临床生物化学/神经递质的生物化学基础

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临床生物化学

神经、精神疾病的生物化学
- 神经、精神疾病的生物化学概述
  - 神经系统的生物化学特点
  - 神经递质的生物化学基础
  - 精神病的生物化学基础

神经递质的研究是始于外周神经，从1869年Schmiedeberg等首先发现毒蕈碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的效果很相似的研究开始，到目前为止已发现的神经递质有人估计可能达200种。由于它们直接作为递质参与神经调节，或调制传统神经递质的活动，从而使人们对神经调节的传统概念重新加以修改和补充，提出神经递质（neuro-transmitter）和神经调质（neuromodulator）的概念。

神经递质是神经系统进行信息传递过程的媒介物，是化学传递的物质基础。其主要特征为：①在神经细胞内合成，存在（贮存）于突触前神经末梢，在中枢呈不均一分布。②在神经受刺激时释放，作用于突触后膜上的特异性受体。③在效应细胞引起特定的功能改变或电位变化后，一段时间内迅速失活。④直接外加于突触可引起与刺激神经同样效应，并可被特异性拮抗剂所阻断。

神经调质与神经递质不同，在于前者不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调制传统递质的作用。其特征：①可为神经细胞、胶质细胞或其它分化细胞所释放，对主递质起调制作用。本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变。②间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。③影响突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。

目前将单胺、乙酰胆碱和氨基酸三类一般认为是神经递质，而神经肽则多认为神经调质。一些材料说明，脑内的一些神经肽与传递递质共存，但由于中枢神经细胞密集，结构复杂，当前还很难用实验方法确定传统神经递质和神经肽在末梢共同释放，更难以确切证明它们所引起的生理效应并用药理学方法加以验证，有的就统称神经递质。

⒈神经递质的分类（表13-1）

表13-1　神经递质的分类

中文名称	英文名称	英文缩写
乙酰胆碱	Acetylcholine	Ach
单胺类
肾上腺素	Epinephrine	A
去甲肾上腺素	Norepinephrine	NE；NA
多巴胺	Dopamine	DA
5-羟色胺	Serotonin	5-HT
组胺	Histamine	HA
氨基酸类
β-氨基丁酸	β-Aminobutyric Acid	GABA
甘氨酸	Glycine	Gly
谷氨酸	Glutamic Acid	Glu
天冬氨酸	Aspartic Acid	Asp
神经肽类
下丘脑释放激素
促甲状腺素释放素	Thyrotropin Releasing Hormone	TRH
促黄体生成素释放素	Lutinising Hormone Releasing Hormone	LHRH
生长激素抑制素	Somatostatin	SST
促肾上腺皮质激素释放素	Corticotropin Releasing Hormone	CRH
生长激素释放素	Growth Hormone Releasing Hormone	GRH
垂体肽
促肾上腺皮质激素	Adrenocorticotropic Hormone	ACTH
β-内啡肽	β-Endorphine	β-E
α-促黑素细胞激素	α-Melanocytestimulating Hormone
血管加压素	Vasopressin
催产素	Oxytocin	OT
脑肠肽
亮氨酸脑啡肽	Leucine Enkephalin
蛋氨酸脑啡肽	Methionine Enkephalin
P物质	Substance P	SP；P
胆囊收缩素	Cholecystokinin	CCK
血管活性肠肽	Vasoactive Intestinal Polypeptide	VIP
神经降压肽	Neurotensin
胰岛素	Insulin
肠胰高血糖素	Enteroglucagon
胰泌素	Secretin
蛙皮素	Bombesin
胃泌素	Gastrin
其他
血管紧张素Ⅱ	Angiotensin Ⅱ
徐缓激肽	Bradykinin
肌肽	Carnosine
前列腺素	Prostaglandin	PG
脑钠肽	Brain Natriuretic Peptide	BNP
降钙素	Calcitonine

