小儿抗磷脂综合征
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抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是由抗磷脂抗体(antiphospholid antibody，APL抗体)引起的一组临床征象，主要表现为血栓形成和血小板减少等。虽然该疾患在成人多见，但儿童也有发生。儿童表现为反复动脉或者静脉血栓。
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小儿抗磷脂综合征的病因
(一)发病原因
病因尚不清楚, 产生可能是在机体遗传基因易感的基础上，外界因素作用下的结果。是一种免疫紊乱性疾病。由于在抗磷脂抗体阳性的人群中只有部分出现临床表现，故APS的发生还与其它因素有关。
① 有家族聚集倾向，有遗传基因易感性。
② HLAⅡ类抗原：患者的DR4、DRw53、DR7的出现频率亦较高，文献中患者多为SLE，SLE患者如为DR4、DRw53表型时临床上也往往有本病的表现。
③ 免疫球蛋白基因特点及异常 ：有些研究表明是由于编码Ig可变区基因的胚系基因突变引起。
(二)发病机制
本病确切的发病机制尚不清楚。
病理基础为体内凝血机制异常而导致血栓的形成，抗磷脂抗体对血管内皮细胞和血小板功能均有影响。抗磷脂抗体与血管内皮细胞的磷脂结合后，使内皮细胞功能受损，导致前列环素(prostacyclin)的合成及释放减少。前列环素有重要的抗血小板凝集和较强的扩血管作用。抗磷脂抗体与血小板磷脂结合可激活血小板，使其释放血栓素A2(thromboxane，TXA2)。血栓素A2是一种血管收缩剂和凝集前物质。当APL阳性时，患者的血清中血栓素显著增高和前列环素水平降低。由于二者比例失衡，致使血管收缩、血流缓慢，抗血小板凝集功能减弱。
此外，抗磷脂抗体可影响一些内皮细胞蛋白的功能，如抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)水平降低，及抗磷脂抗体与内皮细胞上的血栓环素(thrombomodulin)相互作用导致机体呈高凝状态。
近年来对β2糖蛋白I(β2GPI)的研究较多，发现其在抗磷脂抗体介导的血栓形成中有着举足轻重的作用。β2GPI是一种血浆蛋白，它与带负电的分子(磷脂等)结合，从而抑制了由磷脂催化的凝血反应。在ELISA检测中β2GPI明显增强抗磷脂抗体与心脂结合能力，这可能是抗心脂抗体(APL)直接与β2GPI结合形成磷脂-β2GPI复合物，或者磷脂-β2GPI复合物中的磷脂暴露出了新的抗原决定簇。已发现，β2GPI免疫的小鼠可产生针对β2GPI和心磷脂的特异性抗体。但抗心磷脂抗体也可由无β2GPI的磷脂结合蛋白诱发产生。目前许多权威人士认为抗磷脂抗体可能是通过中和β2GPI的抗凝作用而诱发血栓形成的。
抗心磷脂抗体(aCL)有IgG、IgM和少量的IgA三个血清抗体同型，有抗磷脂酰丝氨酸抗体(aPS)、抗磷脂酰肌醇抗体(aPI)、抗磷脂酸抗体(aPA)和抗磷脂酰甘油抗体(aPG)等几种。研究表明，IgG型的aCL与血栓形成及习惯性流产密切相关，但IgM型的aCL也可能参与其中，并认为IgM型的aCL与溶血性贫血有一定的关系。
小儿抗磷脂综合征的症状
儿童抗磷脂抗体综合征以女性更为常见(男女之比约为2∶3)。发病年龄为8个月至16岁(平均为10岁)。动静脉发生血栓之比为1∶0.6，约有14%的患者可同时有动静脉血栓形成。
