组织学/肝小叶
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肝小叶（hepatic lobule）是肝的基本结构单位，呈多角棱柱体，长约2nm，宽约1mm ,成人肝约有50万～100万个肝小叶（图13-9）。小叶之间以少量结缔组织分隔，有的动物（如猪）的肝小叶分界明显，而人的肝小叶间结缔组织很少，相邻肝小叶常连成一片，分界不清（图13-10）。肝小叶中央有一条沿其长轴走行的中央静脉（central vein），中央静脉周围是大致呈放射状排列的肝细胞和肝血窦。
图13-9 肝小叶模式图
图13-10 肝小叶横切图
正常肝内的结缔组织仅占肝体积的4％左右，主要分布在肝小叶之间，肝小叶则占肝体积96％。肝细胞是构成肝小叶的主要成分，约占肝小叶体积的75％。肝细胞以中央静脉为中心单行排列成板状，称为肝板（hepatic plate）。肝板凹凸不平，大致呈放射状，相邻肝板吻合连接，形成迷路样结构。肝板之羊为肝血窦，血窦经肝板上的孔互相通连，形成网状管道（图13-11）。在切片中，肝板的断面呈索状，称肝索（hepatic cord）（图13-12）。肝细胞相邻面的质膜局部凹陷，形成微细的小管，称胆小管，胆小管在肝板内也相互连接成网（图13-11）。
图13-11 肝板、肝血窦与胆小管关系模式图
图13-12 肝索与肝血窦
1．肝细胞 肝细胞（hepatocyte）体积较大，直径20～30μm，呈多面体形。肝细胞有三种不同的功能面：血窦面、细胞连接面和胆小管面。血窦面和胆小管面有发达的微绒毛，使细胞表面积增大。相邻肝细胞之间的连接面有紧密连接、桥粒和缝隙连接等结构（图13-13）。
图13-13 肝细胞、肝血窦、窦周隙及胆小管的关系图解
图13-14 大鼠肝细胞电镜像 ×16100
N细胞核，RER粗面内质网，M线粒体，G高尔基复合体，Ly溶酶体，BC胆小管
（上海医科大学电镜室供图）
肝细胞核大而圆，居中央，常染色质丰富丰色浅，核膜清楚，核仁1至数个。部分肝细胞（约25％）有双核，有的肝细胞的核体积较大，为多倍体核。肝细胞核DNA含量分析，正常成体肝细胞以四倍体核占多数，约占肝细胞总数的70％左右，还有少量八倍体肝细胞。一般认为，双核肝细胞和多倍体肝细胞的功能比较活跃。肝细胞是一种高度分化并具有多种功能的细胞，胞质内各种细胞器丰富而发达，并含有糖原，脂滴等内涵物（图13-14）。细胞器和内涵物的含量与分布常因细胞的功能状况或饮食变化而变动。在HE染色切片中，肝细胞质呈嗜酸性，并含有散在的嗜碱性物质，它是由粗面内质网组成的结构。
线粒体:每个肝细胞约有2000个左右，遍布于胞质内，为肝细胞的功能活动不断提供能量。
粗面内质网（RER）：成群分布于胞质内，是肝细胞合成多种蛋白质的基地。血浆中的白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、脂蛋白、补体蛋白以及许多载体蛋白等都是在RER的核糖体上合成。然后经内质网池转移到高尔基复合体，组装形成运输小泡或直接经胞质的基质，从血窦面排出。