⒉某些中枢神经递质的代谢及作用

⑴乙酰胆碱（Ach）：胆碱能神经利用乙酰CoA和胆碱合成乙酰胆碱，其合成酶是胆碱乙酰化酶，该酶存在于突触胞浆中，脑内胆碱乙酰化酶浓度与Ach含量平行。合成的Ach约有一半贮存于囊泡，一半游离于胞浆中。神经元兴奋时，释放Ach至突触间隙，与突触后膜受体结合发挥作用后，以极快的速度使突触前膜和后膜上的乙酰胆碱酯酶（AchE）水解失活。Ach在中枢神经系统中分布广泛，其中纹状体、下丘脑、杏仁核及脑干网状结构等含量较高，大脑皮质和小脑皮质则低。胆碱能受体分毒蕈碱受体（M型）和烟碱样受体（N型），Ach与前者关系密切，激活这一受体可引起两种不同的细胞内信号系统的活动，从而将其又分为两种亚型，即M₁和M₂.M₁与细胞内第二信使磷酸肌醇有关，M₂通过偶联蛋白Gi与腺苷酸环化酶偶联。Ach对各级中枢神经的作用有：感觉功能，感觉特异投射系统的第二级、第三级神经元很可能是胆碱能神经元；运动功能，锥体外系运动中枢纹状体中含M型胆碱能中间神经元，此中间神经元与人类的僵住症（强直性晕厥）和帕金森症密切相关；学习、记忆与意识功能，海马胆碱能系统的兴奋是学习、记忆和意识的基础，大脑皮层感觉区含M₁胆碱受体是清晰-睡眠周期活动的密切相关部位，大剂量M胆碱拮抗剂东莨菪碱致人麻醉，抑制大脑皮层和海马M胆碱功能，人意识消失，近期记忆力缺乏，相反胆碱能激动剂具有增强学习与记忆的功能，Ach对行为、脑电、摄食、饮水、体温及血压调节均有一定的作用。

⑵去甲肾上腺素（NE）：NE能神经元可利用酪氨酸为原料，经酪氨酸羟化酶（TH）及多巴β-羟化酶（DβH）的作用生成NE。合成的NE在囊泡内与ATP按4：1的比例结合而贮存，当动作电位到达末梢，囊泡中的NE、ATP、嗜铬颗粒蛋白A及可溶性DβH一起排入突触间隙。NE作用终止的主要方式是75％-95％释放量被突触前膜再摄取，另一小部位进入血液，被非神经组织摄取，经MAO及儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）作用而降解，外周组织中，NE代谢产物以3-甲氧-4-羟苯乙醇酸（VMA）为主，在CNS中，则以3-甲氧-4-羟苯乙二醇（MHPG）为主。NE能神经元在中枢神经系统中分布广泛，其胞体主要集中分布于延髓和脑桥。中枢NE能受体分为α-受体和β-受体，α-受体可分为α₁和α₂两型。NE具有中枢效应，能维持脑电和行为的觉醒，NE能神经元适当兴奋可产生兴奋与欣快情绪，过度兴奋则导致躁狂与攻击行为。NE与精神活动有关，利血平降压可使NE耗竭而出现抑郁症，NE类似物可产生拟精神病的发作，情感性精神病人体液中NE及其代谢物可异常。NE还与体温调节、摄食、记忆和血压等调节有关。

⑶多巴胺（DA）：DA与NE合成基本相似，但DA的囊泡中不含DβH，脑内DA的主要产物是高香草酸（HVA）。脑内DA能神经元胞体位于中脑和下丘脑。DA受体根据功能差别可分为两个亚型：DA-1型受体，其活性与腺苷酸环化酶有关；DA-2型受体，DA受体阻断剂对DA-2型受体具有较强的亲和力，凡用于抗精神病的药物及治疗帕金森症的麦角碱均通过DA-2型受体起作用。此外，突触前神经元胞体或树突上还存在DA自身受体（DA-3型受体），该受体能对同一个DA能神经元释放的DA产生反应，反馈性调节DA能神经元的活动。

中枢神经DA的作用表现多方面：锥体外系统的DA与躯体运动功能有关，是一切躯体运动的基本条件，用伪递质6-羟多巴胺注入动物纹状体内可发生类似于人类的帕金森氏症状的震颤和强直症状；脑内DA在影响机体的一般行为和精神情绪活动上起着重要作用，将DA注入动物脑室，可产生与人类精神分裂症相似的行为变化，服用DA前体左旋多巴，可改善抑郁症，下丘脑的DA神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌活动具有控制作用。

