再灌注损伤

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-	#REDIRECT[[再灌注性损伤]]	+	'''再灌注性损伤'''(reperfusion injury)，遭受一定时间[[缺血]]的组织细胞恢复血流（再灌注）后，组织损伤程度迅速增剧的情况。又称缺血/[[再灌注损伤]]。由此引起的临床疾病称为再灌注[[综合征]]。再灌注后有大量[[Ca]]<sup>2+</sup>内流，并生成大量[[氧自由基]]，是广泛组织细胞损伤的主要发病机制。临床上多种疾病如迟发性[[神经元]][[坏死]]、不可逆性[[休克]]、[[心肌梗死]]、急性脏器功能[[衰竭]]及[[器官移植]]排斥反应等的发生、发展都与缺血、再灌注有关。多种Ca<sup>2+</sup>[[阻滞剂]]（如[[异搏定]]）、氧自由基清除剂(如[[超氧化物歧化酶]]、[[辅酶Q]]<sub>10</sub>等)以及[[中药]](如[[丹参]]、[[茜草]]等)都对防治缺血、再灌注损害有一定作用。
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		+	==[[再灌注性损伤]]发生机制==
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		+	再灌注损伤与以下机制有关。
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		+	①能量耗竭-Ca<sup>2+</sup>内流-O懠$形成。正常时，[[细胞]]内、外液中的Ca<sup>2+</sup>浓度，在多种能量－依赖泵的作用下，保持1:10000的梯度差。大部分细胞内的Ca<sup>2+</sup>与[[线粒体]]、[[内质网]]等结合。缺血、[[缺氧]]后，组织[[ATP]]迅速耗竭，导致Ca<sup>2+</sup>从线粒体和内质网中释出。恢复循环(即再灌注)后，由于能量－依赖泵的功能尚未恢复，造成大量细胞外液Ca<sup>2+</sup>内流。结果[[细胞内液]]中的Ca<sup>2+</sup>浓度迅速升高，达正常的200倍。这种情况称为钙超载，一方面直接引起心、脑、肾、肝和肺等重要器官的[[血管收缩]]，另一方面激活[[磷脂酶]]A<sub>2</sub>，使[[花生四烯酸]]从[[细胞膜]]释出，后者在脂[[加氧酶]]和环加氧酶作用下生成多种[[自由基]]中间体、[[血栓素]]及[[白细胞三烯]]等。
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		+	上述物质具有极深的[[生物]]活性;[[前列腺素]]G(PGG<sub>2</sub>)和前列腺素H<sub>2</sub>属内[[过氧化物]]，具有自由基的性质和作用;血栓素A<sub>2</sub>(TxA<sub>2</sub>)可使[[平滑肌]]收缩，[[血小板聚集]]；白细胞三烯(LT)可使[[冠状动脉]]收缩，[[心肌]]收缩力降低；LTB<sub>4</sub>是强力的[[白细胞]]趋化和聚集因子，可使[[炎症反应]]加重;[[过氧化氢]]花生四烯酸可转化为LT。[[前列环素]]虽具有[[拮抗]]TxA<sub>2</sub>的效能，但缺血、缺氧时，其生成常因[[血管]]内皮细胞损害而减少。组织细胞缺血、缺氧时细胞[[内黄]][[嘌呤]][[脱氢酶]]在Ca<sup>2+</sup> 和[[钙结合蛋白]]作用下迅速转变为[[黄嘌呤氧化酶]]。同时[[三磷酸腺苷]] (ATP)降解为[[次黄嘌呤]]。当恢复血流（再灌注）后，进入机体的[[分子]]氧和次黄嘌呤作为黄嘌呤氧化酶的[[底物]]，反应生成[[尿酸]]及[[超氧化物]]阴离子。
