），它们对烃化剂具有强度不同的亲和力，其顺序为S＞N＞O。生理条件下，芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基及咪唑基等反应。所以，芥子气具有广泛和复杂的生物学作用。
（二）对核酸的作用
DNA对芥子气极为敏感，是芥子气攻击的主要对象，也是芥子气基因毒性和细胞毒性的物质基础。DNA中的碱基极易被芥子气烃化，此一作用主要发生在鸟嘌呤的N7、O6、N2与腺嘌呤的N1、N6等位置。在碱性条件下，胞嘧啶的O2亦可被烃化。其中在鸟嘌呤的N7与O6位置上的烃化最为重要。核酸链中的磷酸二酯烃化可形成不稳定的磷酸三酯。
图13-1 亲核中心（Y-、Z-）与芥子气的烃化反应
芥子气为双功能烃化剂，具有两个烃化功能基团（或臂）。因此，它与DNA的烃化作用可能有双烃化（bifunctional alkylation）和单烃化（monofunctional alkylation）两种方式。双烃化又有链间交联（interstrand crosslinking）和链内交联（intrastrand crosslinking）之分。前者发生在两条互补链之间，后者则发生于同一链内（图13-2）。双烃化也可发生在DNA与蛋白质之间（。至于单烃化则是芥子气单臂与DNA成分之间的联结。
DNA鸟嘌呤N7位烃化产物不稳定，通过固有或酶促作用从脱氧核糖—磷酸键上脱落（脱嘌呤反应），形成无嘌呤DNA。随之在无嘌呤核酸内切酶的作用下，切除无嘌呤部位，致使脱氧核糖—磷酸主键断裂，结果在DNA两条螺旋链上出现单链或双链断裂。
DNA烃化损伤的毒理学作用主要有两方面：细胞毒作用和遗传信息障碍。
图13-2 芥子气（H）与DNA链中鸟嘌呤（G）可能的联结方式
由于DNA烃化反应和链断裂，引起DNA分子扭曲变形与DNA模板损伤。尤其是链间交联的存在，严重影响DNA复制时两条配对链的裂开，因而使正常半保留复制过程发生障碍（即DNA失去模板功能），或使复制后DNA分子结构与生化功能发生改变。结果导致细胞有丝分裂抑制（DNA复制是细胞有丝分裂的前提）和细胞分裂增殖阻抑，严重者导致细胞死亡（图13-3）。一般认为，DNA链间交联是细胞毒作用的主要原因，而链内交联和DNA与蛋白质交联则是细胞毒作用的次要因素。有人认为，DNA鸟嘌呤N7位置烃化是细胞毒作用的始发部位，而O6位置烃化与致突、致癌、致畸等遗传信息障碍密切相关。
图13-3 DNA烃化损伤导致细胞毒作用机理示意图
业已证明，DNA双烃化（链间交联）主要引起细胞毒作用，导致细胞死亡；单烃化则较少引起细胞死亡，但能导致DNA遗传信息障碍，如DNA鸟嘌呤N7位置单烃化产物脱落后遗留下一个空隙（gap），该空隙在复制和转录过程中，可能导致错误碱基的掺入，因而引起突变、癌变和畸变等遗传信息障碍。
芥子气对RNA作用与DNA相似，主要也作用于鸟嘌呤的N7位置。RNA烃化影响氨基酸缩合，致使蛋白质合成代谢障碍干扰细胞功能（图13-3）。实验表明，无论原核或真核细胞本身都具有DNA修复能力，在一定的程度上能切除DNA的损伤部位，恢复DNA正常结构与功能。
（三）对蛋白质的作用
芥子气除通过对核酸的作用影响蛋白质合成外，还可与蛋白质肽链中的亲核基团直接发生烃化作用，特别与细胞内结构蛋白的烃化反应具有重要的毒理学意义。芥子气烃化作用的主要功能基团是：赖氨酸的氨基、谷氨酸的羧基以及谷胱甘肽和半胱氨酸的巯基等。用标记芥子气（35S）与酵母实验表明，有50％与35S与谷胱甘肽结合，10％35S结合的细胞膜上，其余40％与细胞微细胞结构结合。芥子气还易与血清蛋白及核蛋白作用。烃化后的蛋白质发生变性、补体失活以及免疫功能下降等。