⑷5-羟色氨酸（5-HT）：5-HT能神经元以色氨酸为原料，在色氨酸羟化酶及5-羟色氨酸脱羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羟化酶特异性较高，只存在于5-HT能神经元中，且含量少，活性较低，是合成5-HT的限速因子。5-HT贮存于囊泡中，释放后被再摄取及MAO降解而终止作用。5-HT主要经MAO灭活生成5-羟吲哚乙酸（5-HIAA），而在松果体内，5-HT经羟基吲哚氧位甲基移位酶（HIOMT）及芳香烃胺氮位甲基移位酶（AANMT）作用生成黑色紧张素（褪黑素），后者能抑制垂体促性腺激素的分泌。5-HT能神经元胞体位于低位脑干中线附近的中缝核。目前认为脑内有三种5-HT对大脑表现抑制性影响与睡眠有关，当脑内5-HT减少时则出现失眠。中枢5-HT有提高痛阈作用，具有镇痛功能。脑内5-HT与情绪和精神活动有关，当脑内5-HT代谢失调，可导致智力障碍和精神症状，近年发现精神分裂症病人脑脊液中存在5-甲氧色胺（5-MT），当给予大量蛋氨酸作为甲基供体，可加重精神分裂症状。急性青春型和其它急性兴奋型精神病患者，其血液5-HT含量显著低于健康人，5-HT水平低下者有自杀意念。这些表明5-HT有助于维持精神、情绪的稳定，中枢5-HT功能不足是情绪紊乱的体质因素。脑发育不全，智力愚钝患者，血中5-HT含量较低，这可能由于苯丙氨酸过多，抑制色氨酸羟化酶，使5-HT合成减少所致。脑内5-HT有抑制肾上腺激素分泌和黄体生成素的分泌，促进催乳素的分泌，说明5-HT与性激素、性行为有关。

⑸组胺（HA）：HA系氨基酸脱羧生成。主要分布于丘脑、乳头体和视上核，脑内合成的HA贮存于神经元和肥大细胞内。在肥大细胞内组胺与肝素、碱性蛋白硫酸多糖形成复合物，此种形式的组胺更新缓慢，神经元内组胺更新较快。组胺主要在组胺-N-甲基转移酶作用下生成甲基组胺，再经MAO作用转化为3-甲基咪唑乙酸。中枢神经系统中HA能神经元集中在下丘脑、中脑、纹状体及黑质。脑内HA受体分为H₁和H₂两型，H₁型激动时产生兴奋效应，H₂型激动时则产生抑制效应。此外还有H₃受体，很可能是神经末梢的自身受体，抑制HA的释放。直接向脑室注射HA，可出现血压升高、心率加快、体温下降及促进抗利尿激素的分泌，外周H₁型受体兴奋使支气管、肺动脉、小动脉的平滑肌松弛，引起扩张血管作用。保持锥体外系神经功能的正常有赖于DA和Ach能神经元及5-HT和HA能神经元这两个系统的动态平衡，DA及5-HT能神经元为抑制性神经元，而Ach能及HA能神经元为兴奋性神经元，两体系失衡可引起锥体外系疾病，如帕金森症。

⑹γ-氨基丁酸（GABA）：中枢GABA的合成部位在神经末梢。谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（GAD）作用生成GABA。GABA合成后与线粒体膜或突触体膜结合而贮存。释放的GABA经再摄取而终止其作用，在GABA转氨酶作用下脱氨基生成琥珀酸半醛，后者经琥珀酸半醛脱氢酶作用生成琥珀酸，而进入三羧酸循环被彻底氧化。GABA主要分布于脑灰质内，尤以黑质、苍白球含量最高。已知GABA受体有两种亚型：GABA-A型受体，在小脑集中于颗粒细胞层，为突触后膜上的受体；GABA-B型受体，主要集中于小脑胶质细胞，为突触前受体。GABA是中枢皮层的主要抑制性递质，对所有神经元都呈抑制作用，睡眠时皮层释放GABA增加。癫痫发作的强度与大脑皮层内GABA含量降低程度一致，基底神经节中GABA降低与帕金森综合征及亨延顿舞蹈病（Huntington disease，HD）有关。GABA降低，使抑制性神经冲动不足，DA功能亢进，可促发精神分裂症。

