支链α-酮酸脱氢酶复合物

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支链α-酮酸脱氢酶复合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex，BCKDC）是一种在粒线体内膜中找到的酶之多次单元复合物(multi-subunit complex)。[1] 这种酶复合物催化具支链的短链α-酮酸的氧化脱羧反应。BCKDC是α-酮酸脱氢酶复合体家族内的成员，包括丙酮酸脱氢酶复合体(pyruvate dehydrogenase)和α-酮戊二酸脱氢酶复合体(α-ketoglutarate dehydrogenase)，是三羧酸循环具有重要功能的酶。

目录

辅助因子

这个复合物的需要下列5个辅因子(cofactor)：

图1: 支链α-酮酸脱氢酶复合物所催化的全反应

生物上的功能

在动物组织中，BCKDC催化不可逆步骤[2] ，分解代谢的支链氨基酸，即L-异白胺酸，L-缬氨酸和L-白胺酸及其衍生物（分别是L-α-酮-β-甲基戊酸酯，α-酮异戊酸和α-酮异己酸盐）。[3][4][5] 在细菌中，这种酶参与的支链、长链脂肪酸的合成；[6]在植物中，这种酶是参与合成支链、长链的烃。

BCKDC催化的分解代谢之全反应示于图1。

结构

BCKDC的酶催化机制很大程度上取决于这个大型酶复合体的精细结构。这种酶复合物是由三个催化次单元组成: α-酮酸脱氢酶(alpha-ketoacid dehydrogenase)（E1部分），二氢硫辛酸转乙酰基酶(dihydrolipoyl transacylase) （E2部分），和二氢硫辛酰胺脱氢酶(dihydrolipoamide dehydrogenase)（E3部分）。在人体中的BCKDC核心中，有24个E2部分以八面体对称排列。[7]24 E2次单元聚合物分两部分，12个E1α2β2四聚体和6个E3同二聚体以非共价方式结合。除了E1/E3-结合区域，在E2次单元上，有2个其他重要的结构区域：

（i）以该蛋白质的氨基末端部分的硫辛酰-轴承结构域(lipoyl-bearing domain)

（ii）在蛋白质羧基端的内核区域(inner-core domain)。

图2:这是硫辛酰基区域如何摆荡的概图。注意，硫辛酰区域是以共价结合于E2BCKDC的次单元上，但可自由在E1、E2和E3次单元间摆荡。由"机制"一节提到，硫辛酰基可自由在BCKDC的三个活性区位上自由摆动，在催化酵素复合物的活性上扮演了重要角色。[8]

内核区域是由两个区间片段（连接子）连接到E2次单元的其他两个区域。[9]内核区域对形成酶复合物的低聚核(oligomeric core)和催化酰基转移酶的反应是必须的（由“机制”一节中所示）。[10] E2的硫辛酰区域可借由上述提到连结子的弹性构像，使其在组装好的BCKDC上之E1、E2和E3次单元的活性区位间自由摆动。（参照图2）[11][12]因此就功能及结构方面来说，E2部分在BCKDC催化的整个反应扮演着重要的角色。

每个子单元的作用如下

E1次单元

E1采用硫胺素焦磷酸（TPP）作为催化的辅助因子。 E1催化α-酮酸的脱羧反应和后来的硫辛酰结构部分，以共价结合于E2次单元的还原反应（另一催化辅因子)。

E2次单元

E2催化酰基(acyl group)从硫辛酰部分转至的辅酶A（化学计量的辅因子，stoichiometric cofactor）。[13]

E3次单元

在E33部分是黄素蛋白(flavoprotein)，且其可作为氧化剂并利用FAD（催化辅因子）重新氧化还原E2次单元上的硫辛酰硫部分(lipoyl sulfur residues)；然后FAD将这些质子和电子转移到NAD+（化学计量的辅因子，stoichiometric cofactor）以完成反应循环。

图3: α-酮异戊酸结合TPP，然后进行脱羧
图4: 将2 -甲基丙醇-TPP被氧化形成乙酰基，且同时被转移到E2中的硫辛酰辅酶。注意，TPP重新生成。
图5:酰基转移到辅酶A
图6:FAD辅酶氧化硫辛酰部分

机制

如前面提到的，在哺乳类动物体内的BCKDC主要功能是，催化支链氨基酸分解代谢反应中的不可逆步骤。然而，BCKDC具有相对广泛的特异性，在比较比例(comparable rates)及对支链氨基酸的基质之Km值相似情况下，也可氧化4-甲硫基-2-氧代丁酸(4-methylthio-2-oxobutyrate)和2-氧代丁酸(2-oxobutyrate)。[14]BCKDC也可氧化丙酮酸(pyruvate)，但这种缓慢速度下，副反应只小具生理意义。[15][16]

