原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病
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高脂血症(heperlipidemia)是血浆脂质中一种或多种成分和含量超过正常高限。由于血浆脂质为脂溶性，必须与蛋白质结合为水溶性复合物才可运转全身，故高脂血症的表型为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。黄瘤(xanthoma)是含脂质的组织细胞和巨噬细胞的局限性聚集于真皮肌腱等处形成的黄色、橘黄色或棕红色的丘疹、结节或斑块。患者常伴有全身性脂质代谢紊乱和其他系统的异常而出现一系列的临床症状，而称为黄瘤病。
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原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的病因
(一)发病原因
由于脂蛋白代谢异常导致血浆中一种或数种脂蛋白水平升高，除少数是继发于其他全身性疾病外，绝大多数是因遗传基因缺陷(或与环境相互作用)引起。脂蛋白代谢还受到年龄与体内多种激素的影响。随着年龄增大，体内低密度脂蛋白受体活性减退，低密度脂蛋白分解降低，胆汁合成减少，使肝内合成胆固醇增加。绝经后妇女由于雌激素水平降低，脂肪酶活性与低密度脂蛋白受体活性逐渐降低而出现高脂血症。
黄瘤一般分为高脂蛋白血症性黄瘤及非高脂蛋白血症性黄瘤二大类。高脂蛋白血症的病因可分为原发性和继发性。原发性者病因不明，大多为家族性，系由于脂质和脂蛋白代谢的先天性缺陷所致，可能与脂蛋白脂酶的遗传缺陷或活性降低而影响脂蛋白分解有关。非家族性者为某些环境因素，如饮食营养和药物等通过某种机制所致。继发性者见于动脉粥样硬化、甲状腺功能减退、糖尿病、黏液性水肿、肾病综合征、胰腺炎、肝胆疾病、痛风等疾病患者，也可因雌激素治疗、酒精中毒、肥胖等引起。非高脂蛋白血症性黄瘤包括正常脂蛋白血症性黄瘤及其他罕见的先天性脂质代谢疾病。引起黄瘤有下列因素：①大多数病例血浆中脂蛋白增高。②血管壁通透性异常。③血清脂蛋白透过血管壁，沉积在血管周围结缔组织。④血管外膜细胞摄入和处理脂蛋白，巨噬细胞聚集。脂蛋白渗出后，这些细胞转变为空泡化的泡沫细胞，血清脂蛋白在泡沫细胞内代谢。泡沫细胞一致性地含有相应的溶酶体酶结构，新发生的黄瘤有与血中大致相同的脂蛋白谱。随后再发生胆固醇酯、胆固醇及磷脂聚集。一些高脂蛋白性黄瘤是可逆的。
根据血脂的特征，世界卫生组织将原发性家族性高脂蛋白血症分为5型，其发病机制分别为Ⅰ型：高乳糜微粒血症，脂蛋白酶缺陷;Ⅱa型：高β-脂蛋白血症;Ⅱb型：高-β脂蛋白血症及高前β-脂蛋白血症，固醇代谢紊乱;Ⅲ型：宽β-疾病，高前β-脂蛋白血症和高乳糜微粒血症，脂蛋白代谢紊乱;Ⅳ型：高前β-脂蛋白血症，糖代谢紊乱，酒精中毒、痛风;Ⅴ型：Ⅰ和Ⅳ型联合。不同类型高脂蛋白血症发病数差异也很大，其中以Ⅱ型最常见，其他按发病数高低顺序为Ⅳ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅰ型。非高脂蛋白血症性黄瘤可由于血清蛋白异常或某些细胞的异常增殖所致，如见于巨球蛋白血症、粒细胞性和淋巴细胞白血病，组织细胞增生症等。
1.WHO分型 分型，其中Ⅱ型又分为Ⅱa及Ⅱb两个亚型，
(1)Ⅰ型：高乳糜血症，主要是三酰甘油(TG)升高，血胆固醇可升高也可正常。
(2)Ⅱ型：高胆固醇(TC)血症，又分Ⅱa型和Ⅱb型。前者单纯低密度脂蛋白水平升高和血脂中仅胆固醇升高，但三酰甘油正常。后者血中低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白均升高，血脂测定表现为胆固醇、三酰甘油均升高。
(3)Ⅲ型：家族性异常β脂蛋白血症。由于Apo E基因变异造成含Apo E的脂蛋白如乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白与受体结合障碍，导致这些脂蛋白在血中堆积，血胆固醇、三酰甘油可明显升高。
(4)Ⅳ型：血低密度脂蛋白水平升高。表现在血三酰甘油水平明显升高，而胆固醇正常或偏高。
(5)Ⅴ型：血中乳糜微粒及极低密度脂蛋白水平升高，血清三酰甘油及胆固醇水平也均升高，但以三酰甘油升高为主。
