真菌性角膜溃疡
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【概述】
真菌性角膜溃疡于1878年首先由Leber报导。以往由于发病率不高，文献上较少提及。50年代以后，国面值外报导逐渐增加。近10年来，本病在我国亦有明显的增多趋势。事实上，在那些用抗生素治疗无效的所谓“匐行性角膜溃疡”病例中，有些就可能是真菌性的，值得重视。
【诊断】
真菌性角膜溃疡的诊断比较困难，一般应从下列三方面着手。
1.病史 有以下情况之一者，应进一步作病原体检查。①农村患者，起病前有稻谷等农业外伤史，或角膜炎史，或挑除异物史。②较长时间滴用或球结膜下注射多种抗生素而溃疡未能控制者。
2.症状及体征 ①常伴有前方积脓的白色、黄白色或灰白色溃疡，其发展程度与病程对比，相对为慢性者。②眼部刺激症状与溃疡大小对比，相对为轻微者。
3.病原 ①溃疡坏死组织进行刮片检查，可找到真菌菌丝；将刮片接种于真菌培养基上，可有真菌生长。②细胞培养一般阴性，或仅有杂菌生长。
真菌的检查方法：取溃疡面坏死组织进行涂片检查，如能找到真菌菌丝，或取坏死组织进行培养，而有真菌生长，是最可靠的诊断依据。采取标本方法是先滴表面麻醉剂，然后用尖头小刀片在浸润致密处刮取直径0.5毫米溃疡部坏死组织一小块，作为标本。一般先做氢氮氧化钾涂片检查，如果尚有标本可取，可同时作真菌培养。有时，一次以兔过多损伤瞳孔区角膜，切勿在溃疡深处采取标本，以防溃疡穿孔。
刮取标本时，有时已能在真菌性与细菌性之间作出初步鉴别。一般说来，真菌性溃疡面的坏死组织呈“苔垢”或“牙膏”样，质地疏松，缺少粘性；而细菌性溃疡面的坏死组织呈“胶冻”样，富于粘性。
⑴真菌涂片法 取溃疡面坏死组织一小块置于玻片上，滴5%氢氧化钾溶液一小滴于其上，覆以盖玻片，略加轻压。用高倍显微镜检查，即可检得真菌菌丝。多者常满布视野，但少量菌丝则需仔细检查才能发现。涂片阳性，一般即可确定诊断。标本需当时检查，不能保存。
⑵真菌培养法 取坏死组织一小块，置于固体土豆或沙氏培养基斜面上。如能同时接种在几个培养基上，则有助于提高培养阳性率。放在摄氏37度温箱内，每日观察。接种次日起即有真菌生物可能。如果一周后尚未见生长，即为阳性。培养法可以观察真菌菌落的形态、色泽，在显微镜下检查菌丝、孢子等，以鉴别菌咱，保存菌种以及作药物敏感度试验。培养的阳性率一般涂片为低。
【治疗措施】
治疗必须从速。溃疡阶段，真菌高度生长繁殖，应首选对真菌敏感的药物。由于真菌常潜伏于角膜组织内，十分顽固，要求药物与溃疡面保持连续性的接触，使药物在深部组织达到足够浓度，才能消灭或抑制真菌的活动。到目前为止，用来治疗真菌性角膜溃疡的药物尚不够理想。对于药物治疗无效的病例，尚须进行手术。
常用的抗真菌药物有以下几种。
1.两性霉素B（amphotericin B）是目前国内外常用的抗真菌药物。近年来上海等地已有国产供应。配制眼药水浓度为0.2%，眼膏为1%。我院治疗40余例，治愈率为50～60%。
2.汞剂 0.1%柳硫汞（merthiotate,thimerosal）或0.01%硝基本苯汞（phenyl mercuric nitrate）有一定效果。我院治疗过20例早期轻型病例，治愈率为70%左右。
3.大蒜（allium salivum） 对真菌亦有一定疗效。我们用0.1%眼药水，治疗数例，获得治愈，但对眼部刺激性大，患者往往不愿接受治疗。
