新生儿柯萨奇病毒B感染
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柯萨奇病毒B(Coxsackie virus B，CVB)感染主要侵犯免疫力低下的新生儿和卫生条件差的地区，临床以心肌、脑等众多脏器炎症损害为特点。本病严重的暴发流行，其病死率曾高达26%～69.4%，对新生儿危害较大，已引起世界范围新生儿学者重视。自1954年国纽约州柯萨奇镇发生被报道以来，除引起新生儿散发感染外，陆续在世界的某些地区发生了多次流行;近年来我国北京、黄山、沈阳等地区，在婴儿室内也相继发生了不同规模的流行。
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新生儿柯萨奇病毒B感染的病因
(一)发病原因
柯萨奇病毒(Coxsachievirus)是一种肠病毒(enteroviruses)分为A和B两类，是一类常见的经呼吸道和消化道感染人体的病毒，感染后人会出现发热、打喷嚏、咳嗽等感冒症状。妊娠期感染可引起非麻痹性脊髓灰质炎性病变，并致胎儿宫内感染和致畸。
柯萨奇病毒对乳鼠的敏感性很高，根据它们感染乳鼠产生的病灶，柯萨奇病毒可以分为a、b两组。a组有23型病毒，b组有6型病毒。通过型特异性抗原，经中和试验。elisa方法等可以对各型进行鉴定。所有的b组及a组的第9型有共同的组特异性抗原，在b组内病毒之间有交叉反应，但是a组病毒没有共同的组特异性抗原。a组某些型别的型特异性抗原可在37℃引起人类o型红细胞凝集反应。
柯萨奇病毒(Coxsachievirus)是一种肠病毒(enteroviruses)分为A和B两类，妊娠期感染可引起非麻痹性脊髓灰质炎性病变，并致胎儿宫内感染和致畸。
病毒为单股正链小RNA病毒，基因长度7.4kb，其中碱基(G+C)含量约为47%。两端为保守的非编码区，中间为编码区。5’端共价结合一小分子蛋白质Vpg(约7kDa)，与病毒RNA合成和基因组装配有关;3’端带有polyA尾。编码区编码的病毒结构蛋白VP1~VP4同EV71、CoxV一样，VP1、VP2和VP3均暴露在病毒衣壳的表面，有中和抗原位点;VP4位于衣壳内部，一旦病毒VP1与受体结合后，VP4即被释出，衣壳松动，病毒基因组脱壳穿入。5'非编码区没有多聚嘧啶区和多聚C区。各型特点构成衣壳的每个壳微粒都有四种壳蛋白，即VP1-VP4，均有抗原活性。根据其衣壳上的特异性抗原差异，最初将埃可病毒分为34个亚型，后来发现1型和8型抗原相同，10型归入呼肠孤病毒(reovirus)，28型归入鼻病毒，34型是CoxA24型的变种，因此将埃可病毒从原来的34个血清型重新分为30个血清型。各型之间存在着交叉免疫反应。目前已知可以引起手足口病的埃可病毒主要是埃可病毒11型，该型病毒具有凝集人类O型红细胞的能力。
B组主要侵犯心、脑、肝及其他脏器，引起心肌炎、心包炎、病毒性脑炎等。柯萨奇病毒B组用中和试验和补体结合试验测定抗原可分为6型(CVB1～6)，据近年报道以CVB3、CVB5型感染对新生儿危害最大，发生率也最高。
(二)发病机制
已证实新生儿CVB流行性感染除引起心脏损害外，可出现全身多脏器损害。病理改变以受累组织炎细胞浸润、组织细胞变性、灶性坏死多见。
1.心脏 柯萨奇B组病毒引起的心脏反应，主要是引起心肌炎，部分病例有心包炎，偶可引起心内膜炎。
①心肌炎：表现为间质的单核细胞浸润伴有一定程度的水肿和心肌纤维坏死，左心室扩张及肥厚。
②心包炎：心包炎通常为纤维素性，但也有渗出性的。
③心内膜炎：心内膜肉眼可见心瓣膜游离，边缘有疣状突出镜下为致密纤维组织及慢性炎症细胞浸润。
2.肺 呈灶局性肺炎改变：
①支气管周围单核细胞浸润;
③毛细支气管扩张;
④少数病例出现肺大疱等。
3.脑 呈病毒性脑膜炎及脑膜脑炎改变。主要病理改变有以下几种：
②大脑和脊髓呈灶局性病变，病变区皮质细胞可见嗜酸性变性，有单核细胞和神经胶质细胞浸润，尤其血管周围的白细胞聚集呈套状改变。
4.肝 肝脏肿大，有灶性坏死及单核细胞浸润;
5.肾 肾脏髓质坏死，肾小管水肿及钙盐沉着;肾上腺皮质坏死、充血和炎性细胞浸润;
6.胰 胰岛细胞有灶局变性;
7.骨髓 骨髓呈炎症性反应：粒红系统活跃，组织细胞增生，但巨核细胞受抑明显。
新生儿柯萨奇病毒B感染的症状
