小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征
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自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是一组由于机体免疫功能紊乱，产生针对自身红细胞的抗体和(或)补体，而使自身红细胞破坏产生的溶血，吸附于红细胞表面，导致红细胞破坏加速而引起的一种溶血性贫血。有些患者病程中发生血小板减少，伴抗血小板抗体(PAIg)增高，称为Evans综合征，又称Fisher-Evans综合征、原发性血小板减少性紫癜伴获得性溶血性贫血。当人的免疫监视功能异常和红细胞的抗原性发生变化或外来感染如支原体与红细胞有相同的抗原性时，则会产生自身抗体。本病在小儿时期并不少见，其发病数约占全部溶血性贫血的1/4左右。77%发生于10岁以下小儿，男性略多于女性。
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小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的病因
(一)发病原因
本病征可能系抗体形成器官由于某些因素(如淋巴组织的感染或恶性病变、遗传基因的突变以及胸腺疾患等)，对自体红细胞失去识别能力，从而产生异常的免疫抗体。自身免疫抗体形成后吸附于红细胞表面，使红细胞破坏溶血，在溶血的过程中，同时也产生了抗血小板自身抗体，血小板被破坏而减少，所以患者兼有溶血性贫血和出血性倾向的表现。发病前常有服药史、细菌或病毒感染史，有时可继发于胶原性疾病。临床上根据发病原因把自身免疫性溶血性贫血分为原发性和继发性两类。原发性自身免疫性溶血性贫血原因不明确，占60%左右;继发性者伴发于淋巴系统恶性肿瘤及与免疫有关的疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、某些细菌病毒感染等，约占40%左右。
根据抗体作用的最适温度，本病分为两类：
(一) 温抗体型：由温抗体IgG引起，作用最适温度37℃，可发生于任何年龄，20%~30%病例原因未明称原发性，其余为继发性，常继发于淋巴细胞恶性增生性疾病、风湿病、某些感染和慢性炎症及卵巢瘤等，抗人球蛋白试验阳性和皮质激素治疗有效有助诊断。除积极治疗原发病外，主要是用皮质激素、免疫抑制剂和切脾治疗。
(二) 冷抗体型：又分为两种：(1) 冷凝集素综合征和阵发性冷性血红蛋白尿。冷凝集素综合征由冷抗体IgM引起，因在低温最适是0~5℃时能直接凝集红细胞并产生雷诺氏现象而得名，除原发性者外，可继发于感染如支原体肺炎或淋巴细胞恶性增生性疾病等，冷凝集素试验效价增高有诊断价值，除治疗原发病外，可用免疫抑制剂，严重者可输洗涤红细胞和血浆置换。(2) 阵发性冷性血红蛋白尿很罕见。
(二)发病机制
ITP的血小板减少是因外周破坏增加所致，51Cr(51铬)标记的患者血小板寿期测定，显示其生活期缩短至1～4h，甚者短至数分钟。目前认为血小板的这种生活期缩短是与循环中存在特异的相关抗体。抗体来源途径有：
1.急性病毒感染后，病毒、药物等使红细胞膜抗原变性，刺激机体形成相应自身交叉抗体。
2.抗血小板某种抗原成分的抗体 最近的研究认为血小板糖蛋白(platelet glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa GP I b/Ⅸ、GPV是这些抗体的主要靶抗原。
