高致病性禽流感病毒感染
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全称禽类流行性感冒病毒感染，是由禽甲型流感病毒某些亚型的毒株引起的人的急性呼吸道传染病。病情轻重不一，严重者可致败血症、休克、多脏器功能衰竭，以及Reye综合征等多种并发症而致人死亡。我国2004年12月1日开始实施的新《中华人民共和国传染病防治法》已将人感染高致病性禽流感列入乙类传染病进行管理，并规定按甲类传染病的预防措施处理。禽流感病毒感染后可以表现为轻度的呼吸道症状、消化道症状，死亡率较低;或表现为较严重的全身性、出血性、败血性症状，死亡率较高。
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高致病性禽流感病毒感染的病因
(一)发病原因
禽流感首次发生在意大利，那年是1878年，当时人们称之为鸡瘟。直到1900年才首次发现一种叫做滤过性病毒的其病原体，也称为真性鸡瘟病毒。到了1955年才经血清学证实为禽流感病毒(avian influenza virus)。
1.禽流感病毒的形状及基因组
病毒基因组为分节段单股负链RNA。禽流感病毒属正黏病毒科甲(A)型流感病毒属，常见形状为球形，平均为100nm，直径80～120nm，有包膜。而新分离的或传代不多的病毒多为丝状体，长短不一，长可达4000nm。
2.禽流感病毒的分型及毒力
根据其外膜血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同，禽流感病毒有许多亚型。目前已从禽类鉴定出15个HA亚型(H1～H15)，9个NA亚型(N1～N9)。
(1)在这些亚型当中，值得指出的是H5和H7亚型，这两种亚型可引起禽类重症流感的暴发流行，对禽类具有高度的致病力。
(2)其次为H9和H4亚型。人们一直认为禽流感病毒对人类并无致病性，那是因为人流感的每次大流行均与H1～H3和N1、N2相关。历史上多次暴发的禽流感，但并未见有关禽流感病毒感染人类的报道，比如最为严重的1983年国和1995年墨西哥的两次大暴发。一般来说，要致导感染，对于特定生物，病毒需要特定基因来制造表面蛋白质，以便与生物体内的蛋白质结合成功。虽然说不同病毒分别感染不同的生物，越过物种界限并不容易，但是如果人与动物接触频繁，则毒株发生变异的概率变高，有可能感染人类。在1997年5月香港1例死于不明原因的多脏器功能衰竭的3岁男童体内分离出1株甲型流感病毒，并于同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心(CDC)先后鉴定为H5N1禽流感病毒。这也成了世界上第一例人类感染甲型禽流感病毒H5N1。之后相继有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷兰)亚型感染人类的报道。2003年12月和2004年底东南亚地区相继爆发禽流感在禽类中流行，据报告泰国及越南还出现了高致病性禽流感病毒传染给人的病例。亚洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并从越南患者获得病毒抗原表面基因片段证实与H5N1亚型相同。这种种迹象暗示着H5N1亚型感染者病情重，病死率高。
3.禽流感病毒的特异性和变异性
禽流感病毒不仅其外膜HA受体结合中心部位氨基酸的突变可能会改变其宿主特异性，而且禽流感病毒血清亚型多，分布广，传染性强，具有一定的宿主特异性，并且变异也非常快。禽流感病毒主要有抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性转变(antigenic shift)这两种变异方式，这点与其它甲型流感病毒一样。近来通过分析香港1997年分离的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分离的H9N2，结果是其并未进行基因重组，即禽流感病毒能直接传给人类，因为发现其中均不含有人类及猪等哺乳动物的基因片断。全球流感大流行的条件是，感染了人类的禽流感病毒和人流感病毒在人体细胞中发生重组，获得人体基因片断并具备对人类细胞的亲嗜性。
4.禽流感病毒的稳定性
(1)禽流感病毒对多种化学制剂敏感。像常用消毒剂如氧化剂、稀酸、月桂硫酸钠、卤素化合物(如漂白粉和碘剂)等容易将其灭活。对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感。
(2)除此之外，禽流感病毒对热比较敏感，56℃加热30 min，60℃加热10 min，65～70℃加热数分钟或煮沸(100℃)2min可使该病毒灭活。
(3)其传染性也可由阳光直射40～48h或用紫外线直接照射直接破坏。