以上分型较复杂，并需要一定实验条件，故临床上多采用简易分型法，即：高胆固醇血症(相当于WHO分型的Ⅱa)、高三酰甘油血症(相当于Ⅱ、Ⅳ型)及混合型高脂血症(相当于WHO的Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型)。高脂血症时黄色瘤发病率并不十分高，由于高脂血症所致的动脉粥样硬化发生与发展需要较长时间，所以多数高脂血症患者可无临床表现与体征，多靠体检化验血脂时才被发现。
2.临床分类
(1)高脂蛋白血症临床分类：
①原发性高LP血症：均为先天性LP代谢异常所致的疾病。其疾病名称、发病率、病理生理学特征、LP受体、载脂蛋白(apoprotein，apo)或酶的缺陷，WHO表型和LP增高的种类。
②继发性高LP血症：即获得性LP代谢异常所致的疾病。其原发病、LP异常的表型和程度如下：
A.高TG血症：轻至中度高TG血症诸如糖尿病、尿毒症和(或)透析患者;轻微高TG血症诸如肥胖、雌激素、饮酒或β-肾上腺素能阻滞剂所致;罕见的中至高度的高TG血症诸如系统性红斑狼疮、异常γ-球蛋白血症、糖原贮积病Ⅰ型和脂肪营养不良。
B.混合性高脂血症：高TG血症和高Ch血症同时存在，诸如甲状腺功能减退症、肾病综合征、糖皮质激素过多和利尿剂所致。
C.高Ch血症：诸如急性间歇性卟啉尿和神经性厌食。
(2)黄色瘤临床分类
①原发性黄色瘤：各种原发性高脂蛋白血症，其中有家族和非家族性之别。但由于黄色瘤确切发病机制尚不十分清楚，较难解释其特定分布、疹形与特定高脂血症的联系。
②继发性黄色瘤：继发性是指继发于一些伴有血脂蛋白异常性疾病，如胆汁性肝硬化、糖尿病、胰腺炎、黏液性水肿、肾病综合征等。其中，胆汁性肝硬化可发生结节性、扁平和掌黄色瘤;糖尿病可有扁平、发疹性黄色瘤;胰腺炎可有发疹性黄色瘤;黏液性水肿可有结节性、腱黄色瘤;肾病综合征可有睑、腱甚或发疹性黄色瘤;异常蛋白血症如多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症等可见泛发性扁平黄色瘤。
③不伴高脂血症的黄色瘤：血脂正常的播散性黄色瘤由于局部组织细胞增生摄入脂质形成为泡沫细胞后发生。
(二)发病机制
根据血脂的特征，世界卫生组织将原发性家族性高脂蛋白血症分为5型，其发病机制分别为Ⅰ型：高乳糜微粒血症，脂蛋白酶缺陷;Ⅱa型：高β-脂蛋白血症;Ⅱb型：高-β脂蛋白血症及高前β-脂蛋白血症，固醇代谢紊乱;Ⅲ型：宽β-疾病，高前β-脂蛋白血症和高乳糜微粒血症，脂蛋白代谢紊乱;Ⅳ型：高前β-脂蛋白血症，糖代谢紊乱，酒精中毒、痛风;V型：Ⅰ和Ⅳ型联合。不同类型高脂蛋白血症发病数差异也很大，其中以Ⅱ型最常见，其他按发病数高低顺序为Ⅳ、Ⅲ、V、I型。非高脂蛋白血症性黄瘤可由于血清蛋白异常或某些细胞的异常增殖所致，如见于巨球蛋白血症、粒细胞性和淋巴细胞白血病，组织细胞增生症等。
1.高脂蛋白血症的发病机制 由于脂蛋白代谢异常导致血浆中一种或数种脂蛋白水平升高，称为高脂蛋白血症。除少数是继发于其他全身性疾病外，绝大多数是因遗传基因缺陷(或与环境相互作用)引起，称为原发性高脂血症。临床上常见的有高胆固醇血症和高三酰甘油血症，或二者混合性增高。主要原因与饮食中脂肪或热量摄入过多有关。脂蛋白代谢还受到年龄与体内多种激素的影响。随着年龄增大，体内低密度脂蛋白受体活性减退，低密度脂蛋白分解降低，胆汁合成减少，使肝内合成胆固醇增加。绝经后妇女由于雌激素水平降低，脂肪酶活性与低密度脂蛋白受体活性逐渐降低而出现高脂血症。
本病与脂质代谢有密切联系。正常血浆中主要血脂成分有胆固醇、三酰甘油(三酰甘油)、磷脂及少量的游离脂肪酸。当血浆脂质浓度超过正常高限时称高脂血症，血浆脂蛋白超过正常高限时称高脂蛋白血症。由于大部分脂质与血浆蛋白结合而运转全身，故高脂血症常反映于高脂蛋白血症。根据超速离心法和电泳分析法可将血浆脂蛋白分为4类：①高密度脂蛋白(HDL)，即α脂蛋白。②低密度脂蛋白(LDL)，即β脂蛋白。③极低密度脂蛋白(VLDL)，即前β脂蛋白。④乳糜微粒(CM)。在某些病理情况下，尚可出现中间密度脂蛋白(IDL)，即阔8脂蛋白。
CM主要含外源性三酰甘油(三酰甘油)，含量增高时血浆外观呈混浊，放置4℃冰箱过夜可上浮成奶油样盖。VLDL含内源性三酰甘油(三酰甘油)，约占60%，增高时可致血浆均匀混浊，但不上浮成盖。LDL主要含内源性胆固醇，含量增高不会引起血浆混浊。HDL主要含蛋白质，其次为胆固醇和磷脂。正常人血浆脂蛋白分类及其化学组成。脂蛋白代谢中最主要的酶是脂蛋白脂酶，合成时需胰岛素，故糖尿病患者该酶可能缺乏，病情未控制时可导致高三酰甘油(三酰甘油)血症。VLDL和LDL被称为致动脉粥样硬化脂蛋白，其含量增高与冠心病密切相关。HDL是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白，在高脂蛋白血症患者中HDL的含量常较低。