3.血小板相关抗体，主要为IgG(platelet-associated IgG，PAIgG)。PAIgG在ITP中多明显升高，且其水平与血小板破坏率成比例。关于PAIgG的来源目前并不十分清楚，分子量分析表明一种组分是真正的抗血小板抗体;另一种组分相当于IgG的免疫复合物，可能为非特异性吸附于血小板膜上的血浆蛋白。为什么PAIg水平及其变化并不总是与ITP相关，这种非特异性吸附是一种可能的解释。由于上述抗体对血小板的损伤或结合，最终导致被单核巨噬细胞所清除。破坏场所有脾、肝和骨髓，主要是脾脏。有研究表明，ITP患者中白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)B8和B12表型较高，亦即有此表型的人发病的危险度较大。
4. 某些微生物刺激机体所产生的抗体，可与红细胞膜抗原发生交叉反应。
5. 机体免疫调节功能紊乱，将红细胞膜抗原识别为非己抗原而产生抗体。
小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的症状
(一)症状表现
1.一般症状： 有溶血性疾病的一般症状，发作时出现突然寒战、高热、呕吐、腹痛等，贫血和黄疸加重，脾脏肿大，严重者可出现出血性尿毒症综合征，发生大量血红蛋白尿和肾功能衰竭而死亡。
2.临床症状：①起病急骤的有寒战、高热、腰背痛、酱油样尿。②多数表现为渐起贫血。③黄疸、肝脾肿大。④继发者常有原发疾病的表现。⑤冷抗体型在冷环境下手足发绀、麻木疼痛，温暖后上述症状消失。⑥血小板减少 则出现紫癜、瘀斑和鼻出血、齿龈出血、消化道出血倾向。
(二) 诊断依据
近4月内无输血或特殊药物服用史，如直接抗人球蛋白试验阳性，结合临床表现及实验室检查，可诊断为温抗体型自免溶贫。2.如抗人球蛋白试验阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾术有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为抗人球蛋白试验阴性的自身免疫性溶血性贫血。
(三)分类
1.温抗体型
1)急性型： 患者多为婴幼儿，发病年龄高峰约为3岁，以男性占多数。发病前1~2周常有急性感染病史。起病急骤，伴有发热、寒颤、进行性贫血、黄疸、脾肿大，常发生血红蛋白尿。少数患者合并血小板减少，皮肤、黏膜出血。通常为急性病毒感染，如上呼吸道感染、风疹、麻疹、水痘、腮腺炎、传染性单核细胞增多症等，细菌感染如百日咳等也可诱发，偶有接种麻疹活疫苗或皮内注射结核菌素后发病的。患者发病急骤，以自发性的皮肤、黏膜出血为突出表现。皮肤可见大小不等的瘀点、瘀斑，全身散在分布，常见于下肢前面及骨骼隆起部皮肤，重者偶见皮下血肿。黏膜出血轻者可见结膜、颊黏膜、软腭黏膜的瘀点，重者表现为鼻出血、牙龈出血、胃肠道出血，甚至血尿;青春期女孩可有月经过多。器官内出血如视网膜出血、中耳出血均少见，罕见的颅内出血当视为一种严重的并发症，常预后不良，深部肌肉血肿或关节腔出血偶或见之。临床经过呈自限性，起病1~2周后溶血可自行停止，3个月内完全康复者占50%。对肾上腺皮质激素治疗的疗效较好。预后一般良好，但合并血小板减少者，可因出血而死亡。
2) 亚急性型：患者多为9岁以下小儿，以继发性者占多数。发病前1~2周常有流感或菌苗注射史。起病缓慢，主要症状为贫血、黄疸和肝脾肿大，少数患者因合并血小板减少而有出血倾向。在病程中常反复发作，使症状加剧。病程一般约2年，有的患者经过治疗后获得痊愈，有的病情迁延，转为慢性型。合并血小板减少者可因出血而死亡。
3)慢性型：患者绝大多数为学龄儿童。以原发性者占多数，起病缓慢，病程呈进行性或间歇发作溶血，反复感染可加重溶血。主要症状为贫血、黄疸、肝脾肿大，常伴有血红蛋白尿。病程呈进行性或间歇发作溶血，反复感染可加重溶血。皮肤瘀点、瘀斑以四肢远端多见，轻者仅见于皮肤抓痕部位。黏膜出血可轻可重，以鼻出血、牙龈出血及月经过多常见，口腔黏膜次之，胃肠道出血及血尿十分稀少。这些症状常反复发作。原发性者的病程可长达10~20年;继发性者的预后视原发病而定，合并血小板减少者预后大多严重。
