小儿药物性肾损害
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药物性肾损害是指由药物所致的各种肾脏损害的一类疾病。肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，药物引起的肾损害日趋增多，主要表现为肾毒性反应及过敏反应。故临床医师应提高对药物性肾毒性作用的认识，以降低药物性肾损害的发生率。
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小儿药物性肾损害的病因
［发病原因］
1.肾脏易发生药源性损害的原因 肾脏对药物毒性反应特别敏感，其原因主要有：
(1)肾脏血流量特别丰富：占心输出量的20%～25%。按单位面积计算，是各器官血流量最大的一个，因而大量的药物可进入肾脏。
(2)肾内毛细血管的表面积大：易发生抗原-抗体复合物的沉积。
(3)排泄物浓度：作用于肾小管表面的排泄物浓度高，这是由于对血流浓缩系统的作用所致，此外近端小管对多种药物有分泌和重吸收作用，也增加了药物与肾小管上皮细胞的作用机会。
(4)肾小管的代谢率高：在其分泌和重吸收过程中，药物常集中于肾小管表面或细胞内，易发生药物中毒。
(5)对药物敏感：肾脏耗氧量大，对缺血、缺氧敏感，因此对影响血流的药物敏感。
(6)易感性：肾脏疾病增加了对药物损害的易感性，低白蛋白血症增加了游离型药物的浓度，肾功能不全又使药物的半衰期延长，肾脏疾病以及特殊人群如婴幼儿、老龄人的肾脏储备功能较低。
2.易致肾损害的常见药物
引起肾损害的常见药物有以下几种：
氨基糖苷类：代表药物是庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素 ，容易引起急性肾小管坏死、急性肾衰。
头孢菌素类：代表药物是第一代头孢菌素：先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅱ、先锋霉素V、头孢拉定、头孢哌酮，容易引起急性间质性肾炎，肾小管坏死。
青霉素类： 代表药物是甲氧西林、氨苄西林、青霉素 ，容易引起急性间质性肾炎、急性过敏性血管炎、肾小球肾炎、急性肾衰。
磺胺类：比如磺胺嘧啶、新诺明 ，容易引起梗阻性肾病、过敏性血管炎、间质性肾炎、肾病综合征。
多粘菌素类 ： 代表药物是多粘菌素B 。容易引起肾小管坏死。
引起肾损害的常见西药2.非甾体抗炎药： 代表药物是阿司匹林、消炎痛、非诺洛芬，容易引起肾小管坏死、间质性肾炎、肾乳头坏死。
引起肾损害的常见西药3、抗肿瘤药物：比如环磷酰胺，容易引起出血性膀胱炎。 链脲霉素 ，容易引起范可尼综合征、肾性尿崩症、肾小管坏死。顺铂，容易引起肾小管坏死、急性肾衰 。甲氨蝶吟，容易引起 梗阻性肾病、肾小管坏死。生物制剂类的药品，比如干扰素，容易引起急性肾衰、肾病综合征。 白介素-2，容易引起肾前性急性肾衰。
引起肾损害的常见西药4、环孢菌素A ：容易引起 急性肾小管坏死、可逆性急性肾衰、环孢素相关性肾病、溶血性尿毒症、原发性肾功能丧失(起始剂量大于15ml/kg)。
引起肾损害的常见西药5、利尿剂 ： 代表药物是氢氯噻嗪、呋塞米。容易引起 肾小管功能障碍、肾功能减退。
引起肾损害的常见西药6、脱水剂 ：代表药物是甘露醇、低分子右旋糖酐。容易引起渗透性肾病(肾小管上皮细胞肿胀变性)、急性肾衰。
引起肾损害的常见西药7、生物制剂 ：代表药物是疫苗、抗毒素、抗血清，容易引起急性肾小球肾炎。免疫球蛋白类的药物，容易引起肾前性急性肾衰。白蛋白药物，容易引起蛋白超负荷性肾病、梗阻性病。
引起肾损害的常见西药8、维生素类： 代表药物是维生素D、维生素A ，容易引起钙化性肾病、肾结石 。维生素C 类药物，容易引起尿酸盐结石
引起肾损害的常见西药9、造影剂： 容易引起急性肾小管坏死、急性肾衰、梗阻性肾病