2.黄色瘤的发病机制 黄瘤与黄瘤病所包括的范围很广，其发病机制比较复杂，可归纳为以下几个方面。
(1)高脂蛋白血症性黄瘤：高脂蛋白血症患者的血浆脂质中一种或多种成分的含量超过正常高限，这些增高的脂质主要是胆固醇和三酰甘油(三酰甘油)，可沉积于真皮或肌腱等局部组织而形成黄瘤。电镜及放射性核素示踪等证明血浆脂蛋白渗入血管内皮细胞，脂蛋白中的脂质在黄瘤性损害的细胞内积聚。血浆中过多的脂蛋白所携带的脂质与黄瘤中丰富的脂质间呈正相关。
高脂蛋白血症按WHO分型标准可分为5种类型，其中Ⅱ型尚可分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型。
高脂蛋白血症的病因可分为原发性和继发性两大类。原发性者病因不明，大多为家族性，系由于脂质和脂蛋白代谢的先天性缺陷所致，可能与脂蛋白脂酶的遗传性缺陷或活力降低而影响脂蛋白分解有关;非家族性者系某些环境因素，如饮食、营养和药物等通过未知的机制所致。继发性者见于多种疾病，常系继发于未控制糖尿病、甲状腺功能减退症和黏液性水肿、肾病综合征、肝内外胆管梗阻、胰腺炎、痛风等疾病所致，也有因雌激素治疗、乙醇中毒、肥胖等引起，故又称症状性高脂蛋白血症，是由于全身疾病致脂质过度转运伴转移性沉积。
(2)正常脂蛋白血症性黄瘤 正常脂蛋白血症性黄瘤可由于血清蛋白异常或某些细胞的异常增殖所致。
①血清蛋白异常：在一些异常蛋白血症(paraproteinemia)患者如多发性骨髓瘤、冷球蛋白血症、巨球蛋白血症、高丙种球蛋白血症以及淋巴瘤、白血病等中，往往血脂正常而由于血清蛋白的异常引起血浆脂质的局部沉积。也有发现在这些异常蛋白血症患者中检出有抗脂蛋白抗体，可能与黄瘤的形成有关。
②组织细胞异常：在一组原发性组织细胞增生性疾病中，由于组织细胞的增殖而伴有继发性脂质浸润致黄瘤损害的形成，患者血脂也往往正常。在组织学上为泡沫细胞混杂有其他巨噬细胞的多形性浸润。如幼年黄色肉芽肿、全身性发疹性组织细胞瘤、纤维黄瘤病、多中心性网状组织细胞增生病等。
③Langerhans细胞组织细胞增生病：这是一组包括单核巨噬细胞和树枝状细胞的非炎症性增生性疾病，即以往所称的组织细胞增生病X。包括急性播散型(Letterer-Sine病)、慢性进行型(Hand-Schüller—Christian病)和良性局限型(骨嗜酸性肉芽肿)中所见的黄瘤损害。
(3)先天性脂质代谢病：罕见如胆汁酸合成缺陷的脑腱黄瘤病;家族性α脂蛋白缺陷所致的Tangier病。肠道吸收植物甾醇异常增加的谷甾醇血症;伴有某些磷脂酶缺陷的溶酶体脂质储积性疾病，如弥漫性体部血管角化瘤(Fabry病)、神经鞘磷脂储积病(Niemann-Pick病)、神经酰胺酶缺陷病(Faber脂肪肉芽肿病)、脑苷脂储积病(戈谢病)和糖原储积病(von Gierke病)Ⅰ型等均可见黄瘤性损害。
(4)其他因素：如物理性刺激或外伤，对家兔实验性局部叩打可诱发黄瘤损害，黄瘤多见于肘部等伸侧，已证明与反复刺激致局部组织细胞增殖有关，淋巴水肿引起者系由于淋巴管炎或淋巴管阻塞使淋巴液中的脂蛋白在细胞外间隙内蓄积，被组织细胞吞噬而形成。临床上所见黄瘤多发生于眼睑与该处存在着淋巴水肿以及频繁的瞬目动作刺激等局部解剖因素是有关的。
原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的症状
1.各型高脂血症的识别
(1)先天性高脂血症：
①家族性高Ch血症：
A.青年男性早期出现的CHD表现及因此而发现的高Ch血症是该病的主要临床所见。患动脉硬化的男性杂合子患者，第一次出现心肌梗死的年龄为41岁。女性患者如无附加的危险因素，可能终生无动脉硬化的表现。本症中并未见周围血管病和脑血管病的发病率有类似的增加。
B.腱黄色瘤(tendon xanthomas)即脂质沉积于肌腱，为对本病最有诊断意义的体征。通常在双侧跟腱和手部伸侧肌腱呈不规则的结节状，但可能发展为肌腱的弥漫性、普遍性增厚。
②异常β-LP血症：
A.本病可发现于早年出现动脉硬化、扁平或结节状黄色瘤患者和常规体检中发现的高脂血症患者。
B.男性高脂血症出现于30～40岁后，女性出现于绝经期后。
C.apo E的异常于出生时即可测得。
