小儿原发性膀胱输尿管反流
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小儿膀胱输尿管反流(vescioureteral reflux，VUR)是指由于膀胱输尿管连接部异常引起的尿液自膀胱逆流入输尿管、肾盂。原发性VUR是由先天性的膀胱输尿管连接部异常所致，不伴任何基础的神经肌肉病变或梗阻现象。膀胱输尿管反流分为原发性和继发性两种。前者系活瓣功能先天性发育不全，后者继发于下尿路梗阻，如后尿道瓣膜、神经源性膀胱等。膀胱输尿管反流与尿路感染和肾瘢痕之间有密切的关系，反流可导致高血压和肾功能衰竭。近年来已愈来愈多地引起国内儿科学者的关注。
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小儿原发性膀胱输尿管反流的病因
由于反流的存在，常常引起小儿反复的尿路感染，感染的尿液反流入肾组织引起肾实质损害，可导致肾脏发育不良、肾瘢痕形成，引起反流性肾病，最终导致高血压和终末期肾脏病，近年来已愈来愈多地引起国内儿科学者的关注。
发病率：普通人群中VUR的发病率不详，估计约1%左右，多数病例在尿路感染后被诊断。尿路感染的小儿中VUR的发病率高达30-50%，常见于女孩。随着母体超声检查的普遍应用，无症状肾积水检出率增高，常规超声检查中大约有0.2%-1%的胎儿有肾积水，而其中10%在生后诊断为VUR，男性常见，多为严重反流，且45%的患儿初发时已有先天性肾瘢痕形成。VUR的家族性及遗传倾向已被广泛注意，大部分研究提示为常染色体显性遗传。VUR患儿的同胞发生膀胱输尿管反流可能性为30%-50%，而有膀胱输尿管反流的母亲，其子女反流率可高达65%。来自美国对20年内诊断为VUR的400名患者的子女或有血缘关系亲属的调查报道显示1/3以上被调查者存在VUR
(一)发病原因
小儿VUR的病因，已不再认为是单一的输尿管口位置异常的病理过程。反流有种族差异和家庭遗传倾向， 且有男孩为婴儿期、 女孩为儿童期发病的双峰型高峰， 均提示小儿原发性VUR的病因属多源性， 多数学者［1～3］认为应根据有无排尿功能障碍而分为2个亚型， 并提出不稳定性膀胱和非神经源性神经原膀胱(Hinman's综合征)是小儿VUR的根本原因， 前者膀胱充盈期和后者排尿期产生的逼尿肌收缩亢进(detrusor hypercontractility)均使膀胱内压升高， 改变了膀胱壁和膀胱输尿管交界处的解剖关系， 出现所谓“获得性膀胱输尿管交界处畸形”，另方面增高的膀胱内压直接作用在尿液上也使之反流， 随着膀胱功能的完善， 无抑制收缩消退， 功能梗阻解除， 反流也自然中止。1996年Chandra等［4］对61名婴儿(其中40名有原发性VUR)作尿流动力学检查，发现97%男婴和77%女婴逼尿肌压力升高(>3.92 kPa)膀胱排空不完全， 1～8个月后随访， 15例逼尿肌压力下降， 残余尿减少，提出“婴儿期暂时性排尿功能障碍”的术语， 反映了婴儿期下尿路神经发育不成熟， 尿道括约肌和逼尿肌不协调。Kiruluta等［5］在狗的实验中也发现随着膀胱内交感神经纤维的数量增加， VUR逐渐消退。因此婴儿原发VUR多属先天性， 儿童VUR常是获得性排尿功能障碍的结果。