血管紧张素转换酶抑制剂，容易引起免疫复合物性肾小球病变。
西咪替丁，容易引起急性间质性肾炎。
［发生机制］
(一).直接肾脏毒性 药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时，可直接损伤肾小管上皮细胞，损伤程度与剂量有关。机制有：
(1)直接损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能。
(2)作用于上皮细胞DNA，发生交联，或抑制DNA复制有关酶活性，阻抑肾小管上皮细胞新陈代谢。
(3)高渗透性直接损害。
(4)破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及蛋白质合成，使钙内流，细胞骨架结构破坏，上皮细胞坏死。
(5)产生氧自由基。
(二).收缩肾脏血管，影响肾脏血流动力学血流量减少可降低肾脏滤过清除功能，同时还可导致肾脏缺血缺氧，导致进一步肾损害。
(1)细胞介导的免疫机制：在急性过敏性间质性肾炎中起重要作用。
(2)诱导产生抗肾小管基底膜抗体，介导免疫损伤。
(3)药物与肾小管或肾间质蛋白作用，使其成为半抗原或抗原，诱导抗体，形成免疫复合物，激发免疫炎症反应。
(4)特发性炎症反应。
(四).梗阻性肾病变磺胺结晶沉积堵塞肾小管，上皮细胞变性，坏死间质炎细胞浸润。大剂量氨甲蝶呤，以及超大剂量免疫球蛋白可通过梗阻引起肾损害。
(五).诱发加重因素包括：
(1)低蛋白血症使药物游离度增大，这样使药物更易达到中毒剂量。
(2)由于肾功能减退，延长药物半的衰期。
小儿药物性肾损害的症状
［症状］
1、 急性肾小管坏死或肾小管损伤：是药物性肾损害最常见的表现之一。急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。药物性肾损害程度较轻时，表现为急性肾小管损伤，损伤较重时表现为急性肾小管坏死。同一药物引起的肾损害可以急性肾小管损伤和急性肾小管坏东西同时并存，或在受损早期表现以急性肾小管损伤为主，受损晚期以肾小管坏死为主。引起急性肾小管坏死或急性肾小管损伤的药物中以氨基糖甙类引起者最为常见。其他如头孢菌素、二性霉素B、万古霉素、造影剂、重金属(汞、铅等)、顺铂等也可引起。急性肾小管损伤和急性肾小管坏死均表现为急性肾功能衰竭。
2、 急性间质性肾炎：药物引起的急性间质肾炎常伴有皮疹、关节痛、发热等全身症状，但也可不伴上述症状。病人可有肾脏肿大，肾音质同广泛细胞浸润，个别情况下可伴有小管损伤。引起急性间质性肾炎的药物以青霉素较为常见，万以半合成青霉素引起者最为常见，多于用药手1-2周发病。其它如头孢菌素A、巯甲丙脯酸、青霉胺、利福平、甲氰咪胍、别嘌呤醇、喹诺酮类、尹米配能等也可引起急性间质性肾炎。任何其他可引起过敏的药物均有可能伴发急性间质性肾炎。
3、 肾前性急性肾功能衰竭：引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非固醇类消炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、环孢素A、造影剂等。非固醇类消炎药对已有肾损害者或老年人可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑制剂可引起肾动脉狭窄(尤其双侧肾动脉狭窄或移植肾动脉狭窄)、严重肾动脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。
4、 梗阻性急性肾功能衰歇：引起的药物有：磺胺、甲氨喋呤、无环鸟苷、造影剂、二甲麦角胺新碱等。这些药物的结晶可阻塞肾小管或集合管，造成“肾内阻塞性”急性肾功能衰竭。
