生物化学与分子生物学/钙磷代谢的调节

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生物化学与分子生物学

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体内钙、磷代谢的平衡主要由甲状旁腺素、1，25-(OH)2D3和降钙素来调节。

(一)甲状旁腺素(Parathormone,PTH)

1.合成及分泌

甲状旁腺素是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素，成熟PTH含84个氨基酸残基，分子量约为9500。是维持血钙恒定的主要激素。

PTH的合成遵循典型的胞内多肽合成途径。首先合成的是含115个氨基酸的前甲状旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面内质网切除N端25个氨基酸的信号肽，降解为激素原(Pro PTH)，含90个氨基酸残基，无生理活性。Pro PTH在高尔基体中进一步切去N端6个氨基酸残基，组装为成熟的、具生物活性的PTH分泌颗粒。(图12－4)。

PTH及其前体的合成、分泌及代谢


图12－4　PTH及其前体的合成、分泌及代谢

完全相同的生物活性。主要受体结合位点在1－6，它的切除会导致全部生物活性丧失。C-未端片断不具有生物活性，但决定PTH的免疫原性，这在PTH放射免疫测定时应注意。

PTH在血液中的半衰期仅数分钟，甲状旁腺细胞内PTH的储存亦有限。因而，分泌细胞不断进行PTH的合成及分泌。血钙是调节PTH水平的主要因素，血钙不仅调节PTH的分泌，而且影响PTH的降解。低血钙的即刻效应(几秒钟内)是刺激贮存的PTH的释放，而持续作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是调节外周血PTH水平的主要机制。当血Ca2＋水平下降时，体内PTH降解速度减慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)2D3与PTH分泌也有关系，当血中1，25-(OH)2D3增多时，PTH的分泌减少，降钙素则可促进PTH分泌。一方面是通过降低血钙的间接作用，另一方面可直接刺激甲状旁腺分泌PTH。

(二)生理作用

PTH作用的靶器官是肾脏，骨骼和小肠。PTH作用于靶细胞膜上腺苷酸环化酶系统，增加胞浆内cAMP及焦磷酸盐(PPi)的水平。前者促进线粒体内Ca2＋向胞浆透出，后者则作用于细胞膜外侧，增加Ca2＋向细胞内透入，使细胞浆Ca2＋浓度升高，于是细胞膜上的“钙泵”被激活，将Ca2＋大量输送到细胞外液。PTH作用的总效应是升高血钙。

1.对骨的作用

PTH具有促进成骨和溶骨的双重作用。实验研究表明小剂量PTH可促进成骨作用，而大剂量则可促进溶骨作用。PTH可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子I(IGF桰)，从而促进骨胶原和基质的合成，利于成骨作用。临床上利用此作用，给骨质疏松症患者连续使用小剂量PTH治疗，取得良好疗效。另一方面PTH能使骨组织中破骨细胞的数量和活性增加，破骨细胞分泌各种水解酶，并且产生大量乳酸和柠檬酸等酸性物质，使骨基质及骨盐溶解，释放钙和磷到细胞外液。但PTH只引起血钙升高；而血磷却减少，其原因在于PTH对肾脏的作用。

2.对肾脏的作用

PTH对肾脏作用出现最早，主要是增加肾近曲小管对Ca2＋的重吸收，降低肾磷排泄阈并抑制肾小管对磷的重吸收。其机理是通过细胞膜受体和cAMP系统，改变细胞膜对Ca2＋通透性，使Ca2＋内流增多、胞浆内Ca2＋浓度升高，减低腔面对Na＋通透性，Na＋桯＋交换减少，Na＋、HCO3-排出增多，磷排出也相应增加。同时，通过浆膜面的“钙泵”使Ca2＋进入血液，其结果使尿钙减少，尿磷增多，最终使血钙升高，血磷降低。

3.对小肠的作用

PTH对小肠的钙、磷吸收的影响，一般认为是通过激活肾脏1α-羟化酶，促进1，25-(OH)2D3的合成而间接发挥作用的，此效应出现得较为缓慢。

(二)1，25-(OH)2D3

1.合成及调节

1，25-(OH)2D3是一种激素，由维生素D3在体内代谢生成，是维生素D3在体内的主要生理活性形式。维生素D3及其前体在皮肤、肝、肾等经过一系列的酶促反应生成1，25-(OH)2D3，再经血液运输到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。

皮肤：胆固醇代谢中间产物在皮肤分布较多。在紫外线照射下先转变为前维生素D3(previtamin D3)，后者在体温条件下经36小时自动异构化为维生素D3(图12－5)。

维生素D3的生成


图12－5　维生素D3的生成

(2)肝脏：皮下转化生成及肠道吸收的维生素D3入血后，与维生素D结合蛋白(DBP)结合运送到肝脏，在肝细胞微粒体中维生素D－25羟化酶催化，转变为25－（OH)D3。维生素D－25羟化酶受产物25－（OH)D3的反馈抑制。合成的25－（OH)D3再与DBP结合而运输，它是血浆中维生素D3的主要形式。

(3)肾脏：肝脏生成的25－OH)D3经血运往肾脏，在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α-羟化酶系(包括黄素酶、铁硫蛋白和细胞色素P450)的作用下，转变成1，25-(OH)2D3。此外，肾脏中还有24，25-(OH)2D3及1，24，25-(OH)2D3等代谢产物。其活性均较弱。(图12－6)。

维生素D3的代谢


图12－6　维生素D3的代谢

(4)调节：1，25-(OH)2D3的合成受多种因素影响和调控。主要通过1α-羟化酶调节，主要影响因素有PTH、血液和细胞外液磷酸盐浓度、1，25-(OH)2D3及血钙等。