1感染、 反流与肾损害，VUR与泌尿道感染关系密切，但某些高度反流病例并无感染， 而另一些低度反流尽管用预防性抗生素却仍有感染。1992年国际反流研究中心欧洲分中心［6］报告236名药物治疗Ⅲ°或Ⅳ°反流患者5年随访结果表明， 反流存在与否与尿路感染的复发无关。感染的关键在于膀胱高压及排空不完全， 膀胱高压破坏了膀胱粘膜屏障的完整性并使粘膜血流受损，反流严重程度不是绝对因素， 临床上泌尿道感染多见于新生男婴， 原因也在于此。
2.解剖生理特点 输尿管膀胱连接部解剖生理特点与反流的形成有密切关系，正常输尿管肌层主要由疏松不规则螺旋形肌纤维组成，进入膀胱壁段才呈纵行纤维，外被一纤维膜称瓦耶(Waldeyer)鞘包绕，下行附于膀胱三角区深层，该鞘起着输尿管膀胱连接部的瓣膜作用，当膀胱排尿时鞘膜收缩使输尿管口闭合，尿液不会向输尿管反流。
3.先天发育异常 反流原因为输尿管膀胱连接部的先天性异常，主要是输尿管膀胱壁内段的纵行肌肉发育不良，致使输尿管口外移，黏膜下段输尿管缩短，从而失去抗反流的能力。另一原因是黏膜下段输尿管的长度与其口径不相称。正常无反流时，黏膜下段输尿管的长度与其直径的比例为5∶1，而有反流者仅为1.4∶1。此外，输尿管旁憩室、输尿管开口于膀胱憩室内、异位输尿管口、膀胱功能紊乱，也可造成膀胱输尿管反流。输尿管膀胱连接部的活瓣作用取决于膀胱内黏膜下段输尿管的长度和三角区肌层保持这个长度的能力，以及膀胱逼尿肌对该段输尿管后壁足够的支撑作用。婴儿期由于膀胱壁内走行的输尿管段管道发育异常，过短(小于6mm)或水平位，膀胱三角区发育不成熟，瓣膜机制失去正常功能;输尿管口开口异位和形态异常，均可影响膀胱三角区的紧张性，易发生反流，见图1所示。逼尿肌不稳定，反流尿液自膀胱逆流入输尿管或肾盂，当膀胱扩张，尿液又回流入膀胱，使膀胱尿液排空不全，形成残留尿增多，当膀胱内压上升时，黏膜下段输尿管被压缩而不产生反流，这种活瓣机制是被动的。但输尿管的蠕动能力和输尿管口的关闭能力在防止反流中也起一部分作用。随着年龄的增长，输尿管膀胱连接部及膀胱三角区的发育逐渐完善，瓣膜功能恢复，反流可渐消除。由于膀胱内压不断增高使输尿管膀胱连接部变形，破坏抗反流机制。
4.泌尿系感染 泌尿系感染的炎症改变常使输尿管膀胱连接部失去瓣膜作用，引起反流。近年认为反流与遗传因素有关，在反流性肾病家属中，有同样反流的患者，常为显性基因遗传或性联遗传，与组织相容抗原HLA-A3、B12有关，反流患者中，家族性的占27%～33%。原发性常为先天性，而不伴有泌尿系神经肌肉异常或梗阻的发病因素，主要为输尿管膀胱连接部先天发育异常致瓣膜作用不全或膀胱三角肌先天脆弱，常见膀胱壁段输尿管通道变短，输尿管口开口位置外侧移位或开口呈高尔夫球洞样，重肾双输尿管常伴输尿管口开口发育异常，当膀胱收缩使尿液反流入输尿管。
(二)发病机制
输尿管膀胱连接部正常解剖和抗反流机制，使其能适应膀胱的充盈和空虚状态。各种原因致反流时，使部分尿液在膀胱排空后仍停留在输尿管中，从而为细菌从膀胱上行到肾脏提供了通路，因此反流常并发尿路感染，可表现为急性肾盂肾炎或无症状的慢性肾盂肾炎过程，80%的反流肾其组织学改变与肾盂肾炎一致。1959年Hodson首先发现肾瘢痕多见于泌尿系感染反复发作的小儿，并观察到有肾瘢痕的小儿中，97%有膀胱输尿管反流，因此提出“反流性肾病”这一概念。肾瘢痕的产生与反流的严重程度相关，反流越严重，发生瘢痕进展或新瘢痕的机会越高。新生儿及婴儿的集合管相对粗大，易于发生肾内反流，故患重度反流的小婴儿更易产生肾瘢痕。反流对肾功能的影响与尿路不完全性梗阻对肾脏的影响是一样的。