临床生物化学/精神病的生物化学基础

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临床生物化学

神经、精神疾病的生物化学
- 神经、精神疾病的生物化学概述
  - 神经系统的生物化学特点
  - 神经递质的生物化学基础
  - 精神病的生物化学基础

（一）神经生化是精神生化的重要基础

本世纪70年代以来，神经生物学研究的重大突破，尤其是对中枢神经递质的研究，如：胺类递质的神经元通路、中枢递质的合成与降解、分子水平上的代谢调控机制、递质受体的结构与功能都渐渐比较清晰。cAMP与cGMP应用于解释中枢兴奋、信息媒介的传播机制方面，对于认识神经冲动的兴奋与抑制过程起到重要作用。80年代，对神经元膜系统上的肌醇磷酸酯的生化转变与信息传递相互联系的研究，把神经元的分子生物学研究推向新的台阶。现已清楚cAMP、cGMP及钙离子等神经递质和某些肽类激素的第二信使和第三信使，在神经递质受体、神经系统膜结构的变化中所起的作用。80年代末，由于基因工程应用于神经生物学及精神病遗传的研究中，从DNA分子水平明确了一些重要的先天性遗传性神经、精神病遗传缺陷的关键。像采用重组DNA技术，发现亨延顿舞蹈病的致病基因位于第4号染色体上；利用限制性片段长度的多态性（RFLP）的DNA片段发现双相（躁狂与抑郁）情感性障碍的致病基因位于第11号染色体短臂末端；近年报告老年性痴呆（阿尔采默病，Alzheimer disease，AD）的病理基因位于21号染色体上臂的q21区；自毁容貌综合征的病因，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷神经、精神活动的规律从分子水平的研究也取得巨大进步。例如：研究动物学习与记忆的分子学基础，提出记忆过程、短时记忆（几分钟到几小时记忆）是通过对脑内原有与记忆有关的蛋白质共价修饰完成，其中涉及蛋白激酶、递质释放、Ca²⁺、cAMP等。而长时记忆则有赖于脑内合成新蛋白质，该蛋白质的诱导合成建立在短时记忆基础上，产生修饰调节物，后者激活有关基因，合成新的与记忆及联想有关的蛋白质，人类这种高级神经活动与精神活动密切相关。由于对人的思维活动、记忆与学习、睡眠与觉醒化学本质的研究，人们才能对精神病人发生的遗忘、幻视、幻听，谵妄、偏执、狂暴及抑郁等症状，甚至某些行为心理的变态发生的物质基础有较深入的理解，从而正确区分精神病的类型，对治疗与预防都有积极的意义。

（二）神经内分泌与精神病

内分泌激素，尤其是神经内分泌的研究极大的丰富与充实了精神生物化学的内容。精神病，广义是指那些心理功能异常而本质上又与正常人不同的人，这些人丧失了与现实接触的能力，出现幻觉、幻视及幻听等症状，即在并无外界刺激的情况下，产生犹如真实身临其境的感受，对不符合实际的问题却坚信不移，产生妄想，并作出异常反应，行为异端，这就是精神病的特点。

器质性和功能性精神病之间的区别，在于前者有肯定的脑结构性变化的疾病，或具有足以引起精神功能障碍的代谢性疾病（如肝或肾疾病）。器质性精神病患者的智力、获取、储存新信息的能力均受到严重的损害，疾呆是由于脑结构的改变引起，而精神错乱常继发于脑外其他代谢障碍，多属可逆、功能性精神病常保持有智力、获取及侦破新信息的能力，据此推测，功能性精神病的障碍是特定的神经系统的特有化学抑制障碍，例如：对Cush-ing病和Addison病的研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常可能与原发性情感障碍的发病有关，并成为该病的特征，50％的Cushing病患者有情感障碍，10％伴有精神病或自杀、认知障碍。常见知觉障碍与皮质醇浓度相关，当皮质醇水平下降后情绪和精神症状戏剧性地恢复正常。Addison病常有情感淡漠、社会性退缩、睡眠障碍、注意障碍和疲劳，用糖皮质醇治疗可改善上述症状。甲状腺功能亢进病人，70％表现为焦虑不安、识别能力衰退，而甲状腺功能低下的出现呆小症，并存在精神与智力障碍。胆囊收缩素（CCK）在大脑皮层、边缘系统和下丘脑浓度很高，参与行为的调节，抑制食物的摄取，引起饱胀感和缓解疼痛，有人报告精神分裂症病人CSF中CCK的含量降低，而抗精神病药物有CCK类似的作用。上述研究说明内分泌疾病与精神病发生率之间有显著相关性，从而检查患者血液、尿液及CSF内各种内分泌激素的改变为诊断提供信息。

从70年代起精神病医师就认识到免疫系统从易感素质和发病诱因两方面对精神病发生起中介作用。神经内分泌因素是通过调节免疫反应，参与心理变化，而对精神病的发生产生影响。如：动物在拥挤、固定制动、噪音及面临更凶恶的天敌动物面前，能促发机体对那些免疫系统影响的疾病易感性。现已知重型精神病有免疫功能的异常，情感障碍、精神分裂症、酒中毒、Alzheimer病、孤独症等。

（三）精神药物与精神病

精神病的生物化学概念始于20世纪50-60年代，主要是萝芙木生物碱、蛇根碱，用于治疗高血压病时产生一些副作用而提出。萝芙木具有降压作用，1954年Wikins发现其降压有效成分为利血平，在治疗高血压病人中，可发生严重的抑郁性疾病。人工合成的利血平类似物－四苯嗪也使人出现严重的抑郁，后经动物实验证明，利血平及四苯嗪可导致动物镇静与退缩状态，据此有人提出利血平和四苯嗪导致的抑郁可能与脑内单胺递质耗竭有关的理论。支持该理论的实验有：单胺氧化酶抑制剂，异烟酰异丙肼能提高动物脑内NE及5-HT浓度，大白鼠预先服用此药后，再给予利血平则不发生通常出现的镇静和退缩状态，而呈现兴奋反应。由于异烟酰异丙肼减慢单胺类物质的降解，脑内单胺类物质水平增高所致，因而异烟酰异丙肼为一种有效抗郁药。

1958年Connell等报告苯异丙胺慢性滥用者，发生与急性偏执型精神分裂症表现极为相似的精神症状，其证据有：苯异丙胺对低级哺乳动物引起嗅、舔、啃的刻板行为综合征，在高等哺乳动物这种综合征更为复杂，可出现各种先天性遗传的和后天获得的行为异常，这与脑内神经递质多巴胺释放有关；一些拟交感神经胺，如：甲基苯异丙胺、苯甲噁嗪、利他灵及麻黄碱等都能引起与苯异丙胺所致的相似精神症状；妄想型症状可迅速发展成特发性精神分裂症出现的特有症状。这些都支持多巴胺学说。

精神药物及精神理学的研究，有力地促进了精神病生物化学的研究，在临床上，检查各种类型精神病人的尿液、血液和脑脊液中神经递质及其代谢物浓度，寻找其异常代谢环节。同时，开发与研制出各种提高或降低脑内NE、DA及5-HT等神经递质或神经调质浓度的药物，改善病人的精神症状，此过程中也为精神生物化学进一步发展提供了丰富的资料。