2.冷抗体型
1) 冷凝集素病：急性患者多为5岁以下小儿，常继发于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染等，勾端螺旋体病和水痘也可发生。起病急骤，主要表现为肢端发绀和雷诺征，伴程度不等的贫血和黄疸。临床经过呈自限性。原发病痊愈时，本病亦随之痊愈。慢性型患者主要见于50岁以上的老年人，大多为原发性，亦可继发于红斑性狼疮和慢性淋巴结炎，病情经过缓慢，常反复发作，预后严重。
2) 阵发性冷性血红蛋白尿症(paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH)：在我国不少见，1岁以后小儿均可发病，多继发于先天性梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘等疾病，少数为原发性。病儿受冷后发病，大多起病急骤，突然出现急性血管内溶血，表现为发热、寒颤、腹痛、腰背痛、贫血和血红蛋白尿。偶伴雷诺征。大多持续数小时即缓解，若再受冷，可复发。
根据临床表现及实验室检查的特点可予以诊断。
小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的诊断
小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的检查化验
(一)实验室检查：
1.周围血象：显示红细胞减少、血小板减少、血块回缩不佳、网织细胞增多、血红蛋白降低、黄疸指数升高、血清间接胆红素增加。溶血危象时骨髓象呈再生障碍表现，有时可见类巨幼红细胞改变。阵发性冷性血红蛋白尿血浆中结合珠蛋白消失，血红素减少，出现高铁血红蛋白和游离血红蛋白。
3. 血清胆红素：增高
4. 尿：溶血严重者尿中可出现血红蛋白尿或含铁血黄素颗粒，尿胆原增多，溶血反复发作者可有含铁血黄素尿。
5. 血常规：一般就诊时血红蛋白已有中重度减低，MCV多正常或轻度增高。网织红细胞增高，但溶血缓慢或件恶性病、感染的病例可不增高。溶血危象时网织红细胞极度减少。血片中可有红细胞形态的改变，如多量的球形红细胞及数量不等的幼红细胞及少量线粒幼细胞。
(二)其他检查：
1.抗人球蛋白试验：阳性，其是诊断自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的重要依据。试验阳性结果主要见于下列几种情况：
①自身免疫性贫血：(IgG)型引起的溶血性贫血，本试验直接反应常呈强阳性，间接反应大多阴性，但亦可阳性。
②药物诱发的免疫性溶血性贫血：
A、α-甲基多巴型：直接及间接反应均阳性。
B、青霉素型：直接反应阳性，间接反应阴性，以上二型如以正常红细胞先与有关药物于37℃培育后再加病人血清、间接反应均为阳性。
C、福阿亭型：(奎宁等药物)抗体通常为IgM，偶有IgG型者，直接反应为阳性，间接反应阴性，但如用IgG抗血清做试剂则结果大部分均为阴性，但如培育时加入新鲜正常人血清(供应补体)则结果为阳性。
③冷凝集素综合征直接反应阳性，间接反应阴性(试验需在37℃下进行)由于本病红细胞膜附着的是补体C4和C3而不是IgG或IgM，如果用抗IgG或抗IgM抗血清做试验时，则结果阴性，如以抗补体的抗血清做试验则直接反应阳性。
④新生儿同种免疫溶血病，因Rh血型不合所致溶血病，直接及间接反应均强阳性，持续数周、换血输血后数天内可变为阴性，由于“ABO”血型不合引起的溶血病，结果常为阴性或弱阳性。