反流时上尿路内压增加，远端肾单位首受其害，因此肾小管功能受损早于肾小球。无菌反流影响肾小管的浓缩能力，且持续时间较长。肾小球功能在有肾实质损害时受影响，并与肾实质损害的程度成正比。反流可以影响肾脏的发育，如抑制其胚胎发生，导致肾发育不全或肾发育异常;而长期反流的病儿发生肾脏不生长等情况。反流病人发生高血压的机会较高。高血压的发生与肾瘢痕有关，肾瘢痕越多，发生高血压的危险越高，患双侧严重瘢痕的小儿随访20年以上，20%有高血压，单侧病变者为8%。如反流未能有效控制，肾瘢痕进行性发展可导致肾功能衰竭。原发性膀胱输尿管反流一般随年龄增长逐渐好转，可能是因输尿管膀胱壁内段和膀胱三角区肌肉的生长和成熟之故。
小儿原发性膀胱输尿管反流的症状
原发性膀胱输尿管反流的症状主要从两方面表现，肾积水和尿路感染。反流导致上尿路内的尿液无法排空，到一定程度即会产生肾盂和输尿管的扩张，在超声上反映出来。因此凡超声发现的肾积水都应行VCUG，以排除反流。由于相当一部分患儿是无症状反流，在高危人群中，用超声进行反流筛查有实际意义。尿路感染在儿童中更多的表现是非特异性的，包括发热、嗜睡、无力、厌食、恶心、呕吐和生长障碍等。在婴幼儿无菌反流可表现为肾绞痛，但表现不典型。大儿童可指出在膀胱充盈或排尿时，肋部疼痛，年长儿在并发急性肾盂肾炎时,也有腰、腹部疼痛和触痛。 实时B超检查可作为诊断反流的过筛检查，排尿性膀胱尿道造影(VCUG)是确定膀胱输尿管反流诊断和分级的金标准。凡超声检查发现的肾积水和有泌尿系感染发作的均应进行VCUG。由于小儿对检查的恐惧和不合作，为防止产生假阴性结果，造影时可予镇静剂，适当时要重复进行。一般根据排尿性膀胱尿道造影(VCUG)的结果，将原发性膀胱输尿管反流分为5级(图2)： Ⅰ级：反流仅达输尿管。 Ⅱ级：反流至肾盂肾盏，但输尿管无扩张。 Ⅲ级：输尿管轻度扩张或(和)弯曲，肾盂轻度扩张和穹隆轻度变钝。 Ⅳ级：输尿管中度扩张和弯曲，肾盂肾盏中度扩张，但多数肾盏仍维持乳头形态。 Ⅴ级：输尿管严重扩张和迂曲，肾盂肾盏严重扩张，多数肾盏中乳头形态消失。
膀胱输尿管反流缺乏特异性的临床表现，因此必须重视早期筛查。由于膀胱输尿管反流与泌尿系感染密切相关，故应加强对泌尿系感染患儿反流的筛查。一旦尿常规及清洁尿培养明确泌尿系感染，建议进行VCUG检查确定有无反流，但也有文献认为对5岁以下的女孩首次无热性泌尿系感染可不进行VCUG。VUR是导致胎儿及新生儿肾积水常见的病因之一，有人主张即使生后超声检查正常的胎儿肾积水，也应行VCUG检查，这是因为有25%的Ⅲ-Ⅴ反流生后超声正常。膀胱输尿管反流具有家族性及遗传倾向，因此对膀胱输尿管反流患儿的无症状同胞及其一级家族成员应进行VCUG检查明确有无反流。另外近年来认为许多学者提出不稳定性膀胱和非神经源性神经原膀胱是小儿膀胱输尿管反流的重要原因，此类患儿尿常规筛查如发现泌尿系感染则进行VCUG检查。
小儿原发性膀胱输尿管反流的诊断
小儿原发性膀胱输尿管反流的检查化验
小便常规光镜或电镜扫描检查若见小管上皮细胞及异形红细胞增多，应考虑反流性肾病存在。蛋白尿可作为反流性肾病患者首发症状。尿微量蛋白测定(包括尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、视黄醇结合蛋白，尿白蛋白)及尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶(NAG)定量排出增多，对早期反流性肾病，肾瘢痕形成诊断有很大帮助，严重肾损害见肾小球滤过率下降。尿Tamm-Horsfall蛋白量减少，反映肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，慢性肾实质病变均见明显减少。