PTH是1α-羟化酶的主要调节者。PTH能促进1α-羟化酶合成，抑制24α-羟化酶，从而使25－(OH)D3转变为1，25-(OH)2D3增多，转变为24，25-(OH)2D3减少。低血钙由于使PTH升高而刺激1，25-(OH)2D3的生成。低血磷可刺激1α-羟化酶活性，且低血磷刺激1，25-(OH)2D3合成作用不依赖于PTH。此外，维生素D3不仅不受1α-羟化酶作用，而且还抑制1α-羟化酶。

2.1，25—OH)2D3的生理作用

1，25-(OH)2D3作用的靶器官是小肠、骨，而对肾脏作用较弱。

(1)对小肠的作用：1，25-(OH)2D3能促进小肠对钙、磷的吸收，这是其最主要的生理功。1，25-(OH)2D3与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合，进入细胞核内，促进DNA转录生成mRNA，从而使钙结合蛋白(calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2＋－Mg2＋ATP酶)合成增高。从而使进Ca2＋的吸收转运。同时1，25-(OH)2D3可影响小肠粘膜细胞膜磷脂的合成及不饱合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于肠腔内Ca2＋的吸收。1，25—OH)2D3促进Ca2＋吸收同时伴随磷吸收的增强，但对磷吸收的作用机制尚未了解清楚。

(2)对骨的作用，1，25-(OH)2D3对骨亦有溶骨和成骨的双重作用。体外实验证明，1，25-(OH)2D3能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成，从而促进溶骨作用。在体内则与PTH协同作用，促进破骨细胞增生，并增强其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)2D3增加小肠对钙、磷的吸收，提高血钙、血磷，又促进钙化。同时，1，25-(OH)2D3还刺激成骨细胞分泌胶原等，促进骨的生成。所以，在钙、磷供应充足时，1，25-(OH)2D3主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时，主要促进溶骨，使血钙升高。

(3)对肾的作用1，25—(OH)2D3可促进肾小管对钙、磷的重吸收。但此作用较弱，处于次要地位。只在骨骼生长和修复期，钙、磷供应不足情况下较明显。

1，25-(OH)2D3总的调节效果是使血钙、血磷增高。

(三)降钙素(CalcitoninCT)

1.化学本质

降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)所分泌的一种单链多肽类激素，由32个氨基酸组成，分子量为3500。N-末端1，7位氨基酸为半胱氨酸，以二硫键相连，形成一个封闭环，C-末端为脯氨酸。分子内部的氨基酸顺序变化较大，不同种类CT，32个氨基酸中只有9个位置是相同的(图127)。但从体结构来看，这几种CT的结构又很相似，其所有亲水和疏

猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构


图12－7　猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构

水氨基酸残基的位置相对固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有规律的间隔出现(4、9、12、16、19、22位)，带电荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每种CT对各种哺乳动物都有生物活性。一般认为CT生物活性有赖于分子中32个氨基酸结构的完整性，目前对此说法有一些新的见解，并取得一些新进展。例如人工合成一种自1922氨基酸残基单个缺失或片断缺失的鲑鱼CT同类物，其降钙作用为天然鲑鱼CT的2倍。

2.CT的合成与分泌

在人甲状腺C细胞中以CT mRNA为模板的最初翻译产物是分子量约15000的蛋白，经过修饰先转变为分子量12000的产物，最后转变为3500的成熟CT。血钙是影响CT分泌的主要因素。血钙升高可刺激CT的分泌。血钙降低则抑制CT的分泌，但CT合成的速度不受影响，因而细胞内CT含量增高。甲状旁腺功能低下患者，其C细胞中CT含量亦增多。

3.CT的生理功能

CT作用的靶器官也主要为骨和肾，其作用与PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制钙、磷的重吸收，降低血钙和血磷。

目前已发现在骨、肾、肠粘膜、精子等细胞上有CT受体，CT与受体结合激活腺苷酸环化酶，通过cAMP发挥生物效应。近来发现随着细胞内Ca2＋增加而出现CT的功能效应，有人提出Ca2＋是CT作用于破骨细胞的第二信使。

(1)CT对骨的作用：CT直接抑制破骨细胞的生成，又可加速破骨细胞转化为成骨细胞，因而增强成骨作用，抑制骨盐溶解、降低血钙、血磷浓度。

(2)CT对肾的作用：CT直接抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收，从而使尿磷，尿钙排出增多，同时还可通过抑制肾1α-羟化酶而减少1，25-(OH)2D3的生成而间接抑制肠道对钙、磷的吸收率，结果使血浆钙、磷水平下降。

(3)对小肠作用：通过抑制1，25-(OH)2D3生成间接抑制钙的吸收，一般认为无直接作用。

综上可见，PTH，1，25-(OH)2D3、及CT均可调节钙、磷代谢，三者相互协调，相互制约、以维持血中钙、磷的动态平衡。三者对钙、磷代谢的调总结于表12－2。

表12-2　三种激素对钙、磷代谢的调节

PTH 1,25-(OH)2D3 CT
血钙 ↑ ↑ ↓
血磷 ↓ ↑ ↓
小肠钙吸收 ↑ ↑↑ ↓
小肠磷吸收 ↑ ↑ ↓
肾钙重吸收 ↓ ↑ ↓
溶肾作用 ↑↑ ↑ ↓
成骨作用 ↑ ↑ ↑
32 钙、磷与骨的钙化及脱钙 | 镁的代谢 32
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