其反应机理如下所示。[17] 请注意，任何一种支链 α-酮酸可以作为起始原料；在这个例子中，α-酮异戊酸任意地被选作为BCKDC的基质。

注意：步骤1和2在E1区域发生。

步骤1: α-酮异戊酸结合TPP，然后进行脱羧反应(decarboxylated)，适当的箭头推动机构示于图3。

步骤2：将2-甲基丙醇-TPP(2-methylpropanol-TPP)被氧化形成乙酰基(acetyl group)而被同时转移到E2中的硫辛酰辅酶。注意，TPP被再生。适当的箭头推动机构示于图4。

注：酰化硫辛酰臂(acylated lipoyl arm)现在离开E1，并荡到E2的活性区位，在此处发生第3步骤。

步骤3：酰基(Acyl group)转移到辅酶A(CoA)。适当的箭头推动机构示于图5。

注：被还原硫辛酰臂现在荡到在E3的活性区位，此处步骤4和5发生。

步骤4：将硫辛酰区域被FAD辅酶氧化，如图所示于图6。

步骤5： FADH2再氧化成FAD，产生NADH：NADH::FADH2 + NAD+ --> FAD + NADH + H+

疾病相关

缺乏任何这种复酶复合物以或复合物的抑制，会使支链氨基酸和它们有害衍生物在体内积聚。这些积累会产生有甜味的排泄物（如耳垢和尿液），及病理学常称为枫糖尿症。[18]

在原发性胆汁性肝硬化中，[一种急性肝功能衰竭(acute liver failure)]，这种酶是自身抗原(autoantigen)，这些抗体(antibodies)会辨识氧化的蛋白质，导致炎症免疫反应，有些发炎反应可由麸质过敏解释。[19] 其他粒线体自身抗原，可由抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies)所辨识的抗原,包括丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase)和支链酮戊二酸脱氢酶(oxoglutarate dehydrogenase)。