1.超声波检查 实时B超检查适用于诊断反流的过筛检查，若见输尿管、肾盂扩张应考虑有反流的存在，现在有采用彩流多普勒超声波检查，待膀胱充盈后排尿期观察反流情况，并可观察输尿管开口位置，有利于早期诊断，方法安全，无损伤痛苦。
2.放射性核素膀胱造影 能准确确定有无反流，但对确定反流分级不够精确，只可作为随访研究。静脉尿路造影可很好地显示肾脏形态，通过所显示的肾轮廓，可计算肾实质的厚度和肾的生长情况，但一方面，超声更加简单易行。
3.肾核素(DMSA)扫描 可清晰显示肾瘢痕情况，用于随访病儿有无新瘢痕形成，并可评价肾小球和肾小管的功能，确定分肾功能，比较手术前后的肾功能等。
4.尿培养：为了了解有无尿路感染，在无症状的病人，尿培养每三月一次，而在出现尿路症状或不明原因发热时必须立即进行尿培养。
5.排尿性膀胱造影检查：传统上，VUR的应每年一次排尿性膀胱造影检查，以监测反流是否自发缓解或升级，然而最近一项分析推荐在Ⅰ、Ⅱ级反流的儿童和单侧Ⅲ级反流的2岁以下儿童每两年进行一次，年长儿的Ⅲ级反流和任何年龄的Ⅳ级反流每三年检查一次。
6.DMSA检查和肾脏超声检查：建议1年1次，以监测有无肾瘢痕及瘢痕进展和肾脏的发育情况。
小儿原发性膀胱输尿管反流的鉴别诊断
原发性为先天性膀胱输尿管功能异常所致，最常见，应与继发性反流相鉴别，继发性与尿路感染、创伤、膀胱颈及下尿路梗阻、妊娠等有关，注意病史和相关临床表现以助鉴别。本症较常见的临床表现还有反复发热、腹痛、发育不良及肉眼血尿等，应与其他原因引起的感染、腹痛、发育不良和血尿等疾病相鉴别，有家族性倾向者，有助于原发性膀胱输尿管反流的诊断。
小儿原发性膀胱输尿管反流的并发症
尿路感染、肾积水，肾脏受损严重可出现高血压和肾功能衰竭。高血压的发生与肾瘢痕有关，肾瘢痕越多，发生高血压的危险越高，患双侧严重瘢痕的小儿，随访20年以上，20%有高血压，单侧病变者为8%。如反流未能有效控制，肾瘢痕进行性发展，可导致肾功能衰竭。
⑴肾瘢痕：VUR的存在使尿路感染时肾脏累及的风险性增加，由此发生肾脏瘢痕的可能性也增加。肾瘢痕形成的风险因素有：①年龄：年幼儿童容易形成肾脏瘢痕，新生儿和小婴儿在一次肾盂肾炎发作后获得肾瘢痕的可能性大于5岁以上儿童;②尿路感染的次数和诊治的延误;③反流的严重程度：返流越重，持续时间越长，则肾疤痕的发生率越高。Smellie等报道69%的中重度VUR的肾脏有疤痕形成，而轻度VUR仅24%。国际反流研究中心的研究发现VUR分级与肾皮质损伤的频率存在线性关系。103名患者一侧肾为Ⅲ或Ⅳ级VUR，另一侧为Ⅰ或Ⅱ级，肾损伤几乎都单独发生在返流严重的一侧，仅有几个无VUR的肾脏见疤痕形成;④膀胱内压力：动物实验已表明持续一定时间的膀胱内高压可引起肾疤痕形成。Shahida 和George 发现在具有新疤痕形成的31 名儿童中24 名(77.4%) 有排尿功能障碍,他们均有异常的排尿习惯。⑤某些遗传易感性：如ACE 基因多形性，DD型可能是VUR进展为肾实质损害的相对独立因素。