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		+	②线粒体结构及功能受损：正常时，进入机体的绝大部分氧分子，在线粒体内，在[[细胞色素氧化酶]][[复合物]]作用下，接受4个电子，还原为水（即四价还原）。只有约1～2％的O<sub>2</sub>经单价还原，接受1个电子生成O懠$。这称为[[呼吸链]]泄漏。缺血及再灌注后线粒体功能及结构明显受损，四价还原部分减少，泄漏增多，结果O懠$生成增加。
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		+	此外，缺血再灌注时，某些[[酶类]]的变化亦可增加O懠$。如缺血时[[还原型辅酶]]Ⅱ(NADPH)增加，在NADPH[[氧化酶]]作用下，使O<sub>2</sub>变为O懠$。
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		+	任何条件下的O懠$增高，若超过机体清除能力，都将在铁[[催化]]下产生羟自由基(.OH)。.OH除可使[[蛋白质]]及其他有机分子变性外，并可与细胞[[脂质]]膜的疏水部分（特别在双键部）起反应生成脂质自由基(L<sup>.</sup>)：
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		+	L<sup>.</sup>可与氧反应生成脂质过氧基(烷过氧基、LOO<sup>.</sup>)，LOO<sup>.</sup>可与其他脂质反应再生成L<sup>.</sup>及LOOH（氢脂质过氧化物）。
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		+	上述反应称为一级引发作用，可以链式反应循环地进行下去。
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		+	LOOH形成后可自发地或在过渡金属离子催化下发生均裂，再次形成LOO<sup>.</sup>和LO<sup>.</sup>（脂质氧基）。LOO<sup>.</sup>和LO<sup>.</sup>又可再引起脂质过氧反应，使反应循环地进行下去。这一过程称为二级引发作用。
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		+	多价[[不饱和脂肪酸]]是生物膜的主要构成组分。因此，[[过氧化脂]]质形成过程就是对细胞的破坏，可造成膜的液体性、流动性、交联性和通透性改变；线粒体[[氧化磷酸化]]障碍；[[溶酶体]]破裂，细胞[[自溶]]。.OH和脂质自由基可以抽取[[核酸]]和蛋白质上的H<sup>+</sup>，或起加成反应，形成核酸自由基和蛋白质自由基。蛋白质自由基又可与另一蛋白质起加成反应，形成[[二聚体]]、[[三聚体]]或[[多聚体]]，使蛋白质变性，[[酶蛋白]]质失去活性；此外，氧自由基还可作用于[[DNA]]，使DNA断裂；作用于糖分子，导致[[糖代谢紊乱]]和[[细胞受体]]功能紊乱。脂质过氧化物可分解为醛(如丙二醛)，它是双功能基[[化合物]]，能与蛋白质、核酸、[[脑磷脂]]等含[[氨基化]]合物起反应，使之发生交联、丧失功能；亦可使某些含疏基的酶[[失活]]，最终导致细胞功能衰竭或死亡。
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		+	==与缺血再灌注损伤有关的疾病==
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		+	早已证实许多与缺血有关的疾病，其临床症征往往于血管再通、恢复血循环后恶化或发生不可逆性细胞死亡。如[[心肺复苏]]后的脑无再流现象及继而发生的[[脑死亡]]；[[急性心肌梗死]][[溶栓]]后的严重[[心律紊乱]]等，经研究均与再灌注损伤有关。临床及实验研究证实再灌注损伤与下列疾病的发病机制有关：[[脑梗塞]]、急性心肌梗死、[[心肺复苏术]]后脑无再流现象、[[应激性溃疡]]、[[胰腺炎]]、[[烧伤]]、离体器官的保存和[[移植]]、[[肠缺血]]、[[坏死性小肠结肠炎]]、[[间歇性跛行]]、[[急性肾小管坏死]]、休克后[[肝功能衰竭]]及[[多系统器官功能衰竭]]等。