⑺谷氨酸（Glu）：脑内谷氨酸和天冬氨酸含量很高，对神经元有极强的兴奋作用，是兴奋性递质。谷氨酸在脊髓中特异性分布，即背根高于腹根，而天冬氨酸腹根高于背根，故认为谷氨酸是初级传入纤维的兴奋性递质，天冬氨酸是中间神经元兴奋性递质。脑内存在一个神经末梢与胶质细胞谷氨酸循环轮回系统，神经胶质细胞内含有谷氨酰胺合成酶，它能将从突触间隙摄取的谷氨酸转化成谷氨酰胺，后者可转运到神经末梢中，经谷氨酰胺酶脱氨生成末梢内的谷氨酸，在神经兴奋时释放至突触间隙起递质作用。谷氨酸受体以不同激动剂来分，有海人藻酸受体（KA-受体）、使君子氨酸受体（QA-受体）及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-受体）。目前还有的提出谷氨酸的代谢性受体，为一种跨膜蛋白核成员，与G蛋白有关，这类受体可激活磷脂酶C，产生肌醇三磷酸（IP₃），使Ca²⁺从神经胞内钙池流出，影响神经元的兴奋性。也有人认为QA受体和KA受体的功能与动物的定位、学习能力、嗅觉的学习有关。谷氨酸和天冬氨酸几乎对所有的神经元都有兴奋作用，其特点是作用快、消失快。脑内谷氨酸和谷氨酰胺的转化是对NH₃的解毒作用。谷氨酸也能促进脑组织合成乙酰胆碱、GSH及推动脑内糖的有氧氧化。兴奋性氨基酸的代谢紊乱和在神经组织中的积聚可通过兴奋性作用引起脑组织损伤，尤其是谷氨酸的神经毒性可能与人类某些神经系统疾病如：早老性痴呆和亨延顿病中出现的神经退化相关。谷氨酸是味精的主要成分，自60年代末报道有其神经毒性作用以来，对食用味精是否安全的问题一直存在争论，某些外国人食用味精后出现某些异常反应，从而在国外提出“中国餐馆综合征”的概念，争论并未解决，仍待深入研究。

⑻内啡肽和脑啡肽：内啡肽早先称为内原性鸦片样物质（EOLS），现已知EOLS包括内啡肽和脑啡肽，其受体与鸦片受体共存。内啡肽主要存在于脑和垂体中，为大分子的吗啡样肽，有α-、β-、γ-和δ-内啡肽四种，其中以α-和β-内啡肽（前者为16肽，后者为31肽）较重要。β-内啡肽与蛋氨酸脑啡肽共存于β-脂酸释放激素（β-LPH）中。脑啡肽分为蛋氨酸脑啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-蛋-OH）与亮氨酸脑啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH），二者均为五肽神经激素。脑内存在单独的内啡肽途径，在下丘脑和支配中脑与边缘系统神经轴索中一组细胞有β-内啡肽系统。β-LPH、ACTH与β-内啡肽存在于同一脑神经元，鸦片黑素皮质素原可能为这三种物质的前体。脑啡肽对酶解不稳定，N-末端极易水解掉一个酪氨酸而成为无活性4肽。β-内啡肽较为稳定。内啡肽及其受体可以影响针刺止痛效应，针刺使人脑脊液中内啡肽含量增高，其增高的幅度与针刺镇痛效果平行，α-内啡肽有镇定和轻度镇痛作用，而β-内啡肽却具有较强的镇痛作用，β-内啡肽通过抑制多巴胺能神经元的活动，引起运动减少，有资料报告，β-内啡肽直接刺激脑内DNA的合成，与脑内蛋白质合成有关。此外，内啡肽还可促进垂体前叶分泌催乳素和生长激素，在中枢神经系统中发挥神经调质作用。β-内啡肽与精神分裂症有关，在脑内β-内啡肽可直接降解为α-内啡肽（α-E）及γ-内啡肽（γ-E），γ-E可再降解成α-E。γ-E和α-E分别在降解酶作用下生成有精神安定特性的N-端脱酪氨γ-内啡肽（DTγE）片段及有精神刺激特性的脱酪氨酸α-内啡肽（DTαE），当脑内DTγE及DTαE生成缺陷，而α-、β-内啡肽过多可致精神分裂。脑啡肽神经元分布广泛，其末梢主要分布于杏仁核、丘脑背内侧核、脑室及导水管周围灰质和脊髓背角等部位，与鸦片受体分布相关性大，脑啡肽在脑内起抑制性递质作用，具有镇痛作用，但不及β-内啡肽强。脑啡肽参与动物自我刺激和奖赏功能，并与学习、记忆行为有关。近年研究发现，β-内啡肽和脑啡肽能作用于从活体到体外的一系列免疫过程，包括有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖、自然杀伤细胞活性、化学趋化作用以及T细胞释放淋巴因子的过程。