其它药物尚有30%磺胺醋酰钠药水（sulfacetamide），1～2%碘化钾药水（potarsimu iodide）、50，000单位/毫升制霉菌素药水（mystatin,mycostatin）。
近年来，报导了一些新的抗真菌药物。如曲古霉素（tricomycin）、匹马霉素（pimaricin）、克霉唑（clotrimazole）等等，但由于致病菌种和治疗方法的不同，对以上药物临床效果的评价颇不一致。
1973年春中国科学院上海药物研究所发现了一种新的抗真菌抗生素，定名为金褐霉素（aureofuscin）。经体外试验及动脉实验证明，具有广谱抗真菌作用。配制眼药水浓度为0.1%，每半小时一次；眼膏浓度为1%，每2小时一次。经我院长期临床试用，治疗300余例，治愈率为75～80%，有效率可达90%以上，为目前比较有效的抗真菌药物，可能推广使用。
本病常伴有严重的虹膜炎反应，必须用阿托品充分扩大瞳孔。皮质激素类药物对溃疡有扩散作用，无论局部与全身皆不宜使用。
溃疡穿孔或后弹力层膨出病例，结膜囊置入金褐毒素眼膏或二性霉素B眼膏后，应用绷带加压包扎，以促进溃疡愈合。
药物治疗失败的病例，可进行结膜瓣遮盖术或穿透角膜移植术。在角膜穿透性移植时，溃疡及其临近的不健康组织必须全部清除，如果留有感染的角膜，反而可使炎症加速扩展。
【病因学】
本病系真菌直接侵入角膜感染所致。在感染角膜的溃疡面上刮取坏死组织进行涂片检查，常可找到真菌菌丝。将坏死组织接种于真菌培养基上，可有真菌生长。对人类角膜有致病的真菌达数十种。有资料分析有21属及25种。主要为曲霉菌，其次为镰刀菌。
1964～1976年某医院从318例真菌性角膜溃疡的临床病例中，培养得到的204株真菌，经中国科学院微生物研究所鉴定。
1957～1965年国内文献报导13例，菌种有白色念珠菌、曲霉菌、镰刀菌、酵母菌以及头孢霉菌等。
国外文献以曲霉菌、镰刀菌、白色念珠菌、头孢霉菌等为主。
多半病例起病时有诱因史。发病大多与农业劳动时受植物性小叶伤有密切关系。我院的病例，诱因中以脱粒时被稻谷弹伤最多，其次为植物枝叶擦伤及尘土等异物入眼，亦可见于长期患者其它性质的角膜炎时继发感染真菌者。国外有人认为与眼部滥用抗生素或皮质类固醇有关。
角膜外伤造成上皮破损。致伤物如稻谷、植物枝叶或尘土等处常有真菌存在。当角膜上皮破损的同时，真菌即可接种于角膜，引起发病。潜伏期通常为1～4天，平均为2.4天。
【临床表现】
开始时仅有眼部划物敏感或刺激感，伴有视力模糊。有外伤史者，在受伤后数天内出现溃疡，发展较缓，和外伤后迅速发展的绿脓杆菌性角膜溃疡有所不同。
早期眼睑红肿及畏光流泪等刺激症状轻重不等，严重阶段刺激症状大多反见较轻。充血常很严重，主要为混合性，部分病例可有少量灰白色分泌物。
由于真菌菌株的不同，感染时间的久暂以及个体情况的差异，临床上所见到的溃疡形态很不一致。典型的早期溃疡呈灰白或乳白色，常为不规则形。表面粗糙，致密，略高出平面。溃疡和浸润的密度分布不均匀，溃疡与健区角膜分界大多清楚，溃疡边缘常不整齐。
较大的溃疡常为黄白色，多数为不规则圆形，表面似干燥粗略，呈“苔垢”或“牙膏”样。基质浸润致密，溃疡边缘稍有隆起。病变如发展，溃疡周围可见结节状或树根样基质浸润。
有人对于真菌性角膜炎常用以下名称描述。
菌丝苔波：是附着在溃疡表面的菌丝和坏死组织。色白不透明，微隆起，与健区角膜分界清楚。可刮除，刮除后的溃疡面较透明。
