成骨不全
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综述
成骨不全（Osteogenesis Imperfecta）又称脆骨症（Fragililis ossium），原发性骨脆症（idiopathic osteopsathyrosis）及骨膜发育不良（periosteal dysplasia）等。其特征为骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋、关节松弛，是一种由于间充质组织发育不全，胶原形成障碍而造成的先天性遗传性疼痛。
病因和发病机制
病因不明，为先天性发育障碍。男、女发病相等。可分为先天型及迟发型两种。先天型指在子宫内起病，又可以再分为胎儿型及婴儿型。病情严重，大多为死亡，或产后短期内死亡。是常染色体隐性遗传，迟发型者病情较轻，又可分为儿童型及成人型。大多数病人可以长期存活，是常染色体显性遗传。15%以上的病人有家族史。
本病呈常染色体显性或隐性遗传方式，可为散发病例。蓝巩膜的传递为 100 ％，听力丧失依年龄而异。散发病例多因新突变所引起，常与父母高龄有关。
成骨不全病的发生主要是由于组成 I 型胶原的 α 1 或α 2 前胶原（ Pro- α 1 或 Pro- α 2 ）链的基因（即 COL1A1 和 COL1A2 ）的突变，导致 I 型胶原合成障碍，结缔组织中胶原量尤其是 I 型胶原含量下降，胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分，因而这些部位的病变更明显。
病理
广泛的间充质缺损，使胶原纤维成熟受抑制。在软骨化骨过程中，骨骺软骨及软骨钙化区均正常，但在干骺端成骨细胞及骨样组织稀少，形成的骨小梁纤细稀疏，呈纵向排列，无交叉的骨小梁可见。膜内化骨过程亦受影响，骨膜增厚但骨皮质菲薄，且缺管板层状结构，哈佛氏管腔扩大，骨髓腔内有许多脂肪及纤维组织，骨较正常短，周径变细，两端膨大呈杵状。颅骨甚薄，可见有分散的不规则的钙化灶，严重者像一个膜袋，囟门延迟闭合。皮肤及巩膜等亦有病变。
成骨不全是基因变异的典型例证，近年来在生化、细胞超微结构和分子水平已有不少的研究。
1．骨粘连蛋白(osteonectin)、聚糖蛋白(proteog1ycan)减少，聚糖蛋白从胶原纤维分离，严重者聚糖蛋白颗粒与胶原的交*减少达95．2％。
2．骨组织内胶原类型改变，正常骨组织中只有1型胶原， 2、3、4型少。而成骨不全的长骨有多量3型胶原。
3．骺生长板肥大，原始矿化区矿化紊乱，小柱断裂、矿化很差的区域，葡萄糖氨基糖胺(GAGS)基质有生化改变。胶原分子缺陷、GAGS改变、非胶原蛋白改变是成骨不全的主要病理改变基础。
4．骨膜增厚、微血管形成缺陷，动脉与毛细血管壁增厚，管腔为增生的内皮细胞与肌细胞所阻塞，骨膜细胞培养增殖率高，胞浆 内磷脂、滑面内质网增加，溶酶体、粗面内质网减少。
5．磷灰石结晶，特别是小磷灰石结晶减少，2型最显著，1型儿童期减少，青年以后有所好转，而3、4型青年期也减少，特别是3型更明显。
6．发现来自成骨不全病人的骨细胞与骨疵细胞的培养细胞对生长转移因子(TGF－B)没有反应，而对来自正常人骨痴细胞的培养细胞，TGF—B在刺激胶原合成的同时，增加碱性磷酸酶的活性。说明成骨不全的骨细胞是处于不同程度的末成熟阶段。
临床表现
Sillence 的四型分类法
I 166200 常显 蓝巩膜，轻至重度骨脆性，早期听力丧失，牙本质发育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 连锁分析