⑤红细胞血型不合引起的输血反应，ABO或Rh血型不合输血，供者的红细胞被受者的血型抗体致敏，在供者被致敏的红细胞完全破坏以前，直接反应阳性，Rh阴性者如过去不曾接受过Rh阳性者的血或曾妊娠胎儿为Rh阳性者，间接反应阳性，如无上述接触，第一次输血后(Rh阳性的血)，数天之内间接反应也会变为阳性。
⑥其它在传染性单核细胞增多症、SLE、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、癌肿、铅中毒、结节性动脉周围炎、EVan氏综合征等，病人直接反应亦可阳性，阵发性寒冷性血红蛋白尿症患者中，急性发作后用抗补体血清做试验直接反应常为阳性。
2.束臂试验 ：阳性，毛细血管壁的结构和功能、血小板数量和质量存在缺陷，或体内维生素C及P缺乏，或血管受到理化、微生物因素损害时，毛细血管壁的完整性将受到破坏，其脆性和通透性增加，新出血点增加。
4.胸片 ：注意心肺情况，有无肺部感染
小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的鉴别诊断
临床上血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒综合征两种疾病时，也可出现溶血和血小板减少的症状，须加以鉴别，此两种疾病发生溶血的机理均为微血管障碍机械损伤红细胞所致，血片中可见较多的破碎红细胞，同时抗人球蛋白试验阴性;血栓性血小板减少性紫癜时神经系统症状明显，而溶血性尿毒综合征以急性肾功能损害为特点，均与Evans综合征不同。
1.自身免疫性溶血性贫血与血栓性血小板减少性紫癜相鉴别：出现溶血和血小板减少的症状，须加以鉴别，此疾病发生溶血的机理为微血管障碍机械损伤红细胞所致，血片中可见较多的破碎红细胞，同时抗人球蛋白试验阴性，神经系统症状明显，与Evans综合征不同。
2.自身免疫性溶血性贫血与溶血性尿毒综合征相鉴别：也可出现溶血和血小板减少的症状，须加以鉴别，此疾病发生溶血的机理为微血管障碍机械损伤红细胞所致，血片中可见较多的破碎红细胞，同时抗人球蛋白试验阴性，溶血性尿毒综合征以急性肾功能损害为特点，与Evans综合征不同。
3.温抗体型自身免疫性溶血性贫血与球形红细胞增多症的鉴别：温抗体型自身免疫性溶血性贫血部分病例外周血球形红细胞增多，但球形红细胞增多症除球形红细胞增多外，还有家族遗传倾向，Coomb'S试验阴性等特征。
4.阵发性冷性血红蛋白尿(PNH)
(l)与阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的鉴别：阵发性冷性血红蛋白尿是在遇冷后急性发作的溶血性疾病，血红蛋白尿一般持续几小时，Hams试验、糖水试验、蛇毒因子、Rous试验均阴性。绝大多数患者有不同程度的贫血，只有很少数血红蛋白正常。网织红细胞常增高，但往往不像其他溶血病那样明显。骨髓大都增生活跃或明显活跃，红系增生旺盛，极个别患者有某种程度的病态造血。
(2)与冷凝集素病的鉴别：其主要表现为血管内血液冷凝产生的“手足发绀症”。典型的病史是患者在冬季长时间滞留于室外冷空气中后，其暴露部位如鼻尖、耳轮、面颊、口唇及指趾部皮肤出现发绀以至灰白，可有麻木感、刺痛，触、痛觉和温度觉减退或消失。但暖后皮肤至灰白转发绀而变红恢复。两者发作均与寒冷有关，同属寒冷性免疫性溶血性贫血。但冷凝集素病症状以耳郭、鼻尖、手指发绀为主，可有贫血与黄疸，冷凝集素试验阳性;阵发性冷性血红蛋白尿则表现为寒战高热，乏力，腰背痛，随后出现血红蛋白尿，冷热溶血试验阳性。
(3)与行军性血红蛋白尿的鉴别：两者均有血红蛋白尿，但阵发性冷性血红蛋白尿是在寒冷情况下发生，行军性血红蛋白尿发生前常有长途行车或跑步史，突然排出红褐色尿，6～12h后，尿色基本正常。
6.遗传性球形红细胞增多症：有家族史;外周血小球形红细胞>10%;红细胞渗透脆性试验阳性;自溶试验：溶血>5%。起病年龄和病情轻重差异很大，从无症状到危及生命的贫血。贫血、黄疸和肝脾肿大是HS最常见的临床表现，三者或同时存在，或单独发生。