菌丝灶：是真菌菌丝长入角膜基质的病灶。表面微隆起干燥粗糙。混浊区的浸润密度浓淡不一致。质地较硬，用刀刮时，刀尖上附着的刮物很疏松。刮过后的溃疡仍混浊不透明。
菌丝灶边缘：有些溃疡边缘毛糙不齐。有时伸出树根浸润，称为“伪足”；或在溃疡周围出现孤立的结节状圆形浸润点，称为“卫星灶”。
反应环：在菌丝灶的周围有一圈炎性细菌浸润，一般不太宽，约1～2毫米，是机体对菌丝的防卫反应。有人称做“免疫环”。
分界沟：位于菌丝灶和反应环中间。此处炎症细胞浸润最多，是浅层组织坏死，轻度低陷而成的浅沟。
真菌性角膜溃疡的裂隙灯检查，溃疡的发展由浅层到深层。早期溃疡为浅表性，角膜厚度几乎无甚改变。溃疡底部为浓密的基质浸润，可达角膜全层的0.2、0.4、0.6不等。基质水肿虽轻，但常为全层性。正对菌丝灶后面的内皮，常有水肿粗糙及增厚，同时伴有皱褶，有人称做“内皮斑块”。有时整个角膜出现弥漫性雾状水肿，提示溃疡在发展中。
溃疡的发展过程，常先在周围或底部出现浸润，继而形成脓疡，脓疡坏死而成溃疡，溃疡面坏死组织不断融解脱落，使角膜逐渐变薄，最后导致穿孔。
穿孔一般较缓慢，位置、大小及形态不定。穿孔处经常微隆起，每有虹膜显露，中央穿孔时角膜略呈圆锥形。穿孔发生率约10%左右。
有时坏死组织虽未脱落，角膜即已出现“漏水”现象，以至前房在不知不觉中消失。又有时在坏死的角膜组织中，显露少许虹膜组织，亦是溃疡穿孔的另一种迹象。
溃疡一旦穿孔，炎症渐见减轻，但较在面积的穿孔，前房多数很难再度形成。溃疡坏死组织不断脱落，可使透明的后弹力层完全暴露，虹膜清晰可见，由于抵挡不住正常的眼内压，进而发展成角膜局部或全部葡萄肿。
当溃疡趋向愈合时，眼痛减轻，刺激症状改善，粘性分泌物消失，溃疡色泽由黄白转变为灰白色，溃疡表面清洁，周围上皮向内生长，荧光素着色范围缩小。前房积脓和丁道尔现象以及角膜后沉着物减少。溃疡愈合后，角膜基质仍有浸润及水肿，常需历时数月才能吸收。
溃疡愈合过程中可有新生血管伸入。细长单枝者少见，密集粗短的每见于菌丝灶周围，颇似角膜变小，角膜缘内移。
严重的虹膜睫状炎反应，是真菌性角膜溃疡特征之一。约50%病例可有前房积脓，自1毫米或2～3毫米，少数病例积脓可达前房一半以上，甚至充满整个前房。积肥脓呈乳白或淡黄色，前者为溃疡早期现象，而后者常代表炎症发展至严重阶段。脓液粘稠，不易移动。溃疡、脓疡以及前房积脓三者时在形态上融为一体，易于混淆，需裂隙灯切面检查，才能区别。
角膜后沉淀物有两种类型，一种是棕灰色的粉末状或细颗粒状，每见于溃疡早期，面积较小的病例，前房大多无脓或少量积脓。另一类是淡黄色浆糊样片状，或者是灰白色斑块状，附着于粗糙的角膜内皮面上，通常伴有前房积脓。前房积脓如果未能吸收，最后在前房角、虹膜、晶体表面形成机化膜。
真菌性角膜溃疡已经愈合，上皮生长，荧光素完全不染色时，在短期内仍有复发可能，这是同细菌性溃疡不同之处。
【鉴别诊断】
有些溃疡形态很象细菌性，必须依靠仔细的临床检查和病原体诊断，以便和细菌性角膜溃疡鉴别。
【预防常识】
角膜受到稻草或其他植物擦伤的患者，多数为农民，经抗菌素滴眼液治疗不但不好转，而且日益加重者，多考虑为真菌感染，应立即到医院就诊并做角膜真菌检查，有时1-2次角膜刮片未检出真菌菌丝，亦不能否认，应积极行抗真菌治疗，频繁应用抗真菌滴眼液，该病预后较差，治愈者亦遗留角膜瘢痕。
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