恩度

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重组人血管内皮抑制素注射液

恩度——首个血管内皮抑制素肺癌新药

★国家一类新药，荣获山东省科技发明状。

★抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞营养供应，饿死癌细胞。

★明显延长患者生存期，显著提高疗效。

★无耐药性，毒副作用少，潜在的抗肿瘤转移优势。　　

药理及信息

［通用名称］　recombinant human endostatin in2

jection,重组人血管内皮抑制素注射液

[商品名]　恩度,Endostar

[性状]　无色澄明液体， PH 5.5±0.5。

[药理毒理]　本品为血管抑制素类新生物制

品,具有广谱抗血管生成活性。其作用机制是通过

抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管

的生成,阻断肿瘤的营养供给,从而抑制肿瘤增殖或

转移。它能阻断内皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,

它是血管生成中的细胞黏附分子)[1,2],并通过阻断

内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性;另外也能

阻断金属蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生

成抑制剂。

体外实验表明,本品对人微血管内皮细胞株

HHEC的迁移、Tube形成有抑制作用,并能明显抑

制鸡胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的体外

抗血管生成作用。此外,本品对人肺腺癌细胞SPC2

A4有一定的生长抑制作用。

体内实验表明,本品对鼠肿瘤模型显示了广谱

的抑瘤活性(S180肉瘤、H22肝癌),并有抗人异种

移植肿瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫

颈癌、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。

给麻醉犬分别静注本品高、中、低剂量115,3,6

mg.kg

-1

(214×104,418×104,916×104 U.kg-1),

结果血压、呼吸及心电图指标在给药前、后无明显改

变,小鼠自主活动次数未受影响。猕猴的长期毒性

试验显示,连续静注本品3,10,30 mg.kg-1.d-1

(418×104,116×105,418×105 U.kg-1.d-1)三剂量

组共9个月,结果各组猕猴体征、外观行为、活动等

均未见明显异常反应。体重与进食量、血液学、血液

生化学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内

波动,提示对肝、肾功能无明显损伤。此外,蛋白质、

脂肪、糖代谢基本正常。病理组织学结果显示,连续

9个月静脉给药,32只猕猴脏器系数各组无明显差

异,未见与药物剂量相关的异常变化,提示本品在小

于30mg(418×105 U).kg-1.d-1的剂量范围内连续

静注给药9个月,未见明显毒性反应,为安全剂

量[3]。

［药动学］　健康志愿者单次30 m in内静滴本

品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U).m-2

及120min内静滴120 mg(1912×105 U)和210 m

(3316×105 U).m-2(滴注速率分别为1,2及1

1

175 mg.m-2.m in-1),其末端消除半衰期(t

1/2

)约为

10 h,全身清除率(Cls)为218 L.h-1.m-2左右。本品

在30～120mg.m-2(418×105～1912×105 U.m-2)剂

量范围于正常人体内呈近似线性药动学,可用线性模

型预测不同剂量、滴注速率和时间的血药浓度。滴

注速率、时间和总剂量均可影响本品AUC和峰浓度

水平[4]。肿瘤患者每日 h内静滴本品,连续28 d

个体间药时曲线差异很大,谷浓度随给药次数增加

有持续增高的趋势,总剂量和滴注次数可影响浓度

和谷浓度水平。给小鼠一次性皮下注射本品的药动

学研究表明,生物利用度为100%,正常小鼠静脉给

药后泌尿和排泄系统的药物浓度最高,肾、尿、肺和

肝均高于血浆,肌肉、脂肪和脑浓度最低,主要从尿

中排泄。荷瘤小鼠静注本品后全身分布与正常小鼠

相近,肿瘤组织中分布不高,与肌肉和脂肪组织浓度

相近。

[适应证]　本品联合长春瑞滨和顺铂化疗方

案(NP方案)用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小

细胞肺癌患者[5]。

［药物不良反应］　本品常见不良反应(1%

发生率<10%)主要有心脏不良反应,主要症状有

窦性心动过速、轻度ST2T改变、房室传导阻滞、房性

早搏、偶发室性早搏等,常见于冠心病、高血压病史

患者。建议在临床应用过程中,定期检测心电图,对

有心脏不良反应的患者应用心电监护,对有严重心

脏病史疾病未控制者应在医嘱指导下使用。少见(011%<发生率<1%)有消化系统反应(偶见恶

心、呕吐、腹泻,肝功能异常,主要包括无症状性转氨

酶升高,黄疸主要为轻2中度,罕见重度)、皮肤过敏

反应(表现为全身斑丘疹,伴瘙痒)。用药初期少数

患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌,绝大多数不良反

应经对症处理后可好转,不影响继续用药,极个别病

例因上述症状持续存在而停止用药。发热、乏力多

为轻中度[3]。

[用法与用量]　单独给药:临用时将本品加入

250～500 mL生理氯化钠溶液中,匀速静滴,时间

3～4 h。与NP化疗方案联合给药:给予本品715

mg.m

-2

(112×105 U.m-2),qd,连续给药14 d,休息

1周,继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周

期。临床推荐在患者耐受的情况下可适当延长使用

时间。　　

注意事项

心、肾功能不全者、过敏体质或

对蛋白类生物制品有过敏者慎用。有严重心脏病

或病史者,包括:有记录的充血性心力衰竭病史、

高危性不能控制的心律失常、需药物治疗的心绞

痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、严重心肌梗死病史

以及顽固性高血压患者慎用。临床使用过程中应

定期进行心电图检测,出现心脏不良反应者应进

行心电监护。

【药物相互作用】

未系统研究过本品与其它药物的相互作用。在临床使用时，

应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。

[临床评价]　2003年4月-2004年6月,由中

国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综

合医院及专科医院对本品进行了随机、双盲、安慰剂

平行对照多中心临床试验,以验证本品联合长春瑞

滨和顺铂(NP方案)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)

中的作用。入选病例为经病理学和/或细胞学证实

为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者,共493例,可

评价者486例。结果试验组和对照组总有效率

(RR)分别为3514%和1915%(P=01000 3),总临

床受益率(CBP)为7313%和6410%,总的中位肿瘤

进展时间(TTP)分别为613个月和316个月(P=

0

1000 0)。对初治患者,2组RR分别为40%和

23

19%(P=01003),CBP分别为7615%和6515%

(P=01023),中位TTP分别为616个月和317个月

(P=01000 0);对复治患者,2组RR分别为2319%

和815%(P=01034),CBP分别为6512%和6117%

(P=0168),中位TTP分别为517个月和312个月

(P=01000 2)。试验组的临床症状缓解率较对照组

略高,但无统计学差异(P>0105);治疗后试验组

QOL评分与对照组比较有明显提高(P=01015 5)。

在493例可评价不良反应的患者中,共有5例发生

严重不良反应死亡,其中试验组3例(3/326,

0

192%),死亡原因分别为剧烈腹痛及骨髓抑制引

起的严重感染;对照组有2例(2/167,01012%),死

亡原因为严重感染和呼吸功能衰竭,2组的死亡率

无统计学差异(P=1100),与治疗相关的其他不良

反应(包括下肢水肿、皮疹、心绞痛、心律失常、心电

图异常)发生率2组分别为5183%和4119%,无统

计学差异(P=0153)。发生率大于10%的不良反应

主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、

呕吐、便秘、脱发、疲乏、疼痛,无统计学差异。

[规格与包装]　注射剂:15 mg/3 mL/支

(214×105 U/支)

[贮藏条件]　于2～8℃避光保存和运输。有

效期暂定8个月。

[生产企业]　烟台麦得津生物工程股份有限

公司

[批准文号]　国药准字S20050088

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