（四）对酶的作用
芥子气对已糖激酶、胆碱酯酶、胃蛋白酶及某些脱氢酶与氧化酶等至少30多种酶有抑制作用。已糖磷酸激酶的抑制可影响糖的酵解和转化，导致糖代谢障碍及组织营养失调。皮肤损伤也可能与此过程有关。芥子气对乳酸脱氢酶的活性有明显的抑制作用。氮芥中毒使大鼠小肠隐窝细胞溶酶体葡糖苷酸酶（β－glucuronidase）的活性增高8倍。参与核酸聚合的核苷酸激酶和多核苷酸磷酸化酶受到抑制后，可加重核酸的代谢障碍。现认为，芥子气对酶的作用直接烃化反应和通过DNA损伤的间接诱导作用。酶对芥子气的敏感性不高，特异性不强，因而其重要性远不如DNA。
（五）细胞毒性作用
芥子气的细胞毒性作用是芥子气损伤作用的重要特征之一。不同生长周期的细胞，对芥子气的敏感性亦不同；S期细胞（DNA合成期）和G2期细胞（合成后期）对芥子气最敏感，处于分裂期（M期）细胞则相对不敏感。因此，增殖旺盛的淋巴细胞、骨髓造血细胞、肠粘膜上皮细胞、睾丸造精细胞等对芥子气最为敏感，使其呈现“无生殖能力”状态。同时也决定了芥子气中毒的特殊损伤部位。此外，处于不同分化阶段血细胞的敏感性也不同。即造血干细胞最敏感，幼稚细胞其次，成熟细胞则较不敏感。
芥子气抑制细胞有丝分裂，引起染色体损伤，包括断裂、缺失、交换和畸变，以及各种细胞的突变、癌变和畸变等。在一定条件下，及时正确的DNA修复可保持染色体结构的完整性。
实验证明，DNA和蛋白质合成对芥子气的敏感性不同。DNA合成显著抑制，细胞分裂延迟，而蛋白质成仍在继续进行，二者失去平衡，因此细胞增大，最终导致细胞崩解死亡。应用蛋白质合成抑制放线菌酮（cycloheximide）使二者生物合成恢复平衡，可减低或消除芥子气的细胞毒性作用。
芥子气皮肤细胞毒性的发生和发展过程包括：芥子气烃化细胞DNA鸟嘌呤导致无嘌呤核酸的形成，无嘌呤核酸内切酶将DNA无嘌呤部位切除，于是DNA链断裂，通过酶的激活作用，激活多聚（ADP-核糖）聚合酶［Poly(ADP-ribose)polymerase，PADPRP］，该酶利用NAD+作为基质合成多聚ADP-核糖体，因而大量消耗细胞NAD+，导致NAD+含量降低或缺失、糖酵解抑制并激活单磷酸已糖旁路，导致蛋白相得益彰释放，最终使细胞发生病理改变。
芥子气的细胞毒作用，与一般酸碱腐蚀剂、蛋白凝固剂或烧伤不同，后者能迅速杀死细胞，前者与细胞生化成分作用虽然迅速，但导致细胞损伤和死亡却有一个过程，这与临床上有一潜伏期是一致的。因此，在芥子气损伤早期往往不易确定细胞损伤程度。
（六）对神经系统的作用
大剂量芥子气中毒的，中枢神经系统高级部位活动的变化出现最早。早期出现兴奋和惊厥，尤以下肢出现强烈，有时出现阵发性抽搐，并迅速转入抑制麻痹。此外，还有明显的副交感神经系统兴奋症状，如流涎、肠平滑肌痉挛等。病程迅速而剧烈，死亡甚快。动物在麻醉下中毒出现的症状较未麻醉动物有明显的减轻。
芥子气作用于皮肤粘膜感受器，很快引起病理反射，阻断此反射通路，可阻止病理过程的发展。实验证明，在染毒皮肤周围用奴夫卡因封闭，病变程度不仅比对照轻，病程慢，愈合也较快。此外，用芥子气刺激一侧坐骨神经向心端，可引起对侧下肢溃疡，且经外不愈。
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