(4)而在自然条件下，某些病毒由于受到有机物的保护，因而具有极大的抵抗力。例如，病毒在粪便中可存活1周，在水中可存活1个月，在pH<4.1的条件下也具有存活能力。更有甚者，此病毒对于低温的抵抗力也非常强，有甘油保护的情况下可保持活力1年以上，于-20℃或真空干燥下可长期存活。
(二)发病机制
对1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷兰1例死亡兽医进行解剖后发现，其症状与病毒性肺炎伴高压通气后遗症类似，不仅肺脏充血和水肿，切面暗红色、坚硬，呈囊性、灶性和出血性实变，而且有严重的弥漫性损害，并伴有间隔纤维化。
香港的2例死亡患者病理学检查还显示，血液和淋巴组织系统以反应性噬血细胞综合征为主要特征，大量铁颗粒在组织细胞中沉积，体内多处淋巴结可见髓腔扩大、灶性坏死伴噬红细胞现象。脾有轻度的扩大伴白髓萎缩。另外还有广泛肝小叶中心坏死及急性肾小管坏死，血液中可溶性IL-2受体、IL-6、γ干扰素水平升高。推测病毒的靶细胞在呼吸道，病毒在呼吸道复制后，通过反应性噬血细胞综合征导致细胞因子水平的急剧升高。这些都提示禽流感H5N1病毒感染的发病机制可能与人流感病毒H1～H3亚型感染不同。由于目前资料有限，发病机制有待于深入研究。
在荷兰患者的身上发现一些形状大，有大细胞核，粗糙的染色质和明显的核仁的非典型细胞，如肺组织可见上皮细胞再生，非典型肺上皮细胞和纤毛上皮细胞零星分布在肺泡间隔和支气管壁。
用免疫组化方法检查3例患者肺组织不仅未找到流感病毒抗原，也未发现继发性细菌性肺炎。
高致病性禽流感病毒感染的症状
1.潜伏期
目前并没有确定的期限。目前估计在7天以内，一般为1～3天。
2.体征
重症患者可能会有肺部实变体征等。
根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果，排除其他疾病后，可以作出人禽流感的诊断。
(1)医学观察病例
在1周内出现临床表现者、密切接触过人禽流感患者或者有流行医学史。
(2)疑似病例
患者呼吸道分泌物标本采用甲型流感病毒和H亚型单克隆抗体抗原检测阳性者、有相关临床表现或者有流行病学史。
(3)确诊病例
从患者呼吸道分泌物标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR法检测到禽流感H亚型病毒基因、或有相关临床表现或者有流行病学史，并且且发病初期和恢复期双份血清抗禽流感病毒抗体滴度有4倍或以上升高者。
3.临床症状
H5N1病毒感染者多呈急性起病，通常早期表现类似普通型流感，主要为发热，体温大多持续在39℃以上，热程1～7天，一般为3～4天，可伴有鼻塞、咳嗽、咽痛、流涕、头痛、肌肉酸痛和全身不适。
重症患者病情发展迅速，可能出现的症状为全血细胞减少、肾衰竭、肺出血、胸腔积液、败血症、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克及Reye综合征等多种并发症，严重者可致死亡。特别注意的是，若治疗中若体温持续超过39℃，需警惕重症倾向。
一般说来，H7N7感染者症状较轻，大多数患者可出现眼结膜炎，少数患者伴有温和的流感样症状。H9N2感染者仅引起一例过性的流感症状，尚无死亡病例报道。
高致病性禽流感病毒感染的诊断
高致病性禽流感病毒感染的检查化验
1.外周血象及骨髓象
不仅骨髓细胞学检查显示细胞增生活跃，而且有反应性组织细胞增生伴出血性吞噬现象。
取患者呼吸道标本，采用免疫荧光法(或酶联免疫法)检测甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)及禽流感病毒H亚型抗原。还可用RT-PCR法检测禽流感病毒亚型特异性H抗原基因。最近Lau等用一种依赖核酸序列扩增技术(NASBA)对H5及H7进行快速检测，具有很高的敏感性和特异性，并能在一定程度上区分致病和非致病性禽流感病毒。
3.病毒分离
禽流感病毒一般从患者呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)中分离。
4.血清学检查
(1)如果要用血凝抑制试验、补体结合试验或酶联免疫吸附试验检测抗禽流感病毒抗体，那么得采集发病初期和恢复期双份血清，如前后滴度有4倍或以上升高，可作为回顾性诊断的参考指标。
(2)胸部X线检查如果显示单侧或双侧肺炎，则是重症患者，少数患者伴胸腔积液。
5.血常规检查
(1)血小板正常、白细胞总数一般不高或降低。
(2)如果有白细胞总数及淋巴细胞下降，那一般是重症患者多。
高致病性禽流感病毒感染的鉴别诊断
临床上应注意与流感、普通感冒、细菌性肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎、传染性非典型肺炎、肠道病毒感染、巨细胞病毒感染、钩端螺旋体病、传染性单核细胞增多症等疾病进行鉴别诊断。
下面举流感和肠道病毒感染为例，说明一下症状的区别：
