胰岛素样生长因子
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胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,简称IGFs)是一类多功能细胞增殖调控因子。在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。现就IGFs的概况和它与生长发育的关系作一综述。
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IGFS的历史
1957年Salmon和Daughaday在研究生长激素(growth hormone,简称GH)的过程中，首先发现给予切除垂体的大鼠GH后其血清能刺激S渗入体外培养的软骨中，但培养液中直接加入GH却没有作用，故认为GH本身不能直接刺激软骨生长，而是通过一种“硫酸化因子”起作用的，这种因子后来被称为生长调节素。1963年Froesh等发现血清中对肌肉和脂肪细胞的胰岛素样作用只有小部分被胰岛素的抗血清抑制，剩下不被抑制的胰岛素样活性可溶于酸化的乙醇中，并命名为NSILAS即不被抑制的胰岛素样活性(nonsuppressible insulin-like activity)。1972年Pieron和Temin从牛血清中纯化出一种能刺激细胞分裂的因子，命名为“增殖刺激活性”。在上述三个实验完成后，人们发现了上面三种物质所具有的不可抑制的胰岛素样活性及生长刺激作用。随着分子生物学技术的发展，1978年人们纯化了两种形式的NSILA(Ⅰ、Ⅱ)并发现其结构与胰岛素原相似，分别命名为胰岛素样生长因子Ⅰ、Ⅱ(IGFⅠ、Ⅱ)以强调它们与胰岛素结构的同源性。同时证实了“硫酸化因子”和“增殖刺激活性”与IGF为同一蛋白多肽家族的成员。
IGFs系统的组成及理化性质
IGFs家族由两种低分子多肽(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、两类特异性受体及六种结合蛋白组成。IGF-Ⅰ是一个有70个氨基酸的单链碱性蛋白，分子量7649Da，耐热；而IGF-Ⅱ则为一含67个氨基酸的单链弱酸性蛋白，分子量为7471Da,对0.1%SDS稳定。两者70%以上同源，与人类胰岛素原的结构和功能约50%相似。IGFs的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面的受体结合而实现的。目前已发现结构完全不同的两种IGF受体：IGF-Ⅰ受体和IGF-Ⅱ受体(即甘露糖-6磷酸受体)分别又称Ⅰ型受体，Ⅱ型受体。前者结构与胰岛素受体(Insulin receptor,Ir)相似，由α和β两个亚基构成α2β2四聚体的糖蛋白，α亚基是配体结合部位，β亚单位具有内在的酪氨酸激酶活性而无酪氨酸酶活性。IGF及胰岛素(Insulin,Ins)对IGF受体亲和力大小顺序为：对Ir表现为Ins＞IGF-Ⅰ＞IGF-Ⅱ；对IGF-Ⅰ受体：IGF-Ⅰ＞IGF-Ⅱ＞Ins；对IGF-Ⅱ受体：IGF-Ⅱ＞IGF-Ⅰ，而Ins与之无交叉反应。
IGFs与其它的生长因子不同，不论在血清，细胞外液及细胞培养液中都与特异性的结合蛋白(Binding Proteins,BPs)结合以无活性的复合物形式存在。到目前为止，已发现6种IGFBP1，2，3，4，5，6，其特征性的结构构成了一个相关性分泌蛋白家族，均为低分子肽类，50%结构相似。它们与两种IGF都具高亲和力，而不与胰岛素结合。在血液及组织液中以IGFBP3含量最高，循环中约80%以上的IGF与IGFBP3结合而成150kDa的三分子复合体(一个不稳定酸亚单位，一个结合亚单位和IGF肽)。IGFBP2,5,6与IGF-Ⅱ有较高的亲和力，IGFBP1，3，4与IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ亲和力相似。IGFBP具有延长循环水平的IGF半衰期和稳定IGF血清浓度的作用。正常情况下，IGF与其结合蛋白的亲和力大于或近似等于与其受体的结合，加之高亲和力受体低表达，使少量游离IGF与大量IGF/IGFBP复合物处于平衡状态。目前认为至少有三种机制参与了IGF激活：(1)平行移动。在特殊情况下如生长发育阶段或机体受损时，高亲和力受体大量表达，竞争IGF，使其与结合蛋白分离；(2)IGF或IGFBP的化学修饰，例如磷酸化，使两者亲和力下降，复合物解离；(3)结合蛋白的水解酶特异性水样IGFBP，释放出游离的IGF。
IGFs与生长发育
IGF-Ⅰ与IGF-Ⅱ具有相似的结构和体外活性，但体内的生物学效应不尽相同。IGFs的生物学功能不只局限于有丝分裂刺激作用，它们也能诱导分化或促进分化功能的表达。其精确的生物学效应取决于细胞发育的状态及其它激素或生长因子的存在。尤其是在不同的组织，不同生长发育期，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的作用及水平有相当的差异。IGF-Ⅰ依赖于GH，可促进体外培养的多种细胞增殖，促进蛋白质和DNA合成。机体许多组织细胞均能自分泌和旁分泌IGF-Ⅰ。而IGF-Ⅱ被称为出生前的主要生长因子，不需生长激素调节，在多种组织器官中表达。
