原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病
| A+医学百科 >> 原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病 |
原发性甲状旁腺功能亢进症(简称原发性甲旁亢，primary hyperparathyroidism)是由于甲状旁腺本身病变增生、腺瘤或腺癌引起甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)大量合成与分泌，通过其对骨和肾的作用，导致高血钙、低血磷、尿钙磷排泄增加、肾结石及骨损害，从而出现一系列临床表现。
目录 |
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的病因
(一)发病原因
本病的病因迄今尚未完全阐明，最可能与基因突变有关。文献中曾报道有几例家系调查，均呈常染色体显性遗传。近年来发现，在甲状旁腺瘤及多发性内分泌腺瘤病(MEN)I型的甲状旁腺增生的细胞中，第11对染色体的q13基因有重组及缺失。此外，放射线照射也可能致病，据对一组颈部受X线放射治疗者的观察，发现PHPT及甲状旁腺肿瘤的发病数均增高10倍之多。甲状旁腺分泌甲状旁腺素(parathyroidsrrl hormon PTH)，PTH是调节人体钙磷内环境稳定的重要激素。PTH由甲状旁腺的主细胞分泌，分子量为9500D，是由84个氨基酸组成的多肽。完整的PTH分子在肾和肝内被裂解为氨基端与羧基端两个片断，前者具有生物活性，后者则无。完整的PTH或其氨基酸片断作用于骨及肾小管，产生生物效应，同时被灭能。PTH的主要靶器官是骨与肾。
(二)发病机制
原发性甲旁亢是甲状旁腺腺瘤、增生肥大或腺癌所引起PTH分泌过多。由于甲状旁腺激素分泌过多，钙自骨动员至血循环，引起血钙过高;同时肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多、血磷下降、血钙升高不能抑制甲状旁腺。持续增多的PTH作用，引起广泛骨质吸收脱钙等改变。骨基质分解，黏蛋白、羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成肾结石或肾钙盐沉着症(nephrocalcinosis)，加上继发性感染等因素，肾功能遭受严重损害。当肾功能不全时，磷酸盐不能充分排出、血磷浓度反见回升，而血钙则可降低，又可刺激甲状旁腺分泌，这称继发性甲状旁腺功能亢进。因血钙过高致多量钙自尿排出，致使肾实质钙盐沉积，尿结石发生，发生率在60%～90%。临床上有肾绞痛、血尿和继发尿路感染，还有尿频、尿急和尿痛等症状。
本病所致的尿结石的特点为多发性、反复发作性和双侧性;结石又有逐渐增多、增大等活动现象。凡泌尿系统结石病人血钙超过2.62mmol/L均应进一步检查确定是否为甲状旁腺功能亢进引起的肾结石。
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的症状
1.全身表现 高钙血症可影响多系统病变。
(1)中枢神经系统：记忆力减退、情绪不稳定、轻度个性改变、抑郁、嗜睡、幻觉、狂躁、昏迷。
(2)神经-肌肉系统：倦怠，四肢无力、以近端肌肉为甚，肌萎缩。 消化系统还有消化性溃疡、胰腺炎等;由于肌张力下降可致腹胀、便秘、食欲减退，消化不良，恶心，呕吐等。
(3)软组织：非特异性关节痛。
(5)骨骼系统：早期出现骨痛，特别是腰背部、髋部、肋骨、四肢，局部可有骨压痛。其他肾外表现有多部位钙化，如软骨和血管、关节周围软组织的钙化，眼钙化(见于带状角膜病变)，或结膜钙化。严重高血钙时可导致高钙危象。另有假性痛风、贫血和高血压等。
2.肾病的表现
(1)肾结石：肾结石是有症状原发甲旁亢患者中最常见的单一主诉。大约5%甲旁亢患者出现肾结石，而在肾结石病人中由原发性甲旁亢引起者约占5%。多数为多发性双肾结石。肾结石常由磷酸钙或草酸钙构成，复发性肾结石见于60%～70%的患者;肾结石可引起尿路梗阻和复杂性尿路感染的反复发作，严重者有可能引起肾功能损害。发作时有肾绞痛、肉眼血尿或镜下血尿，伴恶心、呕吐等全身症状。