⑵高血压：反流性肾病是导致儿童高血压的最常见疾病之一，VUR儿童高血压的发生率高达20%，发病机理可能与肾素-血管紧张素系统和Na+/K+ATP酶活性有关。高血压发生的危险因素的预测困难，因此定期随访仍然是目前识别高血压人群的唯一方法，血浆肾素的测定不能预测高血压的发生。
⑶慢性肾衰：VUR和由此引起的反流性肾病导致了慢性肾衰的发生，继发于反流性肾病的ESRD的发生率在美国在5.7-22%，在新西兰反流性肾病占透析病人的11.3%。在过去的十年中，由于提高了对VUR的认识和诊治，终末性反流性肾病的发生率明显减少。
小儿原发性膀胱输尿管反流的预防和治疗方法
本病的防治主要是防止肾损害的发生和进展，最重要的是制止尿液逆流和控制感染。抗逆流手术应用于临床已有30多年，由于PVUR可因年龄增长而逐渐消失或减轻，故手术适应证应严加限制。
Willscher等认为仅适用于：
①VUR持续存在，应用抗菌药物治疗仍反复感染者;
②重度VUR伴有感染者。近年使用内镜下注射teflon治疗，取得较好效果。
Normand及Smellie认为输尿管植入术并不能改善其预后。Torres等观察手术组与非手术组病人的结果，认为从确诊到发生肾功能衰竭的时间并无差别。
多数学者主张严格控制感染，等待VUR自行消失或减轻。对儿童VUR严格控制感染，经10年观察很少发现肾内瘢痕形成及进行性肾功能损害。
小儿原发性膀胱输尿管反流的西医治疗
(一)治疗
由于原发性膀胱输尿管反流在许多小儿随生长发育可自然消失，而且无菌尿的反流不引起肾损害，原发性膀胱输尿管反流的治疗原则是控制感染，保护肾功能，防止并发症。药物治疗应该是首选。即使是严重的反流，如患儿年龄小，肾功能好，无生长发育障碍，也应考虑药物治疗。
1.药物治疗 由于VUR自行缓解率高，对于Ⅰ-Ⅲ级反流和1岁以内的任何级别的反流，非手术治疗是标准的初始治疗，其目的是预防尿路感染和随之发生的肾瘢痕，使得肾脏正常发育。随机研究显示在预防性的抗生素应用在预防尿路感染中是有效的，观察性的研究显示小剂量预防性的抗生素治疗VUR小儿使肾瘢痕的风险降低。临床常用的预防性抗生素包括年幼儿使用的阿莫西林(10-15mg/kg)或头孢氨苄(15mg/kg)、年长儿使用的呋喃妥因(1-2 mg/kg)或甲氧苄氨嘧啶(2 mg/kg)，于每日睡前顿服，可以采用一种抗生素持续应用或几种抗生素轮换使用，疗程一般认为应用至反流消失，但也有文献报道在应用一段时间后，在密切监测的条件下可以试停药，停药指征包括①患儿年龄较大且反流级别低、排尿功能正常;②极少或无肾瘢痕。
2.定期随诊 药物治疗期间，病儿应定期随访，每3个月做一次体格检查，记录身高、体重、血压。实验室检查包括尿常规、血色素、白细胞计数等，每年做一次肾功能测定。以上检查也要根据病儿的病情随时调整。为了解尿液是否保持无菌，每1～3个月做一次尿培养，培养阳性应相应的调整治疗。超声可用于检测肾脏的发育及肾盂和输尿管的扩张情况，排尿性膀胱尿道造影在诊断后6个月重复检查，以后每隔6～12个月重复一次，以后的检查也可改用放射性核素膀胱造影。
3.注射固体物质 采用膀胱镜于输尿管开口旁注射某些固体物质，如Teflon或胶原蛋白等，阻止尿液反流，是当前欧美地区应用比较多的一种非手术治疗方法，尤其是注射用的固体物质的研究，开展得相当多。
(1)Tef-lon微粒：由于可渗入血流，引起肺、脑等关键脏器的栓塞，或在注射局部形成肉芽肿，至今尚未获得美国食品和药品监督局(FDA)的批准。
(2)Deflux：一种葡聚糖颗粒和1%的高分子透明质酸钠各半混合而成的悬液，作为注射材料已有产品供应。