有研究表明：在妊娠早期，滋养层细胞侵入子宫内膜受微环境的严格控制；孕激素调节子宫内膜及早孕蜕膜和绒毛发育以及胚胎种植的促进都是通过IGFs介导的，其作用的机制是增加细胞外基质的粘连，刺激滋养层细胞的侵入及迁移，促进胚胎早期种植。进而Kniss的体外实验发现IGFs能促进早期妊娠蜕膜和绒毛对葡萄糖和氨基酸的转运，且呈剂量依赖关系，这提示了胎循环建立之前，胚胎主要从周围环境摄取营养，可能通过了IGFs的作用。同时大量研究表明在胚胎发育期IGF-Ⅱ mRNA水平较IGF-Ⅰ mRNA要高得多，并在胚胎各组织有较高表达，随着分化程度升高其表达有减弱趋势。而IGF-I mRNA表达受多种因素的影响，在肝、心、肾出生后较出生前增加较多；而在肌肉、胃、睾丸等出生后较出生前明显下降；只在脑和肺中IGF-ⅠmRNA呈波浪式变化。
来自临床的研究显示，在妊娠期间，母血循环中IGF-Ⅰ浓度逐渐增加；胎儿体内的IGF-Ⅰ大约于孕15周左右可以检测。脐动脉和脐静脉中IGF-Ⅰ及IGFBP1水平相似，两者无明显差异，表明母体和胎儿体内的IGF-Ⅰ的分泌是独立的，IGF-Ⅰ可能不通过胎盘。有学者检测了脐血IGF-Ⅰ的浓度，结果显示：宫内发育迟缓胎儿脐血中IGF-Ⅰ较适于胎龄儿低约40%，而大于胎龄儿IGF-Ⅰ又较适于胎龄儿高8%～10%。IGFBP1在早产儿及小于胎龄儿中明显升高且与出生体重呈负相关。也有报道IGF-Ⅰ的血清水平与新生儿出生时体重、身长均呈正相关，而作为出生前的主要生长因子IGF-Ⅱ与新生儿身长、体重并无明显相关性，并在出生后迅速下降。Arsio通过脐血管穿刺的方法测定了131例孕龄19至40周不同孕龄脐血中IGF-Ⅰ的浓度，结果IGF-Ⅰ与孕龄呈正相关。总之，IGFs对胎儿的作用机理尚不十分清楚，但其在胎儿生长发育方面的作用已得到人们普遍认同。
从遗传学角度研究同样证实了上述观点。编码IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ基因突变鼠孕10.5天开始就出现了生长抑制，并且新生突变鼠出生时的体重仅为野生种正常体重的30%。另有报道：IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ都缺乏的小鼠或IGF-ⅡR和IGF-ⅠR都缺陷的动物不仅侏儒的表现更严重，仅为野生小鼠体重的45%，这些小动物还有明显的肌肉再生不良、骨骼肌中纤维细胞数减少及严重的皮肤再生不良。出生时常死于呼吸衰竭。总之，每一种IGF及IGF受体的表达都是正常胚胎及胎儿生长所必需的，并表明二者缺一时，很少有另一成分呈上调补尝。
Daughaday于1988年指出：出生后人血浆的IGF-Ⅰ与IGF-Ⅱ浓度呈反相关，可能的机制为(1)两者竞争IGF-BP3；(2)两者都抑制GH分泌，而GH对IGF-Ⅰ正调控；IGF-Ⅱ通过对GH起作用间接抑制IGF-I的分泌。可以设想正是因为IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的相互制约才能使机体反应达到平衡。IGF-Ⅰ随生长发育变化的过程受GH和其它生长因子调节，出生后IGF-Ⅰ表达水平增加的组织也与GH相关，表达水平下降的组织与特异因子相关。有关IGF-Ⅰ-GH轴的大量研究，新近的观点认为：GH刺激肝脏分泌IGF-Ⅰ，IGF-Ⅰ反过来抑制GH。循环中的IGF与结合蛋白的复合物构成了循环中IGF-Ⅰ的主要储存库，由GH调节着其循环水平。过去的体细胞介质学说认为在机体线性生长过程中GH的大部分作用是由循环IGF-Ⅰ所介导的，但最近发现GH可刺激啮齿类动物肝及其它组织局部产生IGF-Ⅰ，即IGF-Ⅰ的自分泌或旁分泌作用对正常生长都很重要。有研究者观察了由于热量及蛋白质摄入不足所致的小儿营养不良，使用动物实验进行了分子生物学研究。结果表明：营养不良引起小儿生长停滞，身材矮小的关键是IGF-Ⅰ在基因转录水平降低，肝细胞IGF-Ⅰ mRAN水平下降，血浆IGF-Ⅰ含量减少，清除速度过快。作用的机理可能为GH对IGF-Ⅰ基因表达的调控作用。因此IGF-Ⅰ与小儿的生长发育关系十分密切。
此外Urderwood报道了应用IGFs治疗GH不敏感的矮小身材病人，包括Laron's综合征和GH缺乏者。Laron's患者缺乏GH受体，对GH不起反应，这类病人IGF-Ⅰ水平很低，生长缓慢，但循环GH水平高，这是由于IGF-Ⅰ对GH反馈抑制减弱所致。而GH基因缺陷者误将GH识别为外来蛋白，产生大量抗体，使机体对GH的反应减弱或消失。应用GH治疗Laron's男孩一例，生长速度无任何改善，但使用IGF-Ⅰ治疗2年，以10cm/年的速度长高。此外，新近的研究表明：GH本身并非生长所直接必需的，所有被描述为由GH所致的身高发育实际上都是由IGF-Ⅰ完成的。
IGFs的研究是当今细胞生物领域的热点，日益受到重视。它将可能成为人类探索生命奥秘的重要突破。IGF与人类胚胎开始到个体生长发育都有密切关系。但IGF对许多系统组织的作用还仅是体外实验及动物实验结果，因此还有许多有关IGFs工作需进一步深入研究。
参考文献
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