D.黄色瘤出现较迟，主要为分布于掌纹的掌黄色瘤、结节性或结节发疹性黄色瘤。
E.男性动脉硬化的临床表现出现于50岁左右，周围血管病变很常见，CHD发病率也增加;女性绝经期后出现周围血管病变及CHD较非本病患者为速。
③LPL缺陷或apo CⅡ缺陷：
A.婴儿期即出现对脂肪的不耐受，随着儿童的成长，他们逐渐学会避免进高脂饮食(如全脂乳品)。
C.发疹性黄色瘤分布于伸肌表面，诸如肘、膝和臀部，对慢性高CM血症有诊断意义，CM水平降至正常后发疹性黄色瘤则消失。
D.肝脾肿大，但后者少见，均由于塞满脂质的泡沫细胞在肝脾累积，如给予无脂饮食，肝脾则迅速缩小。
④家族性高TG血症：临床表现：绝大多数无临床所见，多数因体检，偶尔因与高TG血症相关疾病发作而被检出。其对CHD的易感性，肥胖和糖尿病的发病率与正常人群无异。所见黄色瘤无特异性。如血浆TG≥22.58mmol/L(2000mg/dl)，随之出现显著的CM血症和与之相关的一组体征和症状称为CM血症综合征(chylomicronemia syndrome，CMS)。表现为：腹痛和(或)胰腺炎，甚至胸痛、近记忆力减退、末梢感觉异常类似腕管综合征(capaltunnel syndrome)、脂血症性视网膜(lipemia-retina眼底血管色泽呈番茄酱色)、肝大(常见)、脾大(少见)和发疹性黄色瘤。如血TG<22.58mmol/L(2000mg/dl)，上述表现即消除。
⑤家族性混合性高脂血症：临床表现：男性表现为早年出现CHD，心肌梗死出现的平均年龄为40岁，吸烟对促进其成为“临床心脏病”起显著作用。本病患者中肥胖和高血压较多见。一般无黄色瘤，偶可见非特异性睑黄色瘤。
(2)继发性高脂血症的识别与机制：
①高TG血症：
A.糖尿病：a.未经治疗的胰岛素依赖型糖尿病和未治疗已出现症状的非胰岛素依赖型糖尿病患者，因脂肪组织和肌肉中LPL活性低，从而血浆TG水平轻至中度增高和HDL-c水平下降。b.在胰岛素抵抗和轻度胰岛素缺乏的情况下，高TG血症是由于脂肪组织动员大量的游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)，经肝脏再酯化，作为内源性VLDL分泌所致。
B.慢性尿毒症和透析：许多慢性尿毒症患者血浆VLDL、TG水平增高，HDL-C水平减低，并持续至维持性血液透析和腹膜透析之后。上述LP的异常似乎与LPL介导的TG清除的缺陷有关。透析患者显著的动脉硬化多有吸烟、高血压等其他因素参与。
C.其他：a.肥胖、应用雌激素和饮酒所致的TG水平增高多极轻微，通常达不到“异常”水平。可能由于肝脏分泌VLDL轻度增加所致。b.利尿剂和β-肾上腺素能阻滞药均可使TG水平略有增高，其机制可能为前者提高LDL水平，后者降低HDL水平之故。c.中度至高度的高TG血症极端罕见，可出现于系统性红斑狼疮和异常球蛋白血症的患者，是由于免疫球蛋白和LP相互作用的结果。d.中度高TG血症也仅出现于罕见的疾病，诸如糖原累积病Ⅰ型、脂肪营养不良等。
A.甲状腺功能低下：LP代谢中绝大多数步骤的正常进行均需要甲状腺激素的参与，尤其LDL受体维持更需要甲状腺素。甲状腺功能低下由于分解代谢的缺陷，致LDL水平升高;VLDL残骸清除功能的损害，致CM蓄积;最后由于LPL水平低下，致高TG血症。
B.肾病综合征：随尿中白蛋白的丢失和低白蛋白血症的出现，VLDL或LDL或两者水平增高。上述LP的异常与肝脏脂质合成增加及富含TG的LP分解代谢缺陷相关，后者缺陷的产生是由于维持LPL功能的相关因子在尿中丢失所致。
C.糖皮质激素过多：糖皮质激素水平过高见于库欣综合征和外源性类固醇疗法，多伴有VLDL和(或)LDL水平增高。
③高Ch血症：LDL水平增高偶见于时常高饱和脂肪酸和高Ch饮食者。而人群中多数高Ch血症的机制仍难于解释。因认为可能在环境因素影响下，由“多基因”相互作用致病，故称之为“多遗传因子”致病。急性间歇性血卟啉病和神经性厌食患者血浆LDL水平也可升高。
2.各型黄瘤的识别 根据黄瘤的形态、部位、数目和有关性质加以区分，临床上主要有以下几种类型：