7.阵发性睡眠性血红蛋白尿症：酸溶血试验、蛇毒因子溶血试验阳性，尿含铁血黄素试验阳性。
8.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：高铁血红蛋白还原试验阳性;荧光斑点试验、硝基四氮唑篮纸片法：G6PD活性减低。
小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的并发症
并发贫血和黄疸、脾脏肿大，并发血红蛋白尿、尿毒症、肾功能衰竭，并发消化道出血。
肾功能衰竭 肾功能失代偿期(氮质血症期)再世患者有乏力食欲不振和贫血。
尿毒症 尿毒症早期，患者往往有头昏、头痛、乏力、理解力及记忆力减退等症状。随着病情的加重可出现烦躁不安、肌肉颤动、抽搐;最后可发展到表情淡漠、嗜睡和昏迷。
个别合并免疫性血小板减少而伴有出血症状。由梅毒或病毒感染所致者有寒颤、高热、贫血、黄疸、血红蛋白尿等急性溶血表现，严重可危及生命，冷溶血试验阳性。
小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的预防和治疗方法
1.做好各种预防接种工作。
2.积极防治各种感染性疾病。
3.多锻炼，增强体质。
4.合理膳食，营养均衡等。
小儿自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少综合征的西医治疗
(一)治疗
本病征在治疗方面与慢性型血小板减少性紫癜基本相似，肾上腺皮质激素能获得较好疗效，宜足量长期使用，无效病例可行脾切除术。若经过皮质激素及切脾治疗均失败者，亦可应用硫唑嘌呤、环磷酰胺、长春新碱等免疫抑制治疗。在严重溶血时可输新鲜血液，保证尿液碱化，防止肾功能衰竭。
根据具体病因采取治疗可分为以下两种：
1.冷抗体型自身免疫性溶血性贫血，应寻找潜在疾病,治疗原发病,避免寒冷刺激,注意保暖。对保暖及支持治疗无效病人可应用，苯丁酸氮芥：2-4mg/d，疗程3-6个月;或环磷酰胺：100-150mg/d，疗程>3个月。
2.温抗体型自身免疫溶血性贫血，病因明确者，应积极治疗原发病。
(1)手术治疗 脾切除手术，应用大剂量糖皮质激素治疗后2周溶血和贫血无改善;或每日需较大剂量强的松(>15mg)以维持血液学的改善;或不能耐受强的松、免疫抑制剂治疗，或有禁忌证者应考虑脾切除治疗。脾切除前最好做51Cr红细胞寿命和扣留试验，判断切脾疗效。
(2)药物治疗
①免疫抑制剂：
a对糖皮质激素及脾切除治疗不能达缓解;有脾切除禁忌证;
b每日需较大剂量强的松(>15mg)维持血液学改善者。应用硫唑嘌呤：50-200mg/d;
c环磷酰胺：50-150mg/d。血液学缓解后，先减少糖皮质激素剂量，后减少免疫抑制剂至维持剂量，维持治疗3-6个月，用药期间注意观察骨髓抑制等副作用。
②糖皮质激素：氢化可的松：400-600mg/d，静脉输注，3-5d后改用强的松：1mg/kg.d，口服，7-10d内病情改善，血红蛋白接近正常时，每周渐减强的松用量10-15mg，直至强的松20mg/d，定期查血红蛋白及网织红细胞计数2-3周，若稳定每周减强的松2.5mg，至5-10mg/d，或隔日应用强的松10-20mg维持治疗6个月。
③大剂量静脉注射丙种球蛋白：0.4-1.0g/kg，连用5d，对小部分IgG介导的免疫性溶血性贫血有一定疗效，但疗效短暂。
⑤输血:溶血危象或贫血严重的病人可适量输全血或洗涤红细胞。
(二)预后本病征预后取决于治疗效果和发作情况，也有较长时期不发作处于稳定状态者。
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