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		+	==再灌注损伤的防治原则==
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		+	任何防止自由基形成和清除自由基的方法和药物都可起到防治效用。
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		+	①防止再灌注或组织器官血流的明显减少：缺血期应尽量减少组织氧耗（如降低温度）;再灌注前使用Ca<sup>2+</sup>阻断剂，再灌注开始时应用清除氧自由基的药物。此外，应特别注意防止组织器官严重缺血造成的“再灌注”损伤：组织严重缺血时，细胞缺氧，但Ca<sup>2+</sup>的浓度不低，结果仍会发生能量－依赖泵的功能降低及Ca<sup>2+</sup>内流，并导致氧自由基形成。研究已证明心肺复苏时，若按压效果不理想，[[心输出量]]过低，则[[中枢神经系统]]损害的程度较血流完全停止者更为严重。因此，应尽量缩短及减轻组织缺血时间及程度。
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		+	②应用清除氧自由基的酶类：清除氧自由基的酶包括[[过氧化物歧化酶]]([[SOD]])、[[过氧化氢酶]]([[CAT]])和[[谷胱甘肽]][[过氧化物酶]]([[GSH]]-PX)。其中 CAT和GSH-PX不直接清除氧自由基，而是清除氧自由基的[[前体]]或脂质过氧化物。此外，在[[谷胱甘肽还原酶]]作用下，还原型辅酶Ⅱ可使氧化型谷胱甘肽变成[[还原型谷胱甘肽]]，而重新发挥作用。目前仅有少量SOD应用的报道。
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		+	③[[维生素C]]和[[维生素E]]：维生素E又称''α'' [[生育酚]]，主要存在于细胞膜、线粒体膜和内质网膜中。具有酚性[[羟基]]，可将其活泼的氢原子给予自由基，使之变为稳定分子。本身最终变为''α''－生育醌。在此过程中一个''α''－生育酚分子可清除2个自由基。维生素C除可直接清除自由基外，还可使''α''－生育醌恢复维生素E原型，继续发挥其清除自由基的作用。故只要有足够量的维生素C 就可以使浓度的维生素E持续发挥作用。
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		+	④辅酶Q<sub>10</sub>：一种[[抗氧化剂]]和膜[[稳定剂]]，是线粒体呼吸链中的电子转移过程中的电子携带物。具有清除脂质过氧化产生的自由基、防止缺血期线粒体损伤及维持心肌[[钙离子通道]]完整等多种作用。目前已用于[[心绞痛]]、冠状动脉溶栓治疗时的[[心肌保护]]及心律紊乱等多种与缺血、再灌注性损害有关的疾病。
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		+	⑤[[去铁胺]]:Fe<sup>2+</sup>在.OH形成中是必不可少的催化剂，而.OH 又是与膜脂质反应生成酯质过氧化物导致细胞损伤的氧自由基。因此，减少Fe<sup>2+</sup>即可防止或减轻细胞损害。去铁胺可与铁离子螯合，生成络合物，降低Fe<sup>2+</sup>离子浓度，从而减少.OH的生成。
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		+	⑥[[甘露醇]]、[[别嘌呤醇]]、[[葡萄糖]]、[[硫酸镁]]以及中药茜草、灯盏花等均具有清除自由基的作用。