(1)扁平黄瘤：较常见，损害为针头到鸡蛋大、淡黄到棕黄色、扁平柔软的斑片或稍隆起的斑块。好发于眼睑、颈、躯干、肘窝、胭窝、腋窝、股内侧、臀部和手掌。有如下亚型，对某些疾病具有特征性：①睑黄瘤：是一种最常见的黄瘤，尤多见于上眼睑的近内眦，单个或多个，发展缓慢，可波及两侧上、下眼睑，甚至形成一环绕睑周的黄色圈，十分特殊。多见于中年妇女，有统计25%睑黄瘤患者伴高脂蛋白血症Ⅱ型，表现为血浆中胆固醇升高，特别是在青年人中发生者，而在40岁以后发生者常无脂质异常。近来有报道，对一些无高脂血症的睑黄瘤患者进行研究，发现均有微量脂蛋白缺陷，部分患者血管硬化的危险性增高。②掌纹黄瘤：是一种沿掌纹和手指掌面纹理分布的线条状扁平黄瘤损害，常很微细，易被忽视。常是高脂蛋白血症Ⅲ型的特殊病征，表现有异常的阔β-脂蛋白增高，也可伴有因肝内外胆管阻塞所致的继发性高脂蛋白血症。③泛发性扁平黄瘤：少见。扁平橘黄或棕黄色斑和斑块，对称出现于面部眼睑周围、颈部两侧、躯干上部和上臂。一般见于中老年人，预后较好，但约有一半患者可伴发有各种异常蛋白血症，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、淋巴瘤或白血病等。黄瘤常发生于这些疾病前数年，故对患者应进行仔细检查。高脂蛋白血症可有或无，如无高脂血症，则称为泛发性正常脂血症性扁平黄瘤。
(2)结节性黄瘤：早期为柔软的小丘疹或结节，橘黄到棕黄色，以后可融合或增大达直径2～3cm的斑块，我们曾见到单个损害达8cm直径的巨大结节性黄瘤。损害缓慢发展，不易消退，随着纤维化增加而变坚实，表面呈半球形或可分叶、带蒂。好发于伸侧，如肘、膝、指节伸面、臀部等处，单个或成群。患者常伴高脂蛋白血症Ⅱ型或Ⅲ型，表现为血浆胆固醇和(或)三酰甘油(三酰甘油)的增高，可发现有动脉硬化性血管病变，如心绞痛、心肌梗死和周围血管功能不全，也可伴有甲状腺功能减退或胆汁性肝硬化等所致的继发性高脂蛋白血症。与结节性黄瘤同时存在的黄瘤常有腱黄瘤，实质上它是发生于肌腱、韧带和筋膜的一种特殊部位的结节性黄瘤，结节深在、光滑、坚实、大小不一，表面皮肤可如常移动。最常见于跟腱及膝、肘和手背伸侧肌腱。也可伴发踝、胫骨粗隆和肘的骨膜黄瘤。腱黄瘤几乎总是表示有潜在的全身性疾病，如严重的高脂蛋白血症Ⅱ型，往往伴冠状动脉硬化等心血管病变或是继发性高脂蛋白血症。
Ⅳ型：又称家族性高三酰甘油(三酰甘油)血症，家族性联合高脂蛋白血症。常于20岁以后发病。多为扁平、结节性黄瘤，可伴有进展迅速的动脉粥样硬化和复发性胰腺炎、血尿酸增高及异常的糖耐量。
3.临床要点
(1)黄色瘤：为局限性皮肤隆凸，呈黄色、橘黄色，多呈结节状、斑丘疹、丘疹状，质地柔软，主要是由于其皮内聚集了吞噬脂质的巨噬细胞(泡沫细胞)所致。黄色瘤好发于跟腱，手或足背伸侧肌腱，膝部、股直肌、肩三角肌肌腱，胫骨粗隆与骨四头肌连接处、鹰咀三头肌连接处肌腱、掌皱纹、眼睑周围以及躯干肢体皮肤、口腔黏膜。经有效降脂治疗，多数黄色瘤可逐渐消退。
(2)高脂血症性眼部改变：可见眼底大量脂质性硬性渗出。
(3)关节：巨噬细胞浸润关节及滑膜可引起急性游走性多关节炎。高脂血症者常伴血尿酸升高并在关节沉积引起痛风性关节炎。
(4)舍格伦综合征：由于脂肪浸润泪腺、唾液腺可引起腮腺肿大，泪液、唾液分泌减少。
(5)动脉粥样硬化：可发生于全身大、中、小动脉。临床表现依硬化程度而不同。大动脉如颈动脉、脑动脉、冠状动脉、肢体动脉等的粥样硬化、管腔狭窄、血栓形成、血流减少导致脏器功能障碍多见，如脑卒中、冠心病、心绞痛、下肢脉管炎等。
(6)糖尿病与糖耐量异常(IGT)：近年来经动物实验及基础研究均发现高脂血症可引起脏器的脂肪沉积而造成对脏器的损害，如脂肪肝可发展为肝硬化，胰腺上脂肪沉积，可导致2型糖尿病及IGT。
(7)急性高乳糜血症及严重的高三酰甘油血症可引起腹痛、急性胰腺炎反复发作。这是由于乳糜微粒阻塞了胰毛细血管造成局部胰坏死，释放消化酶造成胰腺自身溶解坏死。
根据皮损的特点，特别是损害的颜色和分布，诊断不难。重要的是在于确定有无伴随的基础疾病存在。并仔细询问病史，了解黄瘤出现的年龄、家族发病的情况以及有关各系统的症状，进一步作血脂检查、脂蛋白电泳和免疫球蛋白测定等可以作出较正确的判断。组织病理有辅助诊断价值。
1.各型高脂血症的识别
(1)先天性高脂血症：
①家族性高Ch血症：诊断要点：血浆Ch≥7.75～12.93mmol/L(300～500mg/dl)，但不伴有高TG血症;血LDL呈持续性增高，其几乎在母体内即出现，出生时即可测知;腱黄色瘤与高Ch血症并存;单侧跟腱增厚提示为本病损害的结果。
②异常β-LP血症：诊断要点：无肝病存在的掌黄色瘤或结节性黄色瘤;血浆Ch与TG增高的水平相似;血浆VLDL属含胆固醇酯(cholesterol ester，CE)者、电泳中呈现β泳动率的βVLDL;apo E异常;血浆LDL减低，HDL正常或轻度减低。