(2)肾钙化：广泛磷酸钙复合物沉积于肾引起肾钙化;肾钙化是指肾髓质钙化。由长期高钙血症与脱水引起，最终严重者可导致进行性慢性肾衰。亦可发生在其他部位钙化，如软骨与血管及关节周围软组织钙化，此种较常见于肾功能衰竭引起的继发性甲旁亢。眼钙化表现为带状角膜病变或沉着于结膜，以裂隙灯检查可见。
(3)肾浓缩功能损害：由于长期高钙血症影响肾髓质，导致肾浓缩功能损害，出现多尿及血容量减少。同时由于尿中含大量钙而至溶质性利尿。所以患者常常表现口干、烦渴、多饮、多尿。
(4)骨病变：主要表现为骨质疏松及骨质吸收，以指骨挠侧骨膜、颅骨、牙槽骨板为好发部位。病程长或严重时可发展至囊性纤维性骨炎、长骨棕色瘤与骨囊肿。易发生病理性骨折。典型骨病变为囊状纤维性骨炎;经皮骨活检典型者可见皮质宽度变窄，骨形成和骨吸收表面增加。X线可见骨骼脱矿质现象，指骨桡侧骨膜下吸收，长骨棕色瘤与骨囊肿，颅骨虫蚀样阴影，牙齿硬板层消失。晚期纤维囊性骨炎，可出现骨骼畸形和病理性骨折，致患者行走困难，甚至卧床不起。部分患者出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起。
近年来采用骨密度仪检测，发现甲旁亢患者长骨皮质密度减低，但此时X线检查尚可正常，故前者是较敏感的检测技术。
早期轻型的甲旁亢往往无症状或仅有非特异性的症状，有赖于离子 的测定或反复测定血中总钙、骨密度仪检查以及测定甲状旁腺功能的钙抑制试验。典型的PHPT有高血钙症群，以及骨和肾等三方面的临床表现，可单独或合并存在;若测得血钙增高、血磷降低、尿钙增高、肾小管重吸收磷降低，X线检查有骨吸收和溶解的特征性表现，肾脏超声及X线检查发现结石，应考虑本病诊断。必要时可测血PTH及反映甲状旁腺功能的各种生化试验。但缓慢发生的肾脏损害及骨病，常不易引起病人和医生的注意而贻误诊断。反之，实验室因素造成的假性高钙血症也可引起误诊，应予注意。
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的诊断
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的检查化验
甲旁亢的实验室检查主要有以下各项：
1.血钙增高 血中总钙的正常值为2.25～2.75mmol/L(9～11mg/dl)，几乎所有甲旁亢患者均有血钙增高，少见的“血钙正常性甲旁亢”，实际上是血钙呈间歇性增高，应反复多次测定。PHPT若伴有维生素D缺乏、软骨病、肾功能不全、胰腺炎以及罕见的甲状旁腺腺瘤坏死出血时，可无高钙血症。
2.血磷降低 血磷的正常值为0.97～1.45mmol/L(3～4.5mg/dl)。由于PTH可抑制肾小管对磷的重吸收，使肾排磷增多，故典型的PHPT时血磷降低。但由于血磷受饮食、年龄及肾功能等多种因素的影响，PHPT时仅有半数以上的患者血磷降低，其余患者在正常低限。本病后期若发生慢性肾功能衰竭，则血磷可正常甚或偏高，但血磷>1.83mmol/L则不支持PHPT的诊断。高血钙伴低血磷更支持PHPT的诊断，可据此与恶性肿瘤骨转移引起的高血钙伴血磷正常或增高者相鉴别。
3.尿钙增高 尿钙正常值为50～62.5mmol/24h(200～250mg/24h)，肾钙阈值为0.175～2.0mmol/L(7～8mg/dl)，所以高钙血症常有继发性尿钙增高。由于PTH可促进肾小管对钙的重吸收，致使甲旁亢的高尿钙较之其他高钙血症所致的高尿钙要轻。尿钙的排泄最好以尿钙清除率/肌酐清除率之比计算。高钙血症患者若尿钙<60mmol/24h，支持PHPT的诊断。
4.尿磷增高 尿磷正常值为22.4～48mmol/24h(0.7～1.5g/24h)，PHPT患者因肾小管对磷的重吸收(TRP)降低(<83%)，尿中排磷增高。但本病患者若血磷明显降低，尿中排磷的绝对值可降至正常范围，而相对值仍偏高;有低磷血症而尿磷>19.2mmol/24h(0.6g/24h)者，对本病有诊断意义。