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A+医学百科 >> 再灌注损伤

再灌注性损伤(reperfusion injury)，遭受一定时间缺血的组织细胞恢复血流（再灌注）后，组织损伤程度迅速增剧的情况。又称缺血/再灌注损伤。由此引起的临床疾病称为再灌注综合征。再灌注后有大量Ca²⁺内流，并生成大量氧自由基，是广泛组织细胞损伤的主要发病机制。临床上多种疾病如迟发性神经元坏死、不可逆性休克、心肌梗死、急性脏器功能衰竭及器官移植排斥反应等的发生、发展都与缺血、再灌注有关。多种Ca²⁺阻滞剂（如异搏定）、氧自由基清除剂(如超氧化物歧化酶、辅酶Q₁₀等)以及中药(如丹参、茜草等)都对防治缺血、再灌注损害有一定作用。

再灌注性损伤发生机制

再灌注损伤与以下机制有关。

①能量耗竭-Ca²⁺内流-O懠$形成。正常时，细胞内、外液中的Ca²⁺浓度，在多种能量－依赖泵的作用下，保持1:10000的梯度差。大部分细胞内的Ca²⁺与线粒体、内质网等结合。缺血、缺氧后，组织ATP迅速耗竭，导致Ca²⁺从线粒体和内质网中释出。恢复循环(即再灌注)后，由于能量－依赖泵的功能尚未恢复，造成大量细胞外液Ca²⁺内流。结果细胞内液中的Ca²⁺浓度迅速升高，达正常的200倍。这种情况称为钙超载，一方面直接引起心、脑、肾、肝和肺等重要器官的血管收缩，另一方面激活磷脂酶A₂，使花生四烯酸从细胞膜释出，后者在脂加氧酶和环加氧酶作用下生成多种自由基中间体、血栓素及白细胞三烯等。

上述物质具有极深的生物活性;前列腺素G(PGG₂)和前列腺素H₂属内过氧化物，具有自由基的性质和作用;血栓素A₂(TxA₂)可使平滑肌收缩，血小板聚集；白细胞三烯(LT)可使冠状动脉收缩，心肌收缩力降低；LTB₄是强力的白细胞趋化和聚集因子，可使炎症反应加重;过氧化氢花生四烯酸可转化为LT。前列环素虽具有拮抗TxA₂的效能，但缺血、缺氧时，其生成常因血管内皮细胞损害而减少。组织细胞缺血、缺氧时细胞内黄嘌呤脱氢酶在Ca²⁺ 和钙结合蛋白作用下迅速转变为黄嘌呤氧化酶。同时三磷酸腺苷 (ATP)降解为次黄嘌呤。当恢复血流（再灌注）后，进入机体的分子氧和次黄嘌呤作为黄嘌呤氧化酶的底物，反应生成尿酸及超氧化物阴离子。

②线粒体结构及功能受损：正常时，进入机体的绝大部分氧分子，在线粒体内，在细胞色素氧化酶复合物作用下，接受4个电子，还原为水（即四价还原）。只有约1～2％的O₂经单价还原，接受1个电子生成O懠$。这称为呼吸链泄漏。缺血及再灌注后线粒体功能及结构明显受损，四价还原部分减少，泄漏增多，结果O懠$生成增加。

此外，缺血再灌注时，某些酶类的变化亦可增加O懠$。如缺血时还原型辅酶Ⅱ(NADPH)增加，在NADPH氧化酶作用下，使O₂变为O懠$。

任何条件下的O懠$增高，若超过机体清除能力，都将在铁催化下产生羟自由基(.OH)。.OH除可使蛋白质及其他有机分子变性外，并可与细胞脂质膜的疏水部分（特别在双键部）起反应生成脂质自由基(L^.)：

L^.可与氧反应生成脂质过氧基(烷过氧基、LOO^.)，LOO^.可与其他脂质反应再生成L^.及LOOH（氢脂质过氧化物）。

上述反应称为一级引发作用，可以链式反应循环地进行下去。

LOOH形成后可自发地或在过渡金属离子催化下发生均裂，再次形成LOO^.和LO^.（脂质氧基）。LOO^.和LO^.又可再引起脂质过氧反应，使反应循环地进行下去。这一过程称为二级引发作用。

多价不饱和脂肪酸是生物膜的主要构成组分。因此，过氧化脂质形成过程就是对细胞的破坏，可造成膜的液体性、流动性、交联性和通透性改变；线粒体氧化磷酸化障碍；溶酶体破裂，细胞自溶。.OH和脂质自由基可以抽取核酸和蛋白质上的H⁺，或起加成反应，形成核酸自由基和蛋白质自由基。蛋白质自由基又可与另一蛋白质起加成反应，形成二聚体、三聚体或多聚体，使蛋白质变性，酶蛋白质失去活性；此外，氧自由基还可作用于DNA，使DNA断裂；作用于糖分子，导致糖代谢紊乱和细胞受体功能紊乱。脂质过氧化物可分解为醛(如丙二醛)，它是双功能基化合物，能与蛋白质、核酸、脑磷脂等含氨基化合物起反应，使之发生交联、丧失功能；亦可使某些含疏基的酶失活，最终导致细胞功能衰竭或死亡。