5、 慢性间质性肾炎：药物引起的慢性间质性肾炎其肾脏病理主要表现为间质纤维化，肾小管萎缩和局灶性啉巴单核细胞浸润。严重者可伴有局灶或完全性肾小球硬化。慢性间质性肾炎临床症状常不典型，往往通过实验检查发现慢性肾功能衰竭。引起慢性间质性肾炎的药物以止痛剂较为常见，其他如某些非固醇类抗炎药。某些金属制剂(顺铂、锂、铅、汞、镉等)、环怨素A、硝基化全物、甲氨喋呤等也可引起。
6、 肾小球疾病：药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有以下几种：
①微小病变型肾病：引起的药物有转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。
②局灶—节段性肾小球硬化：如海洛因等引起。
③膜性肾病：如青霉胺、转换酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。
④急进性肾小球肾炎：如青霉胺、碳氢化合物等引起。
7、 肾小管功能损害：包括肾小管转输障碍所引起之电解质紊乱(低钾血症、高钾血症、低钠血症等)肾小管酸中毒等。这类药物主要有：四环素、二性霉素、环孢霉素A、转换酶抑制剂、利尿剂(氨苯喋啶、速尿等)、链脲霉素、重金属，以及其他引起急、慢性间质性肾炎的药物，均可导致肾小动脉和毛细血管损害。
8、 肾血管损害：如环孢素A等，可引起肾小动脉和毛细血管损害，致血压升高和肾功能损伤。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素A等药引起的微血管病变和溶血性贫血，酷似溶血—尿毒综合征，不有的药物可引起系统性血管炎，致死性肾小球肾炎和急性肾功能衰竭。
9、 其他：某些药物(如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、苯妥因钠、他巴唑等)可致狼疮样综合征，其表现与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。有的药物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激素过多综合征，无端小管水重吸收过多引起水肿、低钠血症等(如巴比妥、苯妥基钠、长春新碱、环磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂、安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药等)
［诊断］
根据用药病史、临床表现以及肾损害的实验室检查指标，诊断并不困难，但缓慢发生的肾脏损害的早期识别仍有一些难度。因此，使用这些药物应注意比较用药前后的肾功能、尿改变以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改变，以早期诊断，避免不可逆损害的出现。
小儿药物性肾损害的诊断
小儿药物性肾损害的检查化验
1.血液 过敏性间质性肾炎时可见血嗜酸性粒细胞升高，IgG、组胺升高;血药浓度监测对环孢素肾损害、氨基糖苷类肾损害及顺铂肾毒性作用有一定诊断价值，如环孢素安全血浓度<250ng/ml全血，超过这一浓度，肾损害可能性较大。
2.尿液 尿渗透压多明显低于正常，反映肾小管功能的一些小分子蛋白如视黄醇结合蛋白(RBP)、β2微球蛋白、溶菌酶等均升高，尿N-乙酰-β-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高。
过敏性间质性肾炎时，尿中可出现嗜酸性粒细胞;磺胺药物肾损害时，尿中可出现大量磺胺结晶。
3.药物特异性淋巴细胞转化试验 其原理是在体外培养中，应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞转化。依据淋巴细胞对药物抗原水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。一般刺激指数≥2为阳性，<1.9为阴性。此项检查是体外实验，对患者无不良损害，其另一优点是有很高的特异性，罕见假阳性，但阴性结果尚不能排除对某种药物过敏的可能。
