小儿全远端型肾小管酸中毒
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肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis,RTA)是由于近端肾小管重吸收碳酸氢盐或远端肾小管排泌氢离子功能缺陷所致的临床综合征。根据肾小管受损部位及其病理生理基础分为4型：Ⅰ型为远端肾小管酸中毒(distal renal tubular acidosis,dRTA)又称经典型肾小管酸中毒。Ⅱ型为近端肾小管酸中毒(proximal renal tubular acidosis,pRTA)。Ⅲ型为Ⅰ型和Ⅱ型的混合，又称混合型。Ⅳ型肾小管酸中毒是由于先天性或获得性醛固酮分泌不足或肾小管对醛固酮反应不敏感所引起的代谢性中毒和高钾血症。每型探寻其病因又可分为原发性或继发性肾小管酸中毒。全远端型肾小管酸中毒(generalized distal renal tubular acidosis)又称高血钾型肾小管酸中毒(hyperkalemic renal tubular acidosis)，是由于醛固酮分泌不足或肾小管对其反应低下所致高血氯性代谢性酸中毒及持续高钾血症。虽有代谢性酸中毒，但与dRTA不同的是尿可为酸性，与pRTA不同的是尿排出HCO3-较低。
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小儿全远端型肾小管酸中毒的病因
(一)发病原因几乎所有Ⅳ型RTA均继发于其他疾病，罕见有原发性者。常见继发性病因有：
1.单纯醛固酮缺乏 如失盐性先天性肾上腺增生，醛固酮缺乏症，艾迪森病等。
2.慢性肾脏疾病伴肾素和醛固酮分泌不足 如糖尿病肾病、紫癜性肾炎、镰状细胞肾病、肾硬化、间质性肾炎等。
3.急性肾小球肾炎伴肾素和醛固酮分泌不足。
4.肾小管对醛固酮反应性降低 如婴儿原发性假性醛固酮缺乏，继发性假性醛固酮缺乏(包括婴儿尿路梗阻、婴儿肾静脉血栓形成、氯分流综合征即Gordon综合征)。
5.药物和毒素 补充氯化钾过多，使用过量保钾利尿剂、肝素、前列腺素抑制剂等。
(二)发病机制醛固酮是调节Na+-K+和Na+-H+交换的主要内分泌激素。当醛固酮不足或肾小管对醛固酮反应性降低时，Na+-K+和Na+-H+交换减少，肾小管对Na+重吸收减少，HCO3-丢失增多，泌H+、排K+障碍，因而出现高血钾性酸中毒。
小儿全远端型肾小管酸中毒的症状
能够引起RTA的致病因素和原发病很多，当有这些因素存在或发生作用时，出现高氯性代谢性酸中毒。小儿生长发育落后，厌食，恶心，乏力，多尿烦渴及尿比重低或脱水。轻度肾功能减损即出现了严重的骨病，患儿有顽固性佝偻病，年长儿也可出现佝偻病、病理性骨折，