血液病学/慢性粒细胞白血病

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慢性粒细胞白血病（CML）是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。

【临床表现】

患者发病年龄以30－40岁居多，儿童少见，其主要表现如下：

一、起病缓慢

早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。

二、早期可出现的自觉症状

以乏力、低热、多汗盗汗、体重减轻等新陈代谢亢进为主要表现。

三、脾肿大

为慢性粒细胞白血病的显着特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾周围炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。

四、其他少见之表现

①骨质破坏：发生率29％，X线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20－50％，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为3.5-6.9%。③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。④白细胞淤滞：白细胞>50×109常常发生血管内淤积，＞200×109/L者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。⑤骨髓纤维化：是CML急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的CML病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高

【实验室检查】

一、血象

①白细胞总数显著增高，常在50×109／L以上。半数患者在100－400×109／L，少数可达1000×109／L,极少数＜50×109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10％。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸常常减低或阴性。②血小板常增多，可高达1000×1012／L。③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。

二、骨髓象

骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10-50：1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。

三、染色体检查

约90％以上CML患者有一种异常染色体，即第22号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。 Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。

四、生化检查

（一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，B12结合蛋白被释放，故血清B12增加。当CML缓解时，白细胞数虽然已恢复正常，但血清B12值尚4倍于正常人，认为存在粒细胞无效生成。

（二）高尿酸血症　由于白细胞大量增殖，核酸代谢加快，引起高尿酸血症，尤其在治疗时，白细胞大量的崩解，常导致高尿酸性肾病、肾结石、也可发生痛风。

（三）乳酸脱氢酶升高，病情缓解时下降。

（四）中性粒细胞硷性磷酸酶活性显著降低，积分常为O，在发生感染时或CML急性变时可增高，但其增高之积分不如类白血病反应明显。

【临床分期】

CML的自然病程可分为慢性期和急变期，两期之间可能有一个移行阶段，称为加速期（acceleratedphase）。

一、慢性期

此期病情稳定，平均为3年，也有个别可长达10-20年。近几年来由于采取有效的治疗，可使急变期再回到慢性期，获得第二次稳定期。

二、加速期

是指患者在慢性期的治疗过程中出现病情进展的各种征象，但尚未达到急性的标准。此期表现有：血及骨髓原始细胞＞5％而＜20％；骨髓胶原纤维增加；无其他原因出现贫血和血小板减少或血小板增高（＞1000×109／L）;出现新的核型异常，体外GMCFU生长异常以及白细胞摄取胸腺嘧啶脱氧核苷增加等均可作为判断加速期的指标。

三、急变期

骨髓或外周血原始细胞≥20％；或原始加早幼粒细胞，外周血达30％，骨髓达50％；或出现髓外原始细胞浸润。

急变的细胞形态，急粒变占60％；急淋变占20％；未分化占15％；其余可为红系，巨核或混合性变。一旦发生急变，获第2次完全缓解＜30％，中数生存期2-6月。

【诊断及鉴别诊断】

典型病例依据临床表现，血象及骨髓象特点可作出正确诊断，但有时尚须与下列疾病鉴别：

一、类白血病反应

类白是由于其他疾病引起反应性白细胞增高，与慢粒有许多相似之处，如白细胞总数明显增高，外周血有幼稚细胞，也可出现脾肿大。但类白的骨髓增生程度比较轻。一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，伴有硷性磷酸酶积分明显增高。无Ph＇染色体，可随原发病治愈而自行缓解。

二、其他骨髓增生性疾病

CML为骨髓增生性疾病之一。该组病的共同特征是均有细胞增生且可相互转化。但各自均有其特点，骨髓纤维化常有泪滴样红细胞，骨髓穿刺往往发生“干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。真性红细胞增多症，以红细胞增生为主，粒红比例下降，幼红细胞出现巨幼变以及多血症之临床表现。原发性血小板增多症与慢粒，虽然两病均有巨核细胞的明显增生，但前者常有成堆血小板围绕在巨核细胞周围且粒红比例均较正常可资鉴别。