5.血中PTH的放免测定 血浆iPTH的正常值为100～500pg/ml，甲旁亢者iPTH可增高或处于正常高限，与同一血样的血钙值相比，相对值明显增高。PHPT时血中的PTH与血钙值平行升高;继发性甲旁亢时血中的PTH与血钙呈负相关;而非甲旁亢引起的高钙血症时，iPTH极低或测不出。但血中的PTH并不能区分原发性异位性(异源性)的PTH综合征。近年来用敏感的放免法测PTH44～68的中间片段，大大提高了诊断的敏感性。高钙血症伴PTH增高是诊断PHPT的最重要的直接依据。但应注意肾衰竭时，由于PTH35～84的羧基端片段排泄障碍，可导致测定结果异常增高。高血钙而PTH降低可排除PHPT。
6.尿中环磷腺苷(cAMP)增高 正常尿中总cAMP为1.83～4.55nmol/dl。PTH可与肾小管上皮细胞内的特异性受体结合，使cAMP的生成增高，所以尿中cAMP增高是甲旁亢的间接诊断依据。
7.1，25-(OH)2D3测定PTH能激活肾小管的1α-羟化酶，使肾脏生成的1，25-(OH)2D3增高。甲旁亢患者尤其是尿钙增高并发肾结石者大多增高。但此项测定与正常人可有重叠。
8.轻度高血氯性酸中毒 PTH可直接抑制肾小管对重碳酸盐的重吸收，加之低磷血症也可抑制重碳酸盐的重吸收，因此甲旁亢可并发高血氯性酸中毒。非甲旁亢时的高钙血症则促进肾小管重吸收重碳酸盐，因而可引起低血氯性碱中毒。甲旁亢的高氯性酸中毒大多于甲状旁腺切除后恢复，但偶尔于术后最初几天代谢性酸中毒，反而加重，可能与术后肾功能恶化、磷酸盐耗竭、骨再矿化时释出H ，或残存甲状旁腺组织的功能恢复等有关。
9.血中碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶及尿中羟脯氨酸增高 这3项测定分别反映成骨细胞、破骨细胞及骨转换的活跃程度，往往与甲旁亢的骨病相平行;此与骨的转换率加速有关。
10.其他实验室检查 以下检查对甲旁亢及肾损害的诊断有参考价值：
(1)血钾及血镁可降低：此与甲旁亢的肾脏病变所致的浓缩功能降低有关。
(2)磷廓清试验(CP)：甲旁亢患者常>15ml/min，但该试验的敏感性差。
(3)钙耐量试验及钙抑制试验：正常人输钙后(静脉快速滴注180mg钙即相当于10%葡萄糖酸钙20m1)，PTH明显抑制，甚至测不出，尿中排磷降低，uP/uCr比值较输钙前降低，而甲旁亢患者的PTH大多呈自主性分泌，输钙后PTH不下降或虽下降也仍高于正常低限;尿磷降低不明显(<20%)甚至仍逐渐上升。此项测定有助于轻型早期PHPT的诊断。
(4)低钙试验：甲旁亢患者用低钙饮食后，尿钙仍>50mmol/24h(200mg/24h)。
(5)忌磷试验(磷剥夺试验)：正常人给予低磷饮食，同时服氢氧化铝后，血磷降低而肠钙吸收增多，从而抑制PTH的分泌，使尿磷降低，uP/uCr显著降低。甲旁亢患者的血钙明显增高而尿磷不降低，uP/uCr无明显改变，尿钙>62.5mmol/24h(250mg/24h)。该试验适用于血钙处于正常高限的甲旁亢患者。
(6)糖皮质激素抑制试验：先测2次血钙作对照，然后口服泼尼松10mg，每8小时1次，连服10天，同时测血钙，隔天1次;甲旁亢患者的血钙无明显降低，而非甲旁亢的高钙血症于服糖皮质激素后血钙显著降低。
(7)尿常规检查：可见蛋白尿、血尿、尿钙增高、尿磷增高 。尿中环磷腺苷(cAMP)增高。
11.X线检查 随病期长短及病情轻重骨病的表现有很大差异，可由轻度脱钙至骨质完全消失，骨纤维组织增加。以下X线征象是具有诊断意义的特征：
(1)长骨骨膜下吸收，以指端丛簇状骨吸收及桡侧面骨膜下骨吸收最具特征性，次之为锁骨远端呈网状脱钙或条纹状骨吸收。
(3)颅骨骨吸收呈毛玻璃样或“黑白斑点相混”的虫蚀样图像，若内外骨板边缘模糊则更具诊断价值。
(4)纤维性骨炎及囊性变，骨质呈毛玻璃状，骨皮质下出现小囊肿，较大的囊肿可使骨皮质膨胀呈球形或卵圆形，类似破骨细胞瘤样结构，此种骨损害常侵犯下额骨而形成“棕色瘤”。