II 166210 常显或散发 极度骨脆性，宫内骨折，呼吸衰竭，新生儿死亡 超声学
Ⅲ 259420 散发，常隐或常显 中至重度骨脆性，明显骨畸形，脊柱侧凸，不同巩膜颜色 超声学
Ⅳ 166220 常显 巩膜颜色正常，轻中度骨脆性及畸形，牙本质发育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 连锁分析
本病有家族性，国内曾有多次同一家族连续四代多人发病的报道。根据临床特征，过去分为两型——先天型与迟发型，每一型又分为两个亚型。胎内天折或出生时已有多处骨折、骨畸形，股骨、肋骨短、宽、扭曲者为先天1型；初生时除骨折外骨形态正常的为先天2型。站立行走以前出现骨折为迟发1型，步行以后出现骨折为迟发2型。
本病以骨骼发育不良，骨质疏松，脆性增加及畸形，蓝色巩膜及听力丧失为特征，但临床差异很大，重者出现胎儿宫内多发骨折及死亡，轻者至学龄期才有症状，并可存活至高龄。广泛采用的临床分类方法是 Sillence 的四型分类法。Sillence等(1979)从遗传发生学角度将成骨不全分为四型，此种分型方法已得到学术界的认同。1型为常染色体显性遗传，蓝巩膜，只表现轻度骨畸形；2型相当于过去的先天型；3型为严重型，很多病例呈现宫内发育延迟，初生后即出现骨折，临床上出现严重的骨关节畸形，婴儿期表现蓝巩膜，儿童期以后则不显著，这一类型病人一般可以存活到成年；4型为常染色体显性遗传，但无蓝巩膜，中度骨关节畸形，虽无宫内发育延迟，一般发育速度慢，身材矮小。反复骨折是成骨不全的特征，以横断骨折、螺旋形骨折最常见，约15％的骨折发生在干骺端。骨折后可以有大量骨痂增生，多数可以愈合，但往往残留畸形。文献中有因4根长骨骨折后大量骨痴增生，导致高排出性心力衰竭及大量骨痴增生引起间隔综合征的报道。骨折不愈合易发生于进行性畸形加重反复骨折的部位，3型多于4型。局部可呈现萎缩或增殖改变。
4岁时，70％的I型成骨不全患儿可以独立步行，1／3的4型患儿可以走或爬，而3型患儿此时还不能独立坐稳。10岁时，80％的3型患儿可独立坐稳，20％的患儿可 扶拐短距离行走。 50％1型与4型患儿牙齿形成缺陷，80％以上的3型患儿牙齿形成不全。并发先天性心脏畸形在3型也并非罕见。个别病例因耳硬化症造成听力障碍。近来文献中还有合并肾结石、肾乳头钙化及糖尿病的报道。
（一）骨脆性增加 轻微的损伤即可引起骨折，严重的病人表现为自发性骨折。先天型者在出生时即有多处骨折。骨折大多为青枝型，移位少，疼痛轻，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形连接。长骨及肋骨为好发部位。多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度。青春期过后，骨折趋势逐渐减少。
（二）蓝巩膜 约占90%以上。这是由于患者的巩膜变为半透明，可以看到其下方的脉络膜的颜色的缘故。巩膜的厚度及结构并无异常，其半透明是由于胶原纤维组织的性质发生改变所致。
（三）耳聋 常到11～40岁出现，约占25%，可能因耳道硬化，附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致，但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致。
（四）关节过度松弛 尤其是腕及踝关节。这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍。还可以有膝外翻，平足。有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等。