新生儿柯萨奇病毒感染的潜伏期可有很大差异，一般在生后7～14天。经宫内垂直感染者多在生后5天内发病，生后感染者多在5天后发病。潜伏期长短也与不同血清型、新生儿个体因素(胎龄、日龄、免疫状况等)有关。轻型新生儿CVB感染可无明显临床表现，而严重者可侵犯多脏器系统，甚而致死。CVB的不同血清型感染，可有相似的临床表现，而同一血清型的不同个体感染，其临床表现也有很大差异。
1.发热及败血症样表现 多数患儿起病急剧，出现发热，体温多在38℃以上，热型不规律，持续数天甚至10余天后逐渐恢复。发热期间可伴有吃奶少、呕吐、激惹、腹泻等神经、消化系统症状，随着体温恢复而好转，多数自愈。中、重度病例急期伴有败血症样全身表现，发病1～2天后可出现休克、黄疸、肝脾大、呼吸困难、抽搐，甚而有肺出血、心力衰竭、DIC、呼吸衰竭，急剧死亡。
2.心血管系统表现 此型多为CVB2～4感染，主要表现严重的心肌损害。如病情进展迅速，可危及生命。心电图显示低电压、T波低平或倒置、P-R间期延长及各种心律失常。超声检查可有广泛心肌损害。部分病例有惊厥、昏迷和肝损害者又称为脑-肝-心肌炎，此型病情危重。
特征：此型多在生后5～9天发病，可先有发热、神萎、腹泻、拒乳，数天后出现心肌炎体征，出现心动过速、心脏扩大、奔马律、面色苍白、呼吸困难、血压下降等心力衰竭或心源性休克表现。3.多脏器系统功能损害 新生儿CVB的暴发流行感染的中、重型病例常伴有心、脑、肺、肝、肾、血液各系统多脏器损害，甚而出现多脏器功能衰竭(MOF)。
中枢神经系统损害：除昏迷、抽搐外，可有前囟张力增高、肌张力改变、反射异常等。脑脊液蛋白增加，糖、氯化物正常，细胞数一般在500/mm3以下。多数资料报道神经系统损害多在7～10天恢复。
肺损害：主要为肺炎和肺出血。临床可有呼吸困难、发绀、肺内啰音，胸片显示肺纹理增强、斑片状阴影。
血液系统损害：包括出血倾向、皮肤出血点、瘀斑以及血小板计数下降和DIC改变。
消化系统损害：以胃肠道症状和肝损害为特征，可有腹胀、恶心、呕吐、肝脾肿大、肝功障碍、谷丙转氨酶(ALT)增高、黄疸。
肾损害：表现尿少、无尿、水肿、血尿、蛋白尿、氮质血症等急性肾功能衰竭表现。
临床诊断应从本病患儿的临床特点和流行病学资料两方面分析提出。
1.流行病学资料 新生儿集中发病，夏秋季节;母亲或婴儿室医护人员近期有发热等感染病史，同婴儿室有类似上呼吸道感染、发烧患儿同期发病或相继起病者。
2.婴儿的临床特点 围产新生儿发病急剧，有不明原因的发热;有上呼吸道感染或败血症样表现，合并心肌损害;有感染的临床表现，但病情进展迅速，病情危重，不支持细菌感染者。
上述临床特点结合实验室检查和辅助检查可确诊。
新生儿柯萨奇病毒B感染的诊断
新生儿柯萨奇病毒B感染的检查化验
实验室检查是本病早期和确定诊断的主要依据，主要包括血清学特异性抗体的检测、病毒分离等。
(一)抗体的检测
1.PCR检测及斑点杂交 自1980年始国外学者将分子病毒学技术应用于病毒病原学诊断用核酸杂交的方法检测血清及心肌标本中的肠道病毒DNA及RNA，此方法敏感性强、特异性高且具有快速鶒的特点，适于临床应用。
2.血清学检测 CVB血清学检查主要应用的方法有中和试验和间接免疫荧光技术。
(1).中和试验是病毒在活体或细胞培养中被特异抗体中和失去感染性的一种检测方法，用来检查患儿血清中抗体增长情况或检查人群中隐性感染后抗体水平。中和抗体特异性较高，维持时间较长，适宜流行病学调查。
(2)临床较常应用间接免疫荧光试验。免疫荧光技术既可以直接检测病毒抗原，也可利用其间接免疫荧光试验测定CVB抗体，即特异性IgM后者是目前本病临床上有效而快速的血清学诊断手段。
(二)病毒分离
应早期进行CVB分离培养，以提高病原的阳性检出率。标本可选择患儿的分泌物(咽拭子、直肠拭子、粪便等)、血液、脑脊液及组织细胞等通过Hela细胞和人胚肺成纤维细胞传代培养，直至细胞出现(++)～(+++)的病变为阳性。但应强调指出：
1.必须从患儿体液(血液、脑脊液心包液等)中或尸检脏器组织中分离出病毒。
2.临床出现某些典型综合征(如脑膜炎、心肌炎等)，从咽拭子、粪便中重复分离出相同血清型病毒才有诊断价值。
(三)其他
1.骨髓检查 可有粒、红系增生活跃，巨系受抑，少数病情重者有红系增生低下。
2.相关检查： >免疫球蛋白M >抗核仁核糖核酸抗体 >脑脊液 >脱氧核糖核酸染色 >血小板 >闭合容积 >间接免疫荧光试验。
3辅助检查：
(1).心电图检查 显示低电压、T波低平或倒置、P-R间期延长及各种心律失常。
(2).超声检查 可有广泛心肌损害。
新生儿柯萨奇病毒B感染的鉴别诊断