③LPL缺陷或apo CⅡ缺陷：诊断要点：对具有腹痛和血浆呈乳样外观的儿童，应疑及LPL遗传学异常。测定血浆、脂肪或肌肉组织的LPL，事先应静脉给予肝素。Apo CⅡ缺陷的确立可用放射免疫法测定(radio immunoassay，RIA)、明胶电泳分析LP的蛋白成分或测定患者血浆激活纯化LPL的能力。
(2)家族性高TG血症诊断要点：20岁以前无异常所见;一旦长为成人，即出现持续性高TG血症。即使体重减轻后，其中某些VLDL的增高仍可持续。如父母一方患本病，约半数子女亦患本病。上述患者尚可表现对仅使正常人产生轻微高TG血症的因素(诸如肥胖、饮酒、雌激素、利尿剂、β-肾上腺素能阻滞药和糖皮质激素等)极为敏感。
(3)家族性混合性高脂血症诊断要点：①单独血浆CM增高或TG增高或两者均增高是既往诊断的标准之一。②目前诊断的标准是以血浆apo B增高及随之而产生的各种不同的脂质表型为主。③血浆VLDL或LDL增高。④HDL的异常表现为HDL-胆固醇(HDL-C)和apo AⅠ轻度下降。
皮肤及肌腱黄色瘤增生诊断不难，特别是患者有血脂增高，角膜弓、睑周黄色瘤，皮肤疹状黄色瘤时。
原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的诊断
原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的检查化验
检查方法包括血清外观、血脂测定、纸上电泳及葡萄糖耐量试验。其中以胆固醇、三酰甘油(三酰甘油)与高密度脂蛋白(HDL)为基本或常规性血脂测定。按检查结果参照表2初步分型。必要时尚需测定免疫球蛋白、总蛋白、白蛋白等。
1.血脂谱测定 空腹12h以上，前一晚晚餐忌高脂餐并不饮酒，次日晨抽血测血脂。胆固醇>6.0mmol/L(240mg/dl);三酰甘油>2.3mmol/L(200mg/dl);低密度脂蛋白>4.0mmol/L［低密度脂蛋白=胆固醇-(HDL+三酰甘油)(mmol/L)］;高密度脂蛋白>0.9mmol/L，可诊断高脂血症。
2.血清尿酸测定 尿酸>600mmol/L应考虑痛风。血清三酰甘油明显升高时多伴尿酸升高。
3.其他测定 血清尿素氮和Cr有助于鉴别慢性肾功能不全引起的高脂血症。测T3、T4有助于发现甲状腺功能减退引起的高胆固醇血症。
组织病理 各型黄瘤的组织病理表现类似。主要是在真皮内聚集了吞噬脂质的组织细胞(泡沫细胞)，又名黄色瘤细胞。早期损害常伴有炎症细胞，退行损害则有成纤维细胞增生。有时可见到核呈环状排列的多核巨细胞(Touton细胞)。冷冻切片用猩红或苏丹红染色可显示泡沫细胞中存在的胆固醇和胆固醇酯。电镜检查发现泡沫细胞有巨噬细胞的形态学特征，包括表面粗糙、椭圆形和有切迹的核以及多数吞噬溶酶体。
原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的鉴别诊断
关节、肌腱疼痛需与其他疾病引起的关节病变相鉴别。本病发病时无上呼吸道链球菌感染史，免疫学检查无异常。急性病例应与痛风相鉴别。对由于糖尿病、慢性肾功能不全、甲状腺功能减低引起的高脂血症，治疗原发病有助于控制高血脂。一些药物如糖皮质激素、苯妥英钠、氯丙嗪等也可引起血脂升高。
原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的并发症
1.家族性高Ch血症 患动脉硬化的男性杂合子患者可并发心肌梗死。LPL缺陷或apo CⅡ缺陷可伴发肝脾肿大。家族性高TG血症可并发胰腺炎;脂血症性视网膜(lipemia- retina，眼底血管色泽呈番茄酱色)。
2.严重的高脂蛋白血症Ⅱ型 往往伴冠状动脉硬化等心血管病变或是继发性高脂蛋白血症。
3.发疹性黄瘤 几乎无例外地发生于高乳糜微粒血症时，即高脂蛋白血症Ⅰ型和V型，也有见于Ⅲ型或是继发性高脂蛋白血症。
4.播散性黄瘤病 约1/3患者由于下视丘-神经垂体的损害而引起暂时性或轻型的尿崩症。
原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的预防和治疗方法
1.人群预防
(1)进行更广泛的流行病学调查或疾病筛查：虽然随着高脂血症与冠心病因果关系的研究逐渐明确，国内各大城市，特别是北京、上海等地均对各种人群的血脂进行了调查，并公布了代表该地区各种人群高脂血症的检出率。接受调查者的年龄组，小至新生儿，大至百岁以上的老人。但未见全国性高脂血症的调查报告，更缺乏我国各种先天性、遗传性高脂血症发病率的数据。对后者的调查，可使预防工作开始于患者出生前，达到优生优育的目的。