（五）肌肉薄弱。
（六）头面部畸形 严重的颅骨发育不良者，在出生时头颅有皮囊感。以后头颅宽阔，顶骨及枕骨突出，两颞球状膨出，额骨前突，双耳被推向下方，脸成倒三角形。有的患者伴脑积水。
（七）牙齿发育不良 牙质不能很好的发育，乳齿及恒齿均可受累。齿呈黄色或蓝灰色，易龋及早期脱落。
（八）侏儒。这是由于发育较正常稍短，加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合所致。
（九）皮肤疤痕宽度增加，这也是由于胶原组织有缺陷的缘故。
实验室和其他检查
血钙、磷均正常，碱性磷酸酶正常或稍增高，血浆胰岛素样生长因子(IGF)正常，经脯氨酸在正常范围。
X线表现 主要为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏。①在长骨表现为细长，骨小梁稀少，呈半透光状，皮质菲薄如铅笔画。髓腔相对变大，严重时可有囊性变。骨两端膨大呈杵状，可见有多处陈旧性或新鲜骨折。有的已经畸形连接，骨干弯曲。有一些畸形是因肌肉附着处牵拉所致，如髋内翻、股骨及胫骨呈弓形。某些病人在骨折后会形成丰富的球状骨痂，其数量之多，范围之广，使人会误诊其为骨肉瘤。另有一些病人的骨皮质较厚，称“厚骨型”。少见。②颅骨钙化延迟，骨板变薄，双颞骨隆起，前囱宽大，岩骨相对致密，颅底扁平。乳齿钙化不佳，恒齿发育尚可。③椎体变薄，呈双凹形，骨小梁稀少，椎间盘呈双凸形代偿性膨大。可以有脊柱侧弯或后突畸形。④肋骨从肋角处向下弯曲，常可见多处骨折。骨盆呈三角形，盆腔变小。
Honscon(1992)根据x线表现将其分为六组。A组：轻型成骨不全，脊柱轮廓好，多数长骨是直的，只有少数轻微弯曲；B组：长骨弓形弯曲，皮质增宽，骨盆轮廓正常，椎体呈双凹形、后突、侧弯；C组：长骨皮质变薄、弓形弯曲，约10岁出现髋臼内突，严重脊柱畸形；D组：除C组上述表现外，约5岁膝关节周围出现囊状变、骺早闭，15岁囊状变消失；E组：完全依赖他人，很小就出现脊柱畸形，长骨没有骨皮质；F组：肋骨完全破坏，不能生存。B、C、D、E组的脊柱侧弯呈单曲线，随生长逐渐加重。
诊断
根据患者临床特征结合 X 线检查，不难作出诊断。产前诊断则依靠超声学检查、放射学检查、羊水及绒毛的基因分析。
鉴别诊断
诊断一般并不困难。有时要与严重的佝偻病相区别。佝偻病表现为骨骺软骨增宽、模糊、干骺端到钙化软骨区不规则，分界不清。干骺端本身呈杯状增宽。此外，其它骨骼的稀疏情况不及成骨不全症者明显。临床上尚应与软骨发育不全，先天性肌弛缓，甲状腺功能减退及甲旁亢等区别，一般说来并不困难。
并发症
严重者在子宫内死亡，或在娩出后1周内死亡。大多数由于颅内出血所致，或因继发性感染。如能存活1个月，就有长期存活的可能性。在婴儿期，多次多处的骨折，为处理上的主要困难。过了青春期，骨折次数即逐渐减少。妇女在绝经期后骨折又有增加的趋势。骨折虽能正常愈合，但因未及时发现或因处理不当而发生假关节者亦不少。骨盆的畸形可使分娩发生困难。神经系统的并发症，包括脑积水，颅神经受压而产生相应的功能障碍，脊柱畸形可造成截瘫。
治疗
主要是预防骨折，改善负重力线，增加骨路强度，改善功能。
80年代后期，陆续有一些试用降钙素治疗的报道，可经鼻腔粘膜吸收给药，给鲑降钙素(sal咖n calcitonin)2-12个月，但效果并不满意，除了给药后4-5个月时，尿经脯氨酸排出稍增加外，没有更多的改变。治疗前、后骨密度无改变。Huaux(1988)报道对严重病例应用APD［(3-amino—l—hydroxypropylidene)—l，l—biphosPhonate)治疗，治疗后干骺端骨密度有所增加。近年陈树等报告，罗钙全与密钙息联合应用治疗伴有疼痛症状的成骨不全患者，用药数周后症状缓解，3个月后骨密度增加，骨皮质增厚。