与缺血再灌注损伤有关的疾病

早已证实许多与缺血有关的疾病，其临床症征往往于血管再通、恢复血循环后恶化或发生不可逆性细胞死亡。如心肺复苏后的脑无再流现象及继而发生的脑死亡；急性心肌梗死溶栓后的严重心律紊乱等，经研究均与再灌注损伤有关。临床及实验研究证实再灌注损伤与下列疾病的发病机制有关：脑梗塞、急性心肌梗死、心肺复苏术后脑无再流现象、应激性溃疡、胰腺炎、烧伤、离体器官的保存和移植、肠缺血、坏死性小肠结肠炎、间歇性跛行、急性肾小管坏死、休克后肝功能衰竭及多系统器官功能衰竭等。

再灌注损伤的防治原则

任何防止自由基形成和清除自由基的方法和药物都可起到防治效用。

①防止再灌注或组织器官血流的明显减少：缺血期应尽量减少组织氧耗（如降低温度）;再灌注前使用Ca²⁺阻断剂，再灌注开始时应用清除氧自由基的药物。此外，应特别注意防止组织器官严重缺血造成的“再灌注”损伤：组织严重缺血时，细胞缺氧，但Ca²⁺的浓度不低，结果仍会发生能量－依赖泵的功能降低及Ca²⁺内流，并导致氧自由基形成。研究已证明心肺复苏时，若按压效果不理想，心输出量过低，则中枢神经系统损害的程度较血流完全停止者更为严重。因此，应尽量缩短及减轻组织缺血时间及程度。

②应用清除氧自由基的酶类：清除氧自由基的酶包括过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)。其中 CAT和GSH-PX不直接清除氧自由基，而是清除氧自由基的前体或脂质过氧化物。此外，在谷胱甘肽还原酶作用下，还原型辅酶Ⅱ可使氧化型谷胱甘肽变成还原型谷胱甘肽，而重新发挥作用。目前仅有少量SOD应用的报道。

③维生素C和维生素E：维生素E又称α 生育酚，主要存在于细胞膜、线粒体膜和内质网膜中。具有酚性羟基，可将其活泼的氢原子给予自由基，使之变为稳定分子。本身最终变为α－生育醌。在此过程中一个α－生育酚分子可清除2个自由基。维生素C除可直接清除自由基外，还可使α－生育醌恢复维生素E原型，继续发挥其清除自由基的作用。故只要有足够量的维生素C 就可以使浓度的维生素E持续发挥作用。

④辅酶Q₁₀：一种抗氧化剂和膜稳定剂，是线粒体呼吸链中的电子转移过程中的电子携带物。具有清除脂质过氧化产生的自由基、防止缺血期线粒体损伤及维持心肌钙离子通道完整等多种作用。目前已用于心绞痛、冠状动脉溶栓治疗时的心肌保护及心律紊乱等多种与缺血、再灌注性损害有关的疾病。

⑤去铁胺:Fe²⁺在.OH形成中是必不可少的催化剂，而.OH 又是与膜脂质反应生成酯质过氧化物导致细胞损伤的氧自由基。因此，减少Fe²⁺即可防止或减轻细胞损害。去铁胺可与铁离子螯合，生成络合物，降低Fe²⁺离子浓度，从而减少.OH的生成。

⑥甘露醇、别嘌呤醇、葡萄糖、硫酸镁以及中药茜草、灯盏花等均具有清除自由基的作用。

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