(2)进行卫生宣传教育：如保持正常体重;进行体育锻炼，保证适宜体力活动;摄入平衡膳食等。
(3)对易感人群进行卫生监督：如定时对高龄男性脑力劳动者或绝经期妇女等进行血脂随访。
2.个人预防
(1)一级预防：
①主动接受血脂调查和定期健康检查：尤其是中老年男性、经绝后妇女、有高脂血症、冠心病、脑血管病家族史的健康人、各种黄色瘤患者、超重或肥胖者等。
②上述人群应注意自我保健：诸如积极参加适宜的体育锻炼，避免高热卡、高脂饮食，科学减肥等。
③积极治疗可致高脂血症的原发病：诸如糖尿病、甲状腺功能减低症和肾病综合征等。
(2)二级预防：
①饮食治疗：所有患者均需进行饮食治疗。大多数轻至中度高脂血症患者，经过饮食治疗以后，可使血浆脂蛋白水平得到较好的控制。严重高脂血症患者及经6个月饮食治疗无效患者需要联合应用饮食治疗及药物治疗。
②限制热量：摄入的热量超过体力活动及基础代谢的需要时，肝脏中VLDL的合成及分泌将会受到刺激。因此，治疗内源性高脂血症时，降低食谱的总热量比改变食物成分更为重要。一般说来，血清VLDL-三酰甘油(VLDL-TG)水平与肥胖程度呈正相关，但也有不少肥胖者血脂正常。而多数高TG血症患者有肥胖症。肥胖伴有高TG血症多见于年龄较大的儿童或成人期发病者，他们都有脂肪细胞肥大及相对的胰岛素抵抗。肥胖病人于减轻体重后，血浆VLDL明显下降，并稳定在较低水平。从理论上讲，肝脏中VLDL的生成及分泌减少后，由VLDL生成的LDL也减少。事实上，人群中的LDL水平与肥胖程度呈轻度正相关。
③限制脂肪的摄取：因原发性高CM血症患者体内脂肪分解存在缺陷，应严格限制饱和脂肪及过多不饱和脂肪的摄入量。同样，混合性高脂血症患者，有胰腺炎先兆时，应立即限制脂肪摄入，即可使TG(由CM生成的)水平迅速降低。
低脂食谱有明显的降低血清Ch的作用。饱和脂肪摄入量限制到摄入总热量的8%时，血清Ch水平将会下降15%～20%。其机制还不很清楚。食谱中不饱和脂肪替代饱和脂肪后，LDL-C水平降低。但是进食大量不饱和脂肪是否安全，也不清楚。进食极大量不饱和游离脂肪酸(FFA)，可使HDL水平降低。肥胖病人增加不饱和脂肪的摄入可引起胆石症。
④限制Ch的摄取：食物中Ch含量对血清Ch水平有影响，但每个人的反应不同。正常人限制入量到200mg/d以下时，血浆Ch水平下降10%～15%，过多摄入Ch能使血清Ch增高，说明食物中Ch含量对肝脏中Ch合成的反馈抑制不理想。摄入Ch后，血清LDL增加，但有些人增加Ch摄入量后，血清LDL增加极少，可能是由于组织中Ch储存量增加的缘故。过多摄入Ch，可使HDL-C生成增多，这种脂蛋白是较大的HDL复合物，富含Ch，且含apo E。富含胆固醇的VLDL也增多。且此种VLDL停留在电泳的β带。食物中β带所含的Ch及饱和脂肪均使血清Ch增高，二者无相互依赖关系。食物中饱和脂肪减少可使VLDL生成减少，血清TG水平下降。
⑤碳水化合物的作用：进食碳水化合物食物对脂质代谢的影响，在正常人有很大差异。摄入高碳水化合物食物后血清TG水平下降，持续10h左右，若继续摄入这种食物，则在48～72h内将会出现高TG血症，1～5周内血清TG达最高峰。原有高基础TG水平者及摄入热量过高膳食者，这种反应更强烈。但是若持续摄取高碳水化合物食物1～8个月，大多数人的血清TG将降到基础水平，只有很少数人仍有持续的高TG血症。内源性及混合性高脂血症患者也有类似反应。因此，任何高脂血症对碳水化合物的反应都不是特别敏感的，仅内源性及混合性高脂血症患者对摄取过多的热量极度敏感。高碳水化合物的摄入可使血清HDL增高，但增加的数量很少。
⑥关于酒精的摄取：酒精刺激肝脏中VLDL的合成，因此，饮酒后血清TG升高。有些家族性内源性高TG血症患者饮酒后TG增高特别明显，戒酒后TG水平可以恢复正常，长期饮酒可使胆固醇合成增多，且使其转化为胆酸的速度减慢，因而血清胆固醇升高。据人群调查发现，每天饮酒约60ml者HDL-C水平可以增高，但不是每个人都有这种反应。
⑦其他食物：纤维食物对血浆脂质影响不明确。钙、镁、微量元素以及维生素E、C及B的作用也不肯定。咖啡及蔗糖对血清脂质水平的影响也很少。
⑧标准食谱：进行饮食调节，对各种高脂蛋白血症治疗十分重要，有些病人单纯进行饮食调节，即可起到治疗作用。虽然各种类型的病人有其自己的特点，但标准饮食可适用于各种高脂蛋白血症患者。标准食谱的主要要求如下：①能减轻体重到理想水平，并维持在这个水平。②减少脂肪摄入量，饱和脂肪摄入量应少于摄入总热量的8%。③Ch摄入量<250mg/d。④除必要的蛋白质摄入量及上述脂肪摄入量外，用碳水化合物补充其余所需热量。⑤有高TG血症者应禁止饮酒。