随着康复医学的发展，Gerber等(1990)对婴儿与儿童的成骨不全患者，提出系统康复的概念。在严格保护下水疗，练习坐直，加强骨盆与下肢肌力。可以独立坐直后，在长腿文具保护下练习站立，以后在支具保护、行走器帮助下练习行走。综合康复加上手术治疗可以收到较好的结果。Letts等提出患儿可穿用真空裤矫形器练习站立，这种方法舒适、安全，可减少骨折的发生率。康复治疗后，骨密度也有所增加。
为了固定骨折，增加脆弱骨的强度，婴儿期可采用经皮或经骨折端髓内穿针处理，暂时维持骨的力线顺列，此时穿针要求不一定完全贯穿髓腔，部分在髓腔内，部分在骨旁，也有帮助，3-4岁以后更换可延伸的髓内支杆。多段截骨髓内钉或可延伸髓内支杆矫形术是治疗因成骨不全复合畸形的一种行之有效的方法。可以一期矫正多处畸形，合理的重新排列骨顺列，加强脆弱骨的强度，明显改善功能。手术不宜选择非常严重的病例，应选择肢体畸形矫正后，有恢复站立、行走能力的病例。正确的估计判断畸形骨的实际状态非常重要，畸形骨干不只是成角、弓形弯曲，往往还有严重扭转，在普通x线平片上，很难判断髓腔的宽窄，多段截骨，扩大髓腔。重新组合后，用何种内支撑物加强，术前必须充分准备。可延伸髓内支杆有两种类型：Balley—勋bow杆与Sheffield杆。放置的内支撑物一定要有足够的长度。如股骨，远端要穿过铺板，直达相当于成人跺间的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可对骨干与干骺端发挥最佳的内支撑作用。双侧股骨、胫骨畸形，宜分次先矫正双侧股骨，再矫正双侧胫骨。同时矫正同侧股骨与胫骨畸形，术后很难维持。股骨一般不需要植骨，大年龄儿童胫骨多段截骨最好植骨，因为有出现不愈合的可能。股骨近端截骨线过高，术后有可能出现髋内翻。术后骨愈合时间长，可靠支具足够的保护是必不可少的。随着患儿生长要择期更换内支撑物。
50％一70％的成骨不全伴有脊柱畸形，可用支架保护。若脊柱侧弯超过60°时，处理非常困难，轻型材料文具无效，亦可慎重考虑脊柱融合术。 对老年妇女可应用雌激素以减少严重的骨质疏松。文献上有人试用降钙治疗本病，但疗效不肯定。
对失听患者，可做镫骨切除。
预后
不同类型、不同严重程度，预后不同。根据shapi；(1985)统计材料，先天I型的死亡率为94％，存活者终生坐轮椅。先天H型死亡率为8％，58％坐轮椅，33％可步行。迟发I型33％坐轮椅，67％可行走；迟发B型100％可行走。Porat(1991)总结20例使用32根B—D杆24根髓内钉的结果，术后8例行走能力改进，3例减退，9例无改变。stockley(1989)总结了24例根B—D杆结果，其中17例更换了sheffields杆，24例中术前只有8例能行走，术后20例可以行走，其中15例不需要任何辅助器。
预防
有此病遗传的家族子女,即使症状未表现出来的,生育时应到医院做咨询或检测,早发现,早处理.避免生出有病的后代.
相关组织
中国瓷娃娃关怀协会是专门针对成骨不全症群体服务的公益机构，2007年5月份成立。致力于促进社会和公众对于成骨不全患者的了解和尊重，消除对于他们的歧视，维护该群体在医疗、教育、就业等领域的平等权益，推动有利于成骨不全症等罕见疾病脆弱群体的社会保障相关政策出台。
网站：www.chinadolls.org.cn
有数百名成骨不全病人及其家属在该网站获取治疗等信息并交流经验。
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