(1)流感的主要症状是：高热，体温可达39~40℃，伴畏寒，一般持续2~3天;全身中毒症状重，如头痛、头晕、乏力、全身酸痛;持续时间长，体温正常后乏力等症状可持续1~2周;呼吸道卡它症状轻微，常有咽痛，少数有鼻塞、流涕等;少数有恶心、食欲不振、腹泻、呕吐、腹痛等。有少数患者以消化道症状为主要表现。
(2)肠道病毒感染：如果是呼吸道感染 ，则可引起婴儿肺炎等下呼吸道感染。肠道病毒68型可引起小儿毛细支气管炎和肺炎。
高致病性禽流感病毒感染的并发症
多数轻症病例预后良好，且不留后遗症。但是也不排除某些病病情发展较快，恶化严重，如可能出现重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症，可导致死亡。
(1)急性呼吸窘迫综合征一般表现为呼吸窘迫，感胸部紧束，吸气费力、紫绀，常伴有烦躁、焦虑不安，两肺广泛间质浸润，可伴奇静脉扩张，胸膜反应或有少量积液。
(2)多脏器功能衰竭表现现来首先常为心血管或肾或肺的功能障碍，经过一段近似稳定期，继而发生多器官功能障碍。心血管、肺、脑和肾的功能障碍大多表现比较明显，而肝、胃肠和血液凝固系统等的功能障碍，至较重时才有明显的临床症状。
有一个例子是，1997年香港18例病人中有8例为轻度上呼吸道感染，4例出现重症肺炎，给予呼吸支持后最终痊愈。6例病人监护后仍死于各种并发症。
高致病性禽流感病毒感染的预防和治疗方法
1、养成良好的生活习惯
不吸烟，勤洗手，注意饮食卫生，不喝生水。
2、提高自身身体素质
平时加强体育锻炼，避免过度劳累，注意营养。
3、远离传染源
(1)发现疫情时，人们应尽量避免与禽类接触，对鸡肉等食物应彻底煮熟，不吃生的或半熟的动物食品，保持室内空气新鲜流通。
(2)对于密切接触者可以试用口服抗流感病毒药物如金刚烷胺、奥塞米韦等进行预防。
4、切断传播途径
(1)医院收治患者的门诊和病房做好隔离消毒，防止患者排泄物及血液污染院内环境及医疗用品。
(2)医护人员要做好个人防护，接触禽流感患者应戴口罩、戴手套、穿隔离衣，接触后应洗手。
5、注射疫苗
每一种疫苗都有其局限性和作用范围。
(1)目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗不能预防H5N1、H7N7以及H9N2病毒感染。
(2)而H9N2疫苗目前已进行了人体Ⅰ期临床试验，初步认为有一定的安全性和耐受性。
高致病性禽流感病毒感染的西医治疗
本病的治疗原则大体和流行相同，主要是采用隔离、对症支持治疗、营养支持治疗和抗病毒治疗。
1、隔离
(1)为防止病情恶化和病毒的进一步扩散，应该及时有效地做好病人的隔离，让病人一个更合适的环境来治疗。
(2)对疑似和确诊患者应进行隔离治疗。
2、对症支持治疗
(1)如无特殊症状，只是一般感染，一般可以参考使用下列三种药物：缓解鼻黏膜充血药、止咳祛痰药、解热镇痛药。
(2)患者应该注意多休息，多饮水，进清淡饮食，适当补充营养及静脉补液。
(3)值得注意的是，以免引起Reye综合征，儿童避免使用阿司匹林等水杨酸类药物退热。
3、营养支持治疗
(1)营养支持治疗具体要根据病人的整体营养状况来具体问题具体分析，一般来说，要综合参考患者的一般状况、尿量，以及血电解质、血糖、血浆蛋白含量。适当地给予液体、人血白蛋白、氨基酸或进行静脉高营养治疗。
(2)转氨酶升高的患者可选用氧自由基拮抗剂和甘草酸类药物保肝治疗。
(3)重症患者要记录每天的出入量以及监测中心静脉压，并注意保护心、肝、肾等重要脏器的功能。
(4)特别注意的是，对老年人或并发心肌炎的儿童，应注意防止心衰的发生。
4、加强血氧监测和呼吸支持治疗
(1)住院重症患者应加强血氧饱和度和血氧分压的监测，有呼吸困难者应给予氧疗。
(2)必要时应使用辅助呼吸通气治疗。
5、抗流感病毒治疗
(1)使用抗病毒治疗的前提条件是：应在发病48h内试用抗流感病毒药物。
(2)常用的抗病毒治疗药有：
其作用原理是：通过抑制流感病毒的神经氨酸酶来抑制病毒复制，同时减弱病毒的致病力。
功效：对禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用，耐受性良好。
用法用量：
成人剂量150 mg/d，儿童剂量3mg/(kg.d)，均分2次口服，疗程5天。
预防流感的给药方案是75mg/d，顿服，疗程7天以上，在接触传染源的2天内开始服药。
作用原理：主要通过干扰病毒M2离子通道活性来抑制流感病毒株的复制，药敏试验表明对禽流感病毒有效。
药品：金刚烷胺
用法用量：成人剂量100～200mg/d，儿童5mg/(kg.d)，分2次口服，疗程5天。
注意事项：治疗过程中应注意中枢神经系统和胃肠道副作用，约有14%患者出现不良反应;消化系统副作用包括恶心、呕吐、食欲不振和腹痛等;另外还可能致畸。
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