血清VLDL及IDL增高者，更加需要限制热量及减肥。成人减肥治疗是将摄入的热量控制在3.5～5.0MJ/d(800～1200kcal/d)。
家族性高Ch血症患者的体重多在正常范围，若患者有肥胖，减轻体重后血Ch可轻度下降，但不同病人的效果并不一样。凡是有高Ch血症者均应摄取低Ch及低饱和脂肪的饮食，但只能使血清Ch下降10%左右，而且原来的血清Ch水平越高，效果越差。所有高脂血症患者，在减肥后应坚持采用标准食谱。原发性高CM血症患者(LPL缺乏或辅因子apo-C-Ⅱ缺乏)均应限制脂肪到10～20g/d，其中至少有5g是植物油，如富含必需脂肪酸的红花油。在限脂同时，应补充维生素。
高脂血症不少是由于饮食不当或是继发于糖尿病、甲状腺功能减退等疾病，如能及早注意均可防止发生。
A.饮食治疗：控制饮食是治疗本病的基本措施。对高乳糜微粒血症者(I、V型)，一般只需低脂肪膳食;V型尚须同时限制糖类及胆固醇，并给高蛋白以保证营养;对内源性高三酰甘油(三酰甘油)血症者(Ⅲ、Ⅳ、V型)，主要在于限制总热量及糖;对高胆固醇血症者(Ⅱa、Ⅱb型)，宜采用低胆固醇、低饱和脂肪酸饮食治疗，并加用不饱和脂肪酸如亚油酸等。
B.药物治疗：饮食治疗不能控制者必须采用降脂药治疗。包括加强VLDL清除，主要降低三酰甘油(三酰甘油)的氯贝丁酯及其衍化物;加强LDL分解，主要降低胆固醇的考来烯胺(消胆胺)及降脂2、3号树脂;以抑制VLDL及LDL合成为主，可同时降低三酰甘油(三酰甘油)和胆固醇的烟酸。此外，近年来尚有不少新降脂药如非诺贝特，以及一些能降低血脂的中药如泽泻、虎杖、水飞蓟、首乌、山楂、茶树生、桑寄生、毛冬青、决明子等。有报道口服普罗布考(丙丁酚)，0.5g，2次/d，早、晚进餐后服，连续6周～2年，对不论有否高胆固醇血症的睑黄瘤和腱黄瘤等均有效。
C.局部治疗：局限性损害如睑黄瘤和腱黄瘤等，若影响到美容或功能，则以局部治疗为主，如三氯醋酸点涂、液氮冷冻疗法、二氧化碳激光或手术切除等。
原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病的西医治疗
(一)治疗
1.减肥，积极参加体育运动，戒烟酒。
2.避免高脂饮食，限制热量摄入。
3.药物治疗 多种降脂药均可有效降低血脂，但停药后血脂又复上升。
(1)胆酸螯合剂：可阻止胆酸、胆固醇从肠道吸收，促进胆固醇降解。常用的药物有考来烯胺(消胆胺)4～5g/次，1～6次/d，每天总量<24g，从小剂量开始。此药有特殊异味，会影响食欲，也可能出现便秘副作用。
(2)HMG-CoA还原酶抑制剂-他汀类降脂药：为内源性胆固醇合成抑制剂。常
用的有洛伐他汀(美降脂)、辛伐他汀(舒降之)、普伐他汀(普拉固)等，国产的血脂康主要也含洛伐他汀，1～2粒/次，2～3次/d，饭后服，对降低胆固醇作用较显著。
(3)贝特类药物：通过激活过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR-r)，增加脂蛋白脂酶(LPL)与Apo AⅠ，APo AⅡ的基因表达，使血中Apo AⅠ，AⅡ，HDL及LPL均增加，减少Apo C Ⅲ，导致CM、极低密度脂蛋白加速降解，降低血三酰甘油、低密度脂蛋白水平。苯扎贝特(必降脂)0.2g/次，3次/d;吉非贝特(诺衡)2粒/次，2次/d;非诺贝特(力平脂微粒化胶囊)200mg/次，1次/d。
(4)普罗布考(丙丁酚)：能抑制Apo B合成，减少低密度脂蛋白。0.5/次，2次/d。
(5)其他药物：烟酸1～2g/次，3次/d;烟酸肌醇(烟酸肌醇脂)0.2～0.6g/次，3次/d;阿昔莫司(乐脂平)0.25g/次，3次/日。鱼油类w-3脂肪酸5～10g，2次/d，多烯康1～8g，3次/d。服上述药物均应定期监测肝肾功能。
4.黄色瘤增生的局部治疗 对局限性数目较少的损害，可用液氮冷冻疗法、电离子手术、激光等物理治疗。大的损害可行外科手术切除。
(二)预后
1.脂肪肝可发展为肝硬化，胰腺上脂肪沉积，可导致2型糖尿病及IGT。预后不乐观。
2.急性高乳糜血症及严重的高三酰甘油血症 乳糜微粒阻塞了胰毛细血管造成局部胰坏死，释放消化酶造成胰腺自身溶解坏死。预后差。
3.家族性高Ch血症 患动脉硬化的男性杂合子患者可并发心肌梗死。第一次出现心肌梗死的年龄为41岁，其预后不佳。
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