滑面内质网（SER）：广泛分布于胞质内，SER膜上有多种酶系分布，如氧化还原酶、水解酶、转移酶、合成酶等。肝细胞摄取的各种有机物可在SER进行连续的合成、分解、结合和转化等反应，故肝细胞SER有多种功能，如胆汁合成和胆红素、脂类与激素的代谢以及生物转化等。胆汁中的重要成分胆酸，是在SER的酶作用下由胆固醇转变而成。肝细胞从血液中摄取的脂肪酸，是在SER的酶作用下由胆固醇转变而成。肝细胞从血液中摄取的胆红素，在SER上的葡萄糖酸转移酶的作用下转变为水溶性的结合胆红素，经胆汁排出。肝细胞摄取的脂肪酸，在SER上再度酯化为甘油三脂，并与蛋白质结合形成极低密度脂蛋白（VLDL）。多种激素尤其是类固醇激素的灭活，也是在SER上进行的。机体代谢过程中产生的某些有毒产物或从肠道吸收入肝的有害物质（药物、腐败产物等），经SER的酶氧化、还原、水解、结合等生物转化作用，使其毒性减弱或水溶性增强而易于排泄。若经常服用某些药物（如巴比妥等），可促使肝细胞的SER增生，酶活性增强，机体对这些药物的耐受性也增强。
高尔基复合体：每个肝细胞约有50个。高尔基复合体参与肝细胞的分泌活动，RER合成的蛋白质转移到高尔基复合体进行加工或贮存，然后经运输小泡由血窦面排出。肝细胞近胆小管处的高尔基复合体尤为发达，与胆小管面质膜的更新及胆汁的排泌有关。
溶酶体：数量和大小不一。肝细胞吞饮的物质、退化的细胞或细胞内过剩物质常与溶酶体融合，被水解酶消化分解，或滞留在溶酶体内。溶酶体的这种作用，对肝细胞结构的不断更新和细胞正常功能的维持十分重要。
过氧化物酶体（微体）：为圆形小体，大不不一，人肝细胞微体呈均质状结构，有的动物（鼠）肝细胞微体有致密核芯。微体内主要含过氧化氢酶和过氧化物酶，它们可将细胞代谢产生的过氧化氢还原为水，以消除过氧化氢对细胞的毒性作用。微体内还有黄嘌呤氧氧化酶等，它们能将核酸的代谢产物嘌呤氧化为尿酸，由尿中排出。鼠肝细胞微体内的核芯含尿酸氧化酶，人肝细胞微体内无核芯，也不含尿酸氧化酶。
内涵物：肝细胞内有糖原、脂滴、色素等内涵物，它们的含量因机体的生理和病理状况的不同而异。进食后糖原增多，饥饿时糖原减少。正常肝细胞内脂滴少，肝病时脂滴多。肝细胞胞质的色素有胆红素、含铁血黄素、脂褐素等，它们也可以贮存在溶酶体内，脂褐素的含量随机体年龄的增长而增多。
2．肝血窦 肝血窦（hepatic sinusoid）位于肝板之间，互相吻合成网状管道。血窦腔大而不规则，血液从肝小叶的周边经血窦流向中央，汇入中央静脉。血窦壁由内皮细胞组成，窦腔内有定居于肝内的巨噬细胞和大颗粒淋巴细胞。
内皮细胞：内皮细胞是构成肝血窦壁的主要成分，细胞扁而薄，含核的部分凸向窦腔。扁薄的胞质有许多大小不等的窗孔，小者直径0.1μm，大者直径达1～2μm，小窗孔常聚集成群，形成筛样结构，孔上无隔膜（图13-15）。胞质内细胞器较少，但吞饮小泡较多。内皮外无基膜，伏见散在的网状纤维（图13-13）。内皮细胞间常有0.1～0.5μm宽的间隙。因此肝血窦通透性大，血浆中除乳糜微粒外，其他大分子物质均可自由通过，肝细胞产生的脂蛋白等也可通过血窦壁进入血窦，这有利于肝细胞摄取血浆物质和排泌其分泌产物。
图13-15豚鼠肝冷冻蚀刻复型电镜像 示血窦内皮细胞孔（↑）
En内皮细胞，KC枯否细胞
（河北医学院王仲涛教授供图）
肝巨噬细胞：又称枯否细胞（Kupffer cell），是定居在肝内的巨噬细胞。细胞形态不规则，有许多板状或丝状伪足，细胞表面有许多皱褶和微绒毛，并有较厚的糖衣。细胞常以其伪足附于内皮细胞上或穿过内皮细胞窗孔或细胞间隙伸入窦周隙内（图13-16）。胞质内溶酶体甚多，并常见吞噬体和残余体。肝巨噬细胞来自血液单核细胞，是体内固定型巨噬细胞中最大的细胞群体。肝巨噬细胞具有变形运动和活跃的吞饮与吞噬能力，构成机体一道重要防线，尤其在吞噬清除从胃肠进入门静脉的细菌、病毒和异物方面起关键作用。肝巨噬细胞还可监视、抑制和杀伤体内的肿瘤细胞，尤其是肝癌细胞，并能吞噬和清除衰老、破碎的红细胞和血小板等。此外，肝巨噬细胞还有处理和传递抗原、诱导T细胞增殖及参与调节机体免疫应答等作用。
图13-16 肝巨噬细胞（KC）电镜像