(7)明显的骨脱钙、软化及纤维增生，可引起骨折及畸形。我国学者发现，甲旁亢骨病有骨软化的X线征象及假性骨折者为数不少，此与我国人群中钙及维生素D的摄入量不足有关。
(8)肾的X线表现：肾结石有20%～40%，多为双侧性。肾实质内钙盐沉着约占10%，多为弥漫性。
12.定位诊断 甲状旁腺的位置、数目及大小均多变，据各家报道，异位甲状旁腺占3%～39%不等。常见的变异位置有纵隔上部、甲状腺旁、咽与食管后、胸腺或甲状腺内，偶可见于颈动脉分叉处、纵隔障的其他部位或心包。所以对小部分首次手术探查失败的病人，于再次手术前作出定位诊断至为重要;可酌情选择以下特殊检查。
(1)颈部超声波检查：用高分辨率的B超探头有80%以上的诊断正确率，但不易发现直径小于1cm及异位甲状旁腺的腺瘤。
(2)CT扫描：可检查出直径大于1cm的纵隔腺瘤及恶性肿瘤引起的异位PHPT综合征。
(3)放射性核素检查：125I，99mTc，201TI及75Sc蛋氨酸扫描，可发现约80%以上的病变。
(4)选择性静脉插管采血测PTH：分侧颈和纵隔静脉插管采血测PTH，比较引流静脉与外周血中PTH的浓度。如前者明显高于后者，提示该侧有甲状旁腺腺瘤。若双侧甲状旁腺上中下静脉血的PTH值无明显差异，提示为增生或病变在纵隔内。诊断的正确率在80%以上。
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的鉴别诊断
1.应与其他原因引起的高钙血症鉴别
(1)噻嗪类利尿剂：该药可增加PTH对骨和肾的作用，并降低尿钙的排泄，因而可引起轻度的高血钙。但若用药后血钙显著增高，停药后血钙又不能迅速降低，应疑有轻度的甲旁亢存在。
(2)维生素D中毒：维生素D中毒可促进肠钙及骨的吸收而引起高血钙。诊断有赖于维生素D的摄入史(一般>1万U/d)、伴高血磷及轻度代谢性碱中毒，糖皮质激素抑制试验有助于鉴别;有条件时可测定维生素D或其羟化物的血中浓度。
(3)恶性肿瘤引起的高钙血症：恶性肿瘤引起的高钙血症，是甲旁亢鉴别诊断中最多见的一类高钙血症。其中尤以多发性骨髓瘤最易与PHPT混淆，患者有广泛的溶骨性骨破坏、骨痛、高血钙、高尿钙及肾功能损害，但碱性磷酸酶正常或仅轻度增高，血磷正常，血中PTH正常或降低，且有特异性的免疫球蛋白增高、尿中本周蛋白大多阳性，血沉增快，骨髓活检有骨髓瘤细胞。其他许多恶性肿瘤(常见的有肺、乳腺、肝、肾、肾上腺、前列腺、卵巢等恶性肿瘤)可发生溶骨性转移，也易发生血钙增高，但四肢尤其远端罕有受侵犯者。此外，还有一类假性甲旁亢，系由于肿瘤细胞分泌PTH样物质(测iPTH增高)、生长转化因子(TGF8)、前列腺素、白介素-2(IL-2)、破骨细胞激活因子(OAF)或1，25-(OH)2D3等体液因子，引起高血钙，而非溶骨性骨转移，一般血氯正常或降低，可呈轻度代谢性碱中毒，常有贫血及血沉增快，病程进展快，有原发肿瘤的局部及全身症状，切除原发肿瘤后血钙可恢复正常。
(4)特发性高尿钙症：此症尿钙明显增高，但血钙正常。
(5)家族性良性高钙血症：其特征是无症状或轻度高钙血症、高镁血症、低钙尿症，血清PTH正常或低水平。近年来发现本病并不少见，属常染色体显性遗传性疾病。本病由于肾源性cAMP对PTH高敏，可能是功能性甲旁亢的一种形式。临床上虽有酷似PHPT的高血钙、低血磷、尿磷及尿中cAMP增高，但患者的钙与镁清除率低于PHPT时，尿钙大多<2.5mmol/24h(100mg/24h);仅少数患者尿钙因继发于高血钙而偏高，并可有多发性草酸钙结合，但很少有高血钙综合征，也无甲旁亢的骨损害，血中PTH正常或降低，甲状旁腺正常或增生，不应误行甲状旁腺切除术治疗。
(6)应与有关骨病鉴别：代谢性骨症 如骨质疏松症、软骨症、肾性骨营养不良、骨纤维异常增殖症(fibrous dysplasia of bone)、变形性骨炎(Paget病)等，可借助生化及X线的特征加以鉴别。
(7)应与其他原因所致的有关肾脏表现或肾脏本身疾病鉴别。
2.排除继发性甲旁亢一般不难。
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的并发症