1. 血栓形成：抗磷脂综合征中最突出表现是血栓形成,血栓可以发生在动脉，也可发生在静脉。其临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小。可以表现为单一血管或多个血管受累。
静脉血栓：其中最常见是反复深静脉血栓如：下肢深静脉血栓形成，表现为一条腿水肿和疼痛。此外，脑、肾、视网膜的动静脉，矢状窦和海绵窦均可出现血栓。
动脉血栓：虽然血栓可发生于各个动、静脉及其分支，但对病人威胁更大的则是动脉血栓。动脉有纤维性血栓形成,引起心肌梗塞,毛细血管和小动脉被纤维性物质阻塞。动脉循环阻塞后，可出现缺血性坏死，如心肌梗死、肠梗死等。肾小动脉及更小血管阻塞后可导致肾功能衰竭。
由于受累血管部位不同，临床症状可变化很大。在静脉，深静脉是血栓形成的最好发部位，但也可出现在肺血管，下腔静脉，肾及肝静脉。中风或者短暂缺血是最常出现的动脉血栓形成的症状，但也有发生心肌，肾上腺，胃肠道梗塞及肢体坏疽的报道。有些可同时或者在短时间内出现多处血栓形成，病情较重甚至危及生命。
1)肝脏受累：肝内外血管的血栓均可导致肝脏的并发症，其症状取决于受累血管类型(动/静脉、大小等)、栓塞是急/慢性过程以及肝细胞的反应。肾上腺
2) 肺脏，病理可见肺毛细血管、微血管栓塞。肺血栓、栓塞性肺高压。
3) 心脏 冠心病，冠状动脉左前降支最常受累，影响到心肌的血供时可导致急性心肌病和慢性肌病。还见关于合并心瓣膜损伤和心内膜炎的报道。
4) 肾脏 肾脏主要累及器官之一，血栓常发生于肾动脉、肾内动脉、小动脉、肾小球毛细血管及肾静脉。临床表现有程度不等的尿蛋白、轻度至恶性高血压、皮质坏死、肾衰。少数病人由于抗凝治疗而致肾上腺出血，从而致使肾上腺机能减退或Addison's病，可出现意识不清、昏迷、腹痛、呕吐、低血压等症状。
5) 眼 视网膜血管栓塞可导致视网膜的缺血及坏死，新生血管的形成可导致继发性玻璃体出血、视网膜剥离和白内障。
6) 皮肤皮肤网状青斑，溶血性贫血和由于动脉血栓形成而致肢端坏疽，以及静脉血栓可致血栓性静脉炎或肢体慢性溃疡等。肢端小动脉的栓塞可致指甲下小片状出血。
7)神经精神症状：主要表现为复发性中风或短暂性脑缺血发作(transit ischemic attacks)，脑血管意外，包括脑血栓、脑出血、精神行为异常、癫痫、舞蹈病和脊髓病变如截瘫等。血栓多发生于大脑中动脉供血的大脑额叶和顶叶区域，而颈-椎基底环很少累及。
2.血小板减少：血小板减少是抗磷脂综合征表现之一。有时可仅表现为血小板减少，但在多数情况下是其它临床表现伴发轻度到中度的血小板减少(100,000 - 150,000/mm3)。有人报道特发性血小板减少性紫癜的患者中30%抗磷脂抗体阳性，约有50%系统性红斑狼疮患者在整个疾病过程中，可能发生血小板减少。可能是抗磷脂抗体与血小板膜磷脂结合，激活血小板，使其凝集加速，从而导致血小板减少。
诊断抗磷脂综合征提出了简化标准：
1.临床标准
(1)血管血栓形成。
(2)在任何组织或器官临床发作一次或多次动脉、静脉或小血管血栓形成
(3)血小板减少
2.实验室标准
(1)抗心磷脂抗体增高。
(2)血中测到中等或高滴度的抗心磷脂抗体IgG或IgM
(3)狼疮抗凝集抗体。
(4)根据血栓和止血协会指南：血中测到狼疮抗凝集抗体
诊断条件
(1)满足 1 条临床表现指标加 1 条实验室指标
(2)APL 阳性二次以上,2次检测至少相隔6周。
(3)随访 5 年以上排除 SLE 或其他自身免疫病.