强啡肽（Dynorphins，DyN）为内源性吗啡的第三族，由前体－前强啡肽转化而来。强啡肽为鸦片样受体族中KaPa亚型受体强有力选择激动剂，存在于中枢神经系统各部位，以垂体神经下丘脑最高。其生理功能主要与神经分泌调节有关，例如：对伤害刺激冲动的调控、触觉、渗透压及化学感受的调控等有关。

⑼P物质（SP）：P物质由11个氨基酸残基组成的多肽，分子量1340，耐热、抗酸，可被多种蛋白水解酶裂解而失活。人脑以黑质、丘脑下部和松果体内含P物质最高。主要集中于神经末梢的突触体内。P物质是传入纤维末梢释放兴奋性神经递质，它又具有明显的镇痛作用，其镇痛作用可被鸦片拮抗剂纳洛酮所阻断，因而有人据此把它归入内源性鸦片肽的一种。P物质在中枢对去甲肾上腺素能神经纤维具有兴奋作用，在外周可促进NE的释放。P物质可提高脑内多巴胺的更新率，降低多巴胺水平，它与5-HT共存于一个神经元，降低中枢5-HT的更新率。P物质在某些神经元内与乙酰胆碱共存，在受体水平两者互相拮抗。

⑽前列腺素（PG）：PG是脑内一种内源性活性物质，对神经元的体液介导或刺激调控具有独特的作用，现已发现有一系列结构相似的化合物，推测为其一大类神经递质或神经激素。CNS内磷酯在磷酯酶作用下生成花生四烯酸，后者经PG合成酶催化生成RG。其特点是在需要发生生理效应时才合成，在局部释放及局部产生生物学作用，故贮存不多，主要含于突触体部分，脑内以PGF_2a最多，其次是PGE₂、PGE₁、PGE_1a和PGD₂等，它们主要存在于大脑皮质、小脑和下丘脑等部位。PG类分解主要在PG－△¹³还原酶作用下分解成活性极低或无活性产物，为6-酮-PGF_1a，随尿排出。脑内PGE₁有明显的致热效应，细菌性致热原或内毒素产生发热是通过PG生成而实现，PGE（E₁、E₂及E₃）对动物有镇静作用，以7-20μg/kgPG注入脑室，可使动物昏睡与木僵状态，少量皮下注射仅有轻微安定作用。PGF₂可促进NE、DA的释放，PGD₂抑制黄体生成素释放，诱导垂体5-HT生成与更新。PGE可抑制摄食，此外，PG类对脑血循环也有影响。

⑾一氧化氮（NO）：最近研究表明，NO很可能是一种内源性的神经递质，是细胞间信息交流的载体，它具有广泛的生理功能。体内精氨酸在NO合成酶（NOS）作用下生成NO和胍氨酸。生成的NO与含鸟苷酸环化酶的血红素基团结合，形成NO-血红素-鸟苷酸环化酶复合体，此为鸟苷酸环化酶活化形式，从而使细胞内cGMP水平升高，发挥生理功能。神经元中的NO是中枢和外周神经系统的信使物质，可能与脑细胞的发育、学习和记忆过程、垂体后叶分泌加压素和催产素，以及保护脑细胞避免毒物的攻击与脑缺血调整脑血循环等方面有关。故认为脑内NO的生成与分解与神经精神活动有关，其代谢异常会影响精神状态。有关更多的资料还待深入研究。