上图 大鼠肝 ×24000（上海医科大学电镜室供图）
Lu血窦腔，H肝细胞，PS窦周隙，↑内皮细胞孔
（河北医学院吴淑兰教授供图）
大颗粒淋巴细胞：肝内的大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte,，简称LGL），是近10年来被确认的，最初称为pit细胞，并被误认为是一种内分泌细胞，以后的研究证实它是一种对肿瘤细胞等有自然杀伤作用的大颗粒淋巴细胞。LGL一般较牢固地附着在内皮细胞或枯否细胞表面，在门静脉高压灌注时，LGL可游离下来。细胞近圆形，表面有短小突起，细胞核较大，一侧有齿状凹陷，偏居于细胞一侧，核膜下染色质致密。在核凹陷处胞质内有高尔基复合体和中心体，一侧胞质内有少量线粒体及一些圆形或椭圆形的膜包颗粒，直径0.3～0.6μm，颗粒具溶酶体性质（图13-13），LGL具有NK细胞活性和表面标志，它对肿瘤细胞和病毒感染的肝细胞有直接杀伤作用。因此认为，LGL也是构成肝防御屏障的重要组成部分。
3．窦周隙和贮脂细胞血窦内皮细胞与肝细胞之间有宽约0.4μm的狭小间隙，称窦周隙（perisinusoidal space）或Disse隙（图13-13，13-16）。血窦内的血浆成分经内皮细胞窗孔进入窦周隙，故窦周隙内充满血浆，肝细胞血窦面的微绒毛伸入窦周隙，浸于血浆之中。肝小叶的窦周隙也是互相通连网状通道。它是肝细胞与血液之间进行物质交换的场所。扫描电镜观察，有的肝细胞相邻面之间有贯通的细胞间通道，并与窦周隙相通，表面也有许多微绒毛，使肝细胞有更广大的表面与血浆进行物质交换（图13-13）
窦周隙内有散在的网状纤维，起支持血窦内皮的作用；还有一种散在的细胞称贮脂细胞（fat-storing cell）或称Ito细胞，细胞形态不规则，有突起，附于内皮细胞外表面及肝细胞表面。细胞周围常见网状纤维（图13-13）。HE染色切片中不易辨认贮脂细胞，用氯化金浸染或免疫细胞化学可显示。电镜下，贮脂细胞的结构特征是胞质内含有许多大小不一的脂滴，粗面内质网和高尔基复合体也较发达（图13-17）。实验证明，贮脂细胞的脂滴内含有维生素A，当给动物以大量维生素A后，贮脂细胞数及其脂滴显著增多，细胞体积增大，脂滴内贮有维生素A。贮脂细胞还有产生胶原的功能，在肝纤维化病变中，贮脂细胞增多，结构类似于成纤维细胞，并产生大量网状纤维。故认为贮脂细胞是一种特殊的成纤维细胞，它在肝正常微环境中，细胞内形成脂滴，以摄取和贮存维生素A功能为主，而合成胶原功能表达受抑制；在病理状况下，贮脂细胞增多并转化为成纤维细胞，合成胶原的功能增强，与肝纤维增生性病变的发生有关。
图13-17 人肝贮脂细胞电镜像 ×16000
N贮脂细胞核，L脂滴
（上海医科大学电镜室供图）
4．胆小管 胆小管（bile canaliculi）是相邻两个肝细胞之间局部胞凹陷形成的微细管道，直径0.5～1.0μm，用银染法或ATP酶组化染色法可清楚显示。它们在肝板内连接成网格状管道（图13-18），电镜下观察，胆小管腔面有肝细胞形成的微绒毛突入腔内，胆小管周围的肝细胞膜形成紧密连接、桥粒等连接复合体封闭胆小管（图13-13，13-19，13-20）。正常情况下，肝细胞分泌的胆汁排入胆小管，胆汁不会从胆小管溢出至窦周隙；当肝细胞发生变性、坏死或胆道堵塞内压增大时，胆小管的正常结构被破坏，胆汁则溢入窦周隙，进而进入血窦，出现黄疸。
图13-18 兔肝硝酸银浸染示胆小管 ×320
CV 中央静脉
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