本病由于肾小管结构破坏，易并发反复尿路感染，最后导致肾单位减少，形成不可逆的肾功能衰竭。
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的西医治疗
(一)治疗
甲旁亢的内科治疗主要是防治肾结石与肾钙化。充分饮水可以降低尿内形成结石成分的浓度，每天尿量以2000～3000ml以上为宜，避免高钙饮食，避免使用噻嗪类利尿剂。甲状旁腺瘤宜手术治疗，切除甲状旁腺瘤可成功地治疗原发性甲旁亢。
1.降低血钙 采取综合措施降低血钙。降钙素是目前最有效的降血钙药物，但作用时间短暂，一般仅用于高钙危象。
对PHPT迄今尚无满意的内科治疗方法;内科保守治疗仅适用于暂不宜手术、拒绝手术及术后血钙依然增高者。下述药物可能有助于降低血钙和(或)血中PTH的水平。
(1)磷酸盐：口服磷酸盐可提高血磷的水平，有助于骨矿盐的沉积，降低血钙，减少尿钙排泄，阻抑肾结石的发展，降低1，25-(OH)2D3的浓度。最初2～3天宜给相当于2g元素磷的磷酸盐，分次口服，继后减至1.0～1.5g/d，疗程1年以上。常用Na2HPO4/NaH2PO4(3.66∶1)的溶液口服，10ml/次，3次/d。近年来，有不少二磷酸盐的新制剂应市，可能疗效更好。用药期间要经常监测血钙及血磷;磷酸盐过量，血钙低于正常，可刺激PTH分泌，增加尿中的cAMP排泄，并引起骨脱钙及并发转移性钙化，有肾功能损害者尤需防范，必要时可暂时加用阻抑骨吸收的光辉霉素(普卡霉素)25～50μg/kg，静脉注射;不宜重复或多次使用，以防对骨髓的毒性反应。
(2)西咪替丁：可能有阻抑PTH合成和(或)分泌的作用，但停药后可反跳，用量为0.6～0.8g/d，分次口服。
(3)普萘洛尔：可能有抑制PTH分泌的作用，但甲状旁腺细胞肾上腺素能β受体对它的反应不一，故疗效并不确切。
(4)雌激素：用于绝经期后女性的轻症甲旁亢，可使血钙降低，但对PTH分泌无作用，长期服用的疗效尚无定论。
2.手术治疗 手术是最根本的治疗措施。术前应将血钙降至安全范围。手术后血钙通常迅速下降，一般于术后1周左右血钙及PTH降至正常范围，有时会出现低血钙甚至是严重的低血钙，应该注意。
3.其他治疗 如治疗肾结石及骨病。但如甲旁亢不能去除，二者均易反复出现。
(二)预后
PHPT经手术治疗一般预后良好，术后1～2个月内血钙可恢复至>2mmol/L(8mg以上)或经替代治疗后血钙突然升高，提示甲状旁腺功能已恢复正常;骨病逐渐恢复，完全康复需1年以上;新生肾结石减少，肾钙化不再发展。但术前的肾功能大多难以恢复。若术后3天以上血钙>2.5mmol/L(10mg/dl)，提示手术切除不足。若经替代治疗数月，且经补镁纠正低血镁后，血钙仍不见回升，提示残存甲状旁腺不足而并发永久性甲旁减，但发生率<0.5%，手术的死亡率几乎为零。
原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病的护理
PHPT时出现以下情况是危重的征象，应迅速纠正高血钙，争取尽早手术。
1.有严重高血钙的征象 如血钙>3.5mmol/L(14mg/dl)，以及有神经精神症状。有长期高血钙的病变，如肾结石、肾衰竭、纤维性囊性骨炎、驼背、身高缩短、假性杵状指(提示末端指骨有严重骨炎)。
2.有严重的肌病、转移性钙化(包括肺、肾、血管、关节的钙化及带状角膜病、结膜磷酸钙沉积引起的 “红眼睛”)、贫血(因过多的PTH可诱发骨髓纤维化及造血功能降低) 平时对本病的预防应做到发病期间充分休息，避免劳累。稳定期可适当锻炼身体，还要注意预防感冒，保持个人卫生清洁，防止发生各类感染。注意饮食调理,饮食要有规律，一般采用高热量、富于糖类、蛋白质和维生素的饮食;要解除不良情绪或不必要的心理负担，增强战胜疾病的信心。
参看
| 关于“原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病”的留言： |  订阅讨论RSS
|
|
目前暂无留言 | |
| 添加留言 | |