1.和败血症相鉴别。败血症(septicemia)，是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染。临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。分革兰阳性球菌败血症、革兰阴性杆菌败血症和脓毒败血症。以抗生素治疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。
2.和TORCH综合征相鉴别。TORCH综合症：是指可导致先天性宫内感染及围产期感染而引起围产儿畸形的病原体，它是一组病原微生物的英文名称缩写：弓形虫(Toxoplasma)、其他柯萨其病毒，衣原体等(Other)、风疹病毒(Rubella ViruS)、巨细胞病毒(Cytomegalo ViruS)、单纯疱疹病毒(HerpesStmplex Virus)，把它们英文第一个字母组合起来，简称为TORCH 。
新生儿柯萨奇病毒B感染的并发症
1.出现心律失常、惊厥、昏迷和肝损害者又称为脑-肝-心肌炎。
2.可发生出血倾向，甚而发生DIC和肺出血等改变。
3.可出现休克、黄疸、肝脾大、发生心力衰竭、呼吸衰竭、急性肾功能衰竭等多脏器功能衰竭(MOF)，至急剧死亡。
新生儿柯萨奇病毒B感染的预防和治疗方法
［预 防］
做好遗传学咨询，做好孕期保健，积极防治各种感染性疾病。为降低和扭转新生儿出生缺陷发生率，预防应从孕前贯穿至产前：
婚前体检：在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。
孕期保健：孕妇尽可能避免危害因素;包括远离辐射、农药、噪音、烟雾、酒精、药物、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。
在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。预防措施参照其他出生缺陷性疾病。
一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。
［预后］
胎儿自母体的宫内CV感染易致各种先天畸形，如CVB2，4感染可发生泌尿生殖系畸形，其预后决定于先天畸形的程度，而CVB3，4型感染，先天性心血管畸形发生率高。
出生后发病者，病死率决定于患儿多脏器功能损害性质和程度，各系统损害以心血管受累者恢复缓慢。据各地报道出现两个以上脏器功能衰竭者病死率50%～100%;危重者多死于发病1周内。
新生儿柯萨奇病毒B感染的西医治疗
［治 疗］
本病尚无特殊治疗方法，主要治疗原则是在加强隔离、护理基础上，积极对症治疗，特别需要保护心功能，维持水、电解质平衡，纠正酸碱紊乱，提高免疫功能，防治继发感染。本病病程中常并发细菌感染，视情况应投以抗生素。
1.加强隔离、护理
消毒处理：对疑诊或确诊新生儿CVB感染患儿，均应给以有效隔离，奶具、医疗用品、生活用品均应单独清洗消毒。母亲及医务人员的手，接触婴儿前后均应用过氧乙酸进行无菌处理。
补充营养物质和能量：患儿应给予充足热量和液体，危重患儿应给予生命体征、血气、血糖、血中电解质、尿素氮、肌酐等监测。
2.加强免疫功能 干扰素是一类在同种细胞上具有广谱抗病毒活性的蛋白质，已陆续报道在CVB感染中有明显疗效。人血丙种球蛋白含有部分抗CVB抗体，可用于治疗本病。
新生儿内源性干扰素产生少，病毒在体内繁殖迅速，引起严重病情，而其他多种抗病毒化学药物对CVB感染无效，因此，早期应用干扰素治疗本病是值得提倡的。
3.对症处理
有休克、酸中毒应在扩容、纠酸基础上，加用血管活性药物如多巴胺、酚妥拉明等;DIC可给肝素(早期、高凝阶段);
脑膜炎型有惊厥时应给予苯巴比妥(鲁米那)、水合氯醛或地西泮(安定)。
治疗心肌炎,保护心功能 丹参可用于急性期和恢复期，2～4周后改为口服，直至临床痊愈。肾上腺皮质激素在新生儿CVB感染引起的心肌损害不主张应用，以防止激素对病毒感染的扩散，目前只在抢救或其他药物治疗无效时应用。
心肌损害：可加用自由基清除剂，包括维生素C、E等，也可加用能量合剂三磷腺苷(ATP)、辅酶A、细胞色素C等。二磷酸果糖、泛癸利酮(辅酶Q10) 、肌苷等恢复心肌也有帮助。
心力衰竭：可加用地高辛。心肌炎时，心肌对地高辛敏感性增强，易出现洋地黄毒性反应，围生期新生儿饱和量可给半量即0.02～0.03mg/kg计算。如有恶心、呕吐、心率缓慢或心律不齐时，立即停用。
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