(3)组织工程化软骨：近来也有采用组织工程化软骨作为注射材料的报道，由于取自同一个体，因此没有排异反应，而且能维持较长的时间。
4. 内科治疗
⑴注意个人卫生，摄入充分水分，避免便秘，定期排空膀胱及二次排尿法(睡前排尿以减轻膀胱内压力极减少残余尿量)。
⑵长程低剂量的抑菌治疗。每晚睡前排尿后口服单剂量的抗菌药，剂量为每日常用剂量的1/2-1/3。抗菌药可选用SMZ、羟氨苄西林、呋喃坦啶、头孢菌素等。一般主张在儿童用至青春期或返流消失后一年。
⑶对有家族史的婴儿应常规进行VUR或RN的筛检，早期诊断、早期治疗尤为重要。
⑷控制高血压是长期治疗的一个重要部分，高血压可作为加速肾功能恶化的一个独立危险因素。
(5)对有膀胱逼尿肌不稳定者，抗菌药要联合抗胆碱能药物治疗，返流消失率明显高于对照组。
5.外科手术治疗 手术治疗的目的是消除反流，主要适应征为尽管应用抗生素预防仍发生尿路感染、超过2岁的严重的持续性反流(Ⅴ级反流)、药物治疗不耐受或依从性差的病人。在Ⅳ级反流的处理上目前仍存在很大的争议，药物治疗与手术在预防肾瘢痕、肾发育上同样有效，但诊断后5年Ⅳ级反流自行缓解率不到40%，因此手术应强调个体化，必须考虑其它因素如长期的抗生素预防、重复检查，还应考虑病人的起病年龄、药物治疗的依从性、先前尿路感染的特征、是否存在瘢痕等。3岁以上的持续Ⅳ级反流不可能缓解，如果在药物治疗后2年仍未改善，应考虑手术治疗。另外许多泌尿外科专家推荐青春期前任何儿童的持续反流应手术校正。
VUR的外科手术治疗方法目前临床应用最多的为Cohen′s法或Leadbetter Politan′s法输尿管膀胱再植术，所有手术成功率高达95%以上。经内窥镜注射疗法及微创输尿管再植术已在一些国家开展，以其微创性、安全性得到许多患者及临床工作者的青睐。
内腔镜注射是使用一特制针头，经内窥镜在膀胱输尿管开口的粘膜下，注人一定量的生物合成微粒悬渡，使输尿管开口造成适当紧缩阻止返流。曾用过聚四氟乙烯( Teflon) 微小颗粒悬液，但该小颗粒可迁移至其他器官,包括淋巴结、肺、脑，且可能有致癌作用，使其应用受到限制。Deflux是一种新的生物合成微粒，其它常用的物质有胶原蛋白等，目前仍在研究既安全又能持久治愈反流的其他物质。
(二)预后
反流自然消失与小儿的年龄和反流的程度有关。如果感染被控制，反流自然消失率Ⅱ级为63%、Ⅲ级53%、Ⅳ级33%。如静脉尿路造影显示输尿管口径正常，原发反流85%可自然消失。即使是严重反流的小儿，完全消失也有一定比例。反流的自然消失与反流累及的范围也有关系，单侧反流自然消失率可达65%;双侧反流，输尿管无扩张者，自然消失率是50%，有输尿管扩张的仅10%左右。感染及肾瘢痕并不直接影响反流的消失，但肾瘢痕多见于严重反流的病例，反流自行消失机会少。原发性膀胱输尿管反流在青年和成人中的发展趋势尚有争论。
小儿原发性膀胱输尿管反流吃什么好？
小儿原发性膀胱输尿管反流吃什么好？
1.摄取充足水分，至少每天3000㏄，可以其他液体代替，如果汁，尽量在白天喝完，以免夜晚频尿。
2.增加尿液的酸度，如食用肉，蛋，乳酪，梅子，谷类，李子和葡萄乾，也可喝蔓越莓，小红莓汁，亦可补充维他命C.
小儿原发性膀胱输尿管反流不适宜吃什么？
(1)忌辛辣刺激性食物。
(2)忌生冷、寒凉食物。
(3)忌烟、酒。
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