参考

  1. ↑ Indo I, Kitano A, Endo F, Akaboshi I, Matsuda, I. Altered Kinetic Properties of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Dehydrogenase Complex Due to Mutation of the Beta-Subunit of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Decarboxylase (E1) Component in Lymphoblastoid Cells Derived from Patients with Maple Syrup Urine Disease. J Clin Invest. 1987, 80 (1): 63–70. doi:10.1172/JCI113064. PMID 3597778. 
  2. ↑ Yeaman SJ. The 2-oxo acid dehydrogenase complexes: recent advances.. Biochem J.. 1989, 257 (3): 625–632. PMID 2649080. 
  3. ↑ Broquist HP, Trupin JS.. Amino Acid Metabolism. Annual Review of Biochemistry. 1966, 35: 231–247. doi:10.1146/annurev.bi.35.070166.001311. 
  4. ↑ Harris RA, Paxton R, Powell SM, Goodwin GW, Kuntz MJ, Han AC.. Regulation of branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex by covalent modification.. Adv Enzyme Regul.. 1986, 25: 219–237. doi:10.1016/0065-2571(86)90016-6. PMID 3028049. 
  5. ↑ Namba Y, Yoshizawa K, Ejima A, Hayashi T, Kaneda T.. Coenzyme A- and nicotinamide adenine dinucleotide-dependent branched chain alpha-keto acid dehydrogenase. I. Purification and properties of the enzyme from Bacillus subtilis.. J Biol Chem.. 1969, 244 (16): 4437–4447. PMID 4308861. 
  6. ↑ Lennarz WJ, et al.. The role of isoleucine in the biosynthesis of branched-chain fatty acids by micrococcus lysodeikticus.. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1961, 6 (2): 1112–116. doi:10.1016/0006-291X(61)90395-3. PMID 14463994. 
  7. ↑ Aevarsson A, Chuang JL, Wynn RM, Turley S, Chuang DT, Hol WGJ.. Crystal structure of human branched-chain α-ketoacid dehydrogenase and the molecular basis of multienzyme complex deficiency in maple syrup urine disease. Structure. 2000, 8 (3): 277–291. doi:10.1016/S0969-2126(00)00105-2. PMID 10745006. 
  8. ↑ Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 481. Print.
  9. ↑ Chuang DT.. Molecular studies of mammalian branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complexes: domain structures, expression, and inborn errors.. Annals of the New York Academy of Sciences. 1989, 573: 137–154. doi:10.1111/j.1749-6632.1989.tb14992.x. PMID 2699394. 
  10. ↑ Chuang DT, Hu CW, Ku LS, Markovitz PJ, Cox RP.. Subunit structure of the dihydrolipoyl transacylase component of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex from bovine liver. Characterization of the inner transacylase core.. J Biol Chem. 1985, 260 (25): 13779–86. PMID 4055756. 
  11. ↑ Reed LJ, Hackert ML.. Structure-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases.. J Biol Chem. 1990, 265 (16): 8971–8974. PMID 2188967. 
  12. ↑ Perham RN.. Domains, motifs, and linkers in 2-oxo acid dehydrogenase multienzyme complexes: a paradigm in the design of a multifunctional protein.. Biochemistry. 1991, 30 (35): 8501–8512. doi:10.1021/bi00099a001. PMID 1888719. 
  13. ↑ Heffelfinger SC, Sewell ET, Danner DJ.. Identification of specific subunits of highly purified bovine liver branched-chain ketoacid dehydrogenase.. Biochemistry. 1983, 22 (24): 5519–5522. doi:10.1021/bi00293a011. PMID 6652074. 
  14. ↑ Jones SM, Yeaman SJ.. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1147032/ Oxidative decarboxylation of 4-methylthio-2-oxobutyrate by branched-chain 2-oxo acid dehydrogenase complex.]. Biochemistry. 1986, 237 (2): 621–623. PMID 3800905. PMC 1147032. 
  15. ↑ Pettit FH, Yeaman SJ, Reed LJ.. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC336225/ Purification and characterization of branched chain alpha-keto acid dehydrogenase complex of bovine kidney.]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1978, 75 (10): 4881–4885. doi:10.1073/pnas.75.10.4881. PMID 283398. PMC 336225. 
  16. ↑ Damuni Z, Merryfield ML, Humphreys JS, Reed LJ.. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC345583/ Purification and properties of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase phosphatase from bovine kidney.]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1984, 81 (14): 4335–4338. doi:10.1073/pnas.81.14.4335. PMID 6589597. PMC 345583. 
  17. ↑ Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 478-79. Print.
  18. ↑ Podebrad F, Heil M, Reichert S, Mosandl A, Sewell AC, Böhles H. 4,5-dimethyl-3-hydroxy-25H-furanone (sotolone)--the odour of maple syrup urine disease. Journal of Inherited Metabolic Disease. April 1999, 22 (2): 107–114. doi:10.1023/A:1005433516026. PMID 10234605. 
  19. ↑ Leung PS, Rossaro L, Davis PA, et al.. Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: Implications for primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2007, 46 (5): 1436–42. doi:10.1002/hep.21828. PMID 17657817. 

外部连结

光合作用
脱氢酶
丙酮酸脱氢酶复合体（E1、E2、E3） · α-酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDH、DLST、DLD） · 支链α-酮酸脱氢酶复合体（BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD）
其他
代谢：氨基酸代谢 · 氨基酸合成及催化氨基酸合成的酶
生酮氨基酸→
乙酰辅酶A
（见下）
生糖氨基酸
生糖氨基酸→
丙酮酸→
柠檬酸盐
生糖氨基酸→
谷氨酸→
α-酮戊二酸
其他
生糖氨基酸→
丙酰辅酶A→
琥珀酰辅酶A
脱氢酶
支链α-酮酸脱氢酶复合体 · 酮戊二酸脱氢酶 · 丙酮酸脱氢酶
转谷氨酰胺酶
核孔蛋白
NUP35 · NUP37 · NUP43 · NUP50 · NUP54 · NUP62 · NUP85 · NUP88 · NUP93 · NUP98 · NUP107 · NUP133 · NUP153 · NUP155 · NUP160 · NUP188 · NUP210 · NUP205 · NUP214
其他
醛/酮氧化还原酶（EC 1.2）
1.2.1：以NAD或NADP为受体
1.2.2：以细胞色素为受体
1.2.3：以氧气为受体
1.2.4：以二硫化物为受体
酮戊二酸脱氢酶 · 丙酮酸脱氢酶 · 支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD）
1.2.7：以铁硫蛋白为受体
1.2.99：其它

EC 1.1/2/3/4/5/6/7/8/9/10/11/12/13/14/15/16/17/18/19/20/21/22  · 2.1/2/3/4/5/6/7(2.7.10/11-12)/8/9  · 3.1/2/3/4(3.4.21/22/23/24)/5/6/7/8/9/10/11/12/13  ·

4.1/2/3/4/5/6 · 5.1/2/3/4/5 · 6.1/2/3/4/5/6

参考来源

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