小儿抗磷脂综合征的诊断
小儿抗磷脂综合征的检查化验
1.梅毒血清假阳性试验(BFP-STS)和VDRL试验：BFP-STS试验在狼疮或其他结缔组织疾病的阳性率为5%～19%。这两种试验的主要抗原成分为心磷脂、磷脂酰胆碱(卵磷脂)和胆固醇的混合物，因此对于血栓形成，这两种试验方法的敏感性和特异性均不高。。
2.狼疮抗凝集物(lupus anticoagulant，LA)： LA是一种IgG或IgM类免疫球蛋白，在体外能干扰并延长各种磷脂依赖的凝血试验。目前常用的筛选LA的较敏感的方法为白陶土凝集试验(KCT)。LA不单单发生于狼疮，它与血栓形成有关。
1)部分凝血活酶时间延长(APTT)，Russell蛇毒时间或白陶土凝血时间延长;
2)病人血浆加入正常人血浆的纠正试验(以除外凝血因子缺乏)。
3.抗磷脂抗体：应分别测定IgG、IgM、IgA型。抗磷脂抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体，抗心脂抗体(anticardiolipin antibody，ACL)是其中的一种。ACL与临床上的一些合并有血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状的疾病有关，而且特异性很强。因此有众多学者常常将上述临床表现合并有这类抗体的抗磷脂综合征，又称为抗心脂综合征。
由于各实验室间结果的差异，有人建议抗心磷脂的水平可按高(80单位)，中(20 - 80单位)，低(10 - 20单位)半定量的方法报告。中度以上的IgG抗心磷脂阳性对APS的诊断最为特异。
4.酶联免疫吸附(ELISA)：持续中高滴度的IgG/IgM型aCL与血栓密切相关，IgG型aCL与中晚期流产相关。aCL分为两类，一类是非2-GP1依赖性抗体，多见于感染性疾病;另外一类是2-GP1依赖性抗体，多见于自身免疫病。
5.常规做影像学检查，可选择B超、超声心动图、选择性血管造影、脑CT等检查。
小儿抗磷脂综合征的鉴别诊断
1.须鉴别各类型的抗磷脂综合征。
原发性抗磷脂综合征(PAPS)：PAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病比率为1：9，女性中位年龄为30岁。单从临床表现或实验室检查很难确诊PAPS。一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应考虑PAPS可能：①无法解释的动脉或静脉血栓;②发生在不常见部位的血栓(如肾或肾上腺);③年轻人发生的血栓;④反复发生的血栓;⑤反复发作的血小板减少;⑥发生在妊娠中晚期的流产。
继发性抗磷脂综合征(SAPS)：SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。
恶性抗磷脂综合征(Catastrophic APS)：表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
2.静脉血栓需与V因子Leiden(激活的抵抗蛋白C)、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ的缺乏，不良纤维蛋白原血症，纤维蛋白原溶解异常，肾病综合症，真性红细胞增多症，白塞氏综合征，阵发性夜间血红蛋白尿所致症状鉴别。
3.对动脉闭塞者，应考虑高脂血症、糖尿病、高血压、血管炎、镰状细胞病、高胱氨酸尿和血栓性闭塞性脉管炎等。
需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓，约12%的正常人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。梅毒和AIDS、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚噻嗪，普鲁卡因胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁,普耐洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPL;另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗体阳性。
小儿抗磷脂综合征的并发症
Budd-Chiari综合征是其最重的肝脏并发症。肝动脉血栓可以引起黄疸、肝肿大、酶升高。
可发生动脉血栓，下肢动脉栓塞则可以出现间歇性跛行或坏疽。中枢神经系统受累还可有脑静脉窦血栓形成、舞蹈症癫痫多发性硬化性痴呆。可并发脑缺血、脑血栓、脑出血、精神行为异常和脊髓病变，如截瘫等;36%左右的原发性抗磷脂抗体综合征和48%的合并系统性红斑狼疮的抗磷脂抗体综合征有心瓣膜病变。出现缺血性坏死，如心肌梗死、肠梗死，可导致肾功能衰竭等;可导致血小板减少;