三、其他脾肿大性疾病

如黑热病、晚期肝硬化均可有脾大，临床常与慢粒相混淆。但血象及骨髓象可资鉴别。

【治疗】

一、化疗

（一）单药化疗　常用药物马利兰4-8mg／日，当白细胞降到＜20×109／L时停药或用2mg/1～2日维持。该药使用方便，控制疾病较持久，中数生存期30－40月，但作用缓慢，付作用有骨髓抑制、肺和骨髓纤维化、皮肤色素沉着等。羟基脲2-3克／日，白细胞降至10-15×109／L停药或以0.5-1.0／日维持。其与马利兰相比，作用较快，但缓解时间短，中数生存期与马利兰相似，但无马利兰之付作用。其他药物见表5-3-9，但中数生存期不如前二药，单药治疗虽可达到完全缓解，但Ph＇阳性细胞不能完全抑制。

表5-3-9 治疗CML之药物

药物	剂量及用法	维持剂量
靛玉红	150～200mg/日分三次口服
异靛甲	75～150mg/日分三次口服
二溴甘露醇	0.25～0.5 mg/日分三次口服	0.2/日或周
链褐霉素	0.2～0.4mg/日	0.1mg/日
6MP、6TG	150～200mg/日	50mg/日
瘤可宁	6～8mg/日	2mg/日

（二）联合化疗　强烈联合化疗可使CML中数生存明显延长，使Ph＇阳性细胞明显减少，甚至可完全抑制。但骨髓抑制发生率较高，引起感染和出血。适合于中、高危病例。化疗方案见表5-3-10。

表5-3-10 联合化疗方案

方案	药物及剂量	用法
	环磷酰胺 400mg/m2/日	Ⅳ ，第1，3，5天
长春新硷 1.4mg/m2	Ⅳ ，第1天
阿糖胞苷 100～150mg/m2/日	VD，Q12h 1～5天
强的松 25mg/m2/日	口服 1～5天
EAT	足叶乙甙 75mg/m2/日	VD 1～5天
	阿糖胞苷 100～150mg/m2/日	VD，Q12h 1～5天
	硫鸟嘌呤 100mg/m2/日	口服 1～5天
MA	米托蒽醌 5mg/m2/日	Ⅳ ，第1～3天
MA	阿糖胞苷 150mg/m2/日	VD，Q12h 1～7天

二、骨髓移植

同种异体骨髓移植（BMT）是目前认为能治愈慢性粒的方法。对有供者的患者，年龄在55岁以下，不管其病期如何均应选择BMT，以诊断后1年内的慢性期CML移植疗效最佳。自身骨髓移植和自身外周血干细胞移植亦能明显延长生存期，如在移植后并用α-干扰素，尚有治愈的希望。

三、干扰素治疗

干扰素具有抗细胞增殖作用。不论在体外试验或体内治疗都有抑制Ph＇阳性细胞的作用。与联合化疗不同，干扰素对Ph＇阳性细胞的抑制是缓慢发生，达到完全缓解的病人，3年生存率为94％。α-干扰素的剂量为3～9×106u／日每周三次肌注。毒性反应有发热、寒战、流感样症状，晚期毒性有食欲下降，消瘦、帕金森氏综合征，免疫性血小板减少等。

四、脾切除

临床证明，脾切除不能延长病人的生存期，故不主张作为常规治疗，有以下指征者可行脾切除⑴继发性脾功能亢进；⑵长期化疗后发生顽固性血小板减少；⑶伴有顽固性贫血；⑷有脾梗塞征象；⑸巨脾经化疗或放疗无缩小且伴有症状者，老年者或巨脾已进入急变期，脾切除十分危险，须慎重。

五、脾区照射

脾区每次照射0.25-2.0Gy，总剂量10-15Gy ，平均缓解期4-8月。凡化疗失败者，脾照射不但无效，尚可导致严重骨髓抑制，列为禁忌。

六、白细胞清除术

本法可作为应急治疗，有白细胞／血小板过高招致血栓形成、高粘滞血症、出血等危险情况与化疗药物配合，使白细胞／血小板迅速降到安全水平。

七、急性变的治疗

治疗急性白血病所有的方案，也可适合于治疗慢粒急变。

【预后】

CML的自然病程，对未经治疗者从诊断起，中数生存期为19月。1902年开始应用放射治疗后，病人情况略有改善。60年代马利兰、羟基脲问世，开始了慢粒化疗的新纪元。中数生存期延长到30－45月。近10年来从单药化疗发展到联合化疗以及其他治疗手段（如BMT、干扰素）发展，CML的中数生存期也从3年增至4年或更长。柏

（伍柏松）