4.核素检查(SPECT)
A.131Ⅰ-邻碘马尿酸钠(OIH)：如肾小管功能受损时，131Ⅰ-邻碘马尿酸钠(OIH)动态肾显像不清，并特别敏感，诊断符合率达95%。
B.67镓(67Ga)：双肾67镓(67Ga)静态显像，间质性肾炎时，双肾镓吸收均匀且浓度高，以48h右吸收最多，对诊断药物所致的间质性肾炎有较大的帮助。
C.99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)：99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相动态显像，在肾小管-间质病变时显示肾灌注好但肾实质吸收功能差。
5.X线 X线片持续存在较稠密的阴影，是造影剂肾中毒的一个敏感指标，但缺乏特异性。
6. B超 药物所致的急性间质性肾炎，B超常显示双肾体积对称性增大。
小儿药物性肾损害的鉴别诊断
1.非药物急性肾小管坏死 为急肾衰最常见类型,约占75%～80%.它是由于各种病因引起肾缺血及/或肾毒性损害导致肾功能急骤、进行性减退而出现的临床综合征.主要表现为肾小球滤过率明显降低所致的进行性氮质血症,以及肾小管重吸收和排泄功能低下所致的水、电解质和酸碱平衡失调.据尿量减少与否分少尿(无尿)型和非少尿型.治疗上对重型患者早期施行透析疗法可明显降低感染、出血和心血管并发症的发生率.预后与原发病、年龄、诊治早晚、是否合并多脏器衰竭等因素有关.部份病因引起急性肾小管坏死是可以预防的,多数为可逆性,经及时治疗,肾功能可在数周或数月内完全恢复。
药物性肾损害以急性肾小管坏死最为常见，须与其他原因导致的急性肾小管坏死相鉴别，如有明显用药史，用药过程中或用药后肌酐清除率较正常下降50%以上，B型超声显示双肾增大或正常，在除外肾前性与肾后性氮质血症应考虑药物性肾小管坏死。
2.急性肾功能衰竭 简称急肾衰，属临床危重症。该病是一种由多种病因引起的急性肾损害，可在数小时至数天内使肾单位调节功能急剧减退，以致不能维持体液电解质平衡和排泄代谢产物，而导致高血钾、代谢性酸中毒及急性尿毒症综合征，此综合征临床称为急性肾功能衰竭。肾脏是机体维持内环境稳定的重要器官。
药物所致急性肾功能衰竭应与由急性肾小球肾炎、急进性肾炎、原发性肾病综合征及狼疮性肾炎及小血管炎相关性肾炎所致的急性肾衰相鉴别。其鉴别要点是，上述非药物性急性肾衰均有肾小球滤过率下降的共同表现，但各自还有原发病的特征性表现，病理变化也具有相应特点。肾脏损害多发生于使用药物之前。
3.急性间质性肾炎 由多种病因引起的突然发生的以肾间质炎症水肿、炎症细胞浸润、肾小管呈不同程度退行性变伴肾功能不全的一个综合征，习惯上简称急性间质性肾炎。
药物性急性间质性肾炎有可疑的过敏药物合用史，有全身过敏表现，尿检可见无菌性白细胞尿，其中嗜酸性粒细胞占1/3和(或)蛋白尿，肾功能检查肾小球滤过功能在短期内出现进行性下降，伴近端和(或)远端肾小管功能的部分损伤。血中IgE升高有助于诊断。肾活检有助于确诊。
4.急性肾小球肾炎 常简称急性肾炎。广义上系指一组病因及发病机理不一，但临床上表现为急性起病，以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和肾小球滤过率下降为特点的肾小球疾病，故也常称为急性肾炎综合征(acute nephritic syndrome)。临床上绝大多数属急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute poststreptococcal glomerulonephritis)。本症是小儿时期最常见的一种肾脏病。年龄以3～8岁见，2岁以下罕见。男女比例约为2∶1。