年幼的患儿比年长者更易形成动脉血栓，其中以脑动脉血栓较常见。与成人相比，儿童发生肺栓塞较少见。
小儿抗磷脂综合征的预防和治疗方法
病因与感染有关，日常应保持生活规律，心情舒畅，注意锻炼身体积极配合治疗。
对患病者，必须早期诊断治疗，预防各种并发症。
小儿抗磷脂综合征的中医治疗
中医治疗抗磷脂抗体综合征主要是辨证论治，分型治疗。常见有气虚血瘀、气滞血瘀和寒凝血瘀三型。
气滞血瘀：舒肝理气活血化瘀;
常用方剂有血府逐瘀汤桂枝茯苓丸、抵挡汤复元活血汤、补阳还五汤等，作为基础方加减治疗。中成药有血竭胶囊抗血栓丸川芎嗪片等。
小儿抗磷脂综合征的西医治疗
(一)治疗
目前无满意的治疗方案。治疗的主要目标为抑制血栓的形成，包括抗血小板、抗凝、促进纤溶等药物的应用。抗血小板凝集可应用小剂量阿司匹林和双嘧达莫(潘生丁)。
对于已形成血栓者，急性期一般采用溶栓治疗，如使用肝素和华法林(warfarin)。对已用足量华法林抗凝仍有反复血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延长至正常值的1.5～2倍，或采用免疫抑制剂(环磷酰胺)、激素、肝素和华法林抗凝联合治疗。根据具体情况采用介入治疗及外科取栓等。可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术，动脉血栓在8~12小时内行取栓术或血管旁路术。
目前，原发性抗磷脂综合征的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生，一般不使用皮质激素及其他免疫抑制剂，而继发性抗磷脂综合征则根据具体情况酌情使用。有报道系统性红斑狼疮和继发性抗磷脂综合征，应用羟氯喹有预防血栓形成的作用。对严重的血小板减少，通常采用皮质激素和免疫抑制剂，近年来有人采用静脉注射γ球蛋白治疗血小板减少。对持续高凝患者可考虑使用尿激酶或其他纤溶剂。
抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。常用的抗凝药物：肝素及低分子量肝素、华法令、抗血小板药、羟基氯喹等。在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2.5~3.0，静脉血栓则宜在2.0~3.0。一般认为对经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可试用羟基氯喹。
对血小板>50×109的轻度血小板减少而不合并血栓的病人，可以观察;对有血栓而血小板<100×109病人要谨慎抗凝治疗;血小板<5×109禁止抗凝，可以用强的松1~2mg/kg/d，大剂量静脉丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗
恶性抗磷脂抗体综合征一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。
美国血液学会建议APS 患者的静脉血栓的治疗如下:(1) 确定基础PT时间是否正常; (2) 对初发患者口服抗凝治疗目标国际标准化比率( INR) 为2. 0～3. 0 ,至少持续治疗12个月; (3) 治疗其他高凝因素,如叶酸治疗高同型半胱氨酸血症; (4) 对于复发患者采用更高INR3. 0～4. 0 ,或替代抗凝治疗如低分子量肝素或免疫抑制,特别是对于SAPS 患者。APS患者的动脉血栓的治疗: (1) 确定基础PT时间是否正常; (2)对初发患者口服抗凝治疗目标INR 为2. 5～3. 5 ,至少持续治疗12 个月; (3) 治疗其他的高凝因素,如高胆固醇血症和高血压; (4) 复发患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治疗、替代抗凝药物如低分子量肝素或免疫抑制。
(二)预后
使用口服抗凝药物适当治疗的病人其血栓形成复发的危险是很小的。对于重症APS病人目前尚无已证实的有效治疗方案，对这类病人应密切观察。
患者4 年的病死率达15 %。发生并发症者预后不好，肾功能衰竭、脑血管意外、心肌梗死可为死亡原因。儿童更易并发脑动脉血栓。
小儿抗磷脂综合征的护理
该病APL增加，可形成各脏器皮肤的栓塞必须引起重视积极配合治疗。
不论有否SLE合并，该病可有血栓和栓塞，必须早期诊断治疗。
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