药物性肾损害有时可表现为急性肾炎综合征，出现蛋白尿、血尿、血压升高及水肿，与急性肾小球肾炎临床表现相似，有时难以鉴别。但急性肾炎常出现于感染后，而药物性肾损害多有明确的用药史。
5.良性小动脉性肾硬化 一些药物如止痛剂的肾损害进展相对缓慢，临床表现有轻度蛋白尿、尿浓缩功能减退和血压升高，与高血压引起的良性小动脉性肾硬化易于混淆。但良性小动脉性肾硬化先有高血压病史，起病缓慢，高血压病史5～10年后才出现肾损。
小儿药物性肾损害的并发症
可并发急、慢性肾功能衰竭，尿崩症，过敏性疾病，肾病综合征等。
小儿药物性肾损害的预防和治疗方法
(一) 预防
1.合理使用药品：预防药物性肾损害首先要严格掌握适应症，避免药物滥用。患者最好不要自行购买非处方药，应在医生指导下服药，不要自行加量、延长疗程，用药期间应严密监测血、尿指标，包括血常规、尿常规、尿微量蛋白、肾功能等。
2.合理使用中草药：药物性肾损害患者不可擅用中药治疗，不要盲目相信“土方偏方”，应在正规的中医院就诊。可致药物性肾损害的中草药有草乌、蜈蚣、雷公藤、斑蝥、鱼胆、猪胆、益母草、厚朴等，而常用的中成药有八正丸、纯阳正气丸、冠心苏合丸、大黄清胃丸、导赤丸、当归四逆丸、十香反生丸、跌打丸、济生结核丸、辛夷丸、排石冲剂，以及一些减肥药等。
3.临床医生应注意加强预防本病的意识，掌握药物的相关知识，合理用药。不少临床医生在用药时，机械刻板，未能根据病人的具体情况进行个性化治疗，如对高龄、有血容量不足或肾脏存在慢性损害等危险因素的病人未能减少药物剂量或延长用药间隔。今后应强调个性化治疗，减少药物性肾损害的发生。
4.药物性肾损害的治疗时机 药物性肾损伤的治疗时机及处理措施，对预后有重要影响，一般来讲，如能及时及正确治疗，多数药物性肾损害患者可以转危为安，甚至肾功能可望完全恢复正常，但一些医疗单位在发生了药物性肾损害后处理上不十分积极，仅将药物停用而没有抓住时机给予必要的促进排泄和保肾药物，无条件或未予进行及时的血液净化治疗也影响了对药物性肾损害的治疗效果。因此应重视及时处理积极治疗。
(二)预后
药物性肾损害预后良好。如能及时诊断及正确治疗，多数药物性肾损害患者肾功可恢复正常，病人可完全康复。但个别重症肾功能衰竭、病情复杂或原有肾功能不全及老年患者肾功常难以恢复，表现进行性肾功能不全，最终发展为终末期肾功衰竭。此外，本病的预后与导致本病的药物有关，有报道，卡莫司汀、司莫司汀等抗癌药及某些多肽类抗生素可产生不可逆或进行性肾损害。
小儿药物性肾损害的西医治疗
1.注意用药剂量，疗程和对危险因素的发现及纠正;避免反复，长期用药，止痛药要防止成瘾。
2.对药物过敏引起的急性间质性肾炎，可短期使用肾上腺皮质激素， 并禁止使用致敏药物及该药的衍生物。
4.有肾功能不全，尽量选用肾毒性小的药物，并根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期
5.尽量避免与其他肾毒性药物或增效剂合用。
6.对磺胺类等易在尿中结晶药物，用药期间应多饮水，碱化尿液，保持一定尿量。
7.使用二性霉素B，环孢素A时，可同时应用钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性。
8.早期马兜铃酸肾病可试用中小剂量的肾上腺皮质激素治疗，可减缓肾衰发展速度。
9.免疫抑制剂，用于由NSAID所引起的间质性肾炎且肾上腺皮质激素治疗效果不满意时使用。
10.肾小管上皮细胞保护及促进细胞再生药物，可有虫草制剂大剂量维生素E 100～200mg/次3次/d促肝细胞生长因子及表皮生长因子等。还有人报告钙离子拮抗药如尼莫地平维拉帕米(异搏定)等对药物(氨基糖苷类)引起的肾小管上皮细胞坏死有预防和治疗作用。
11.透析疗法，急性肾功能衰竭时采用血液净化或腹膜透析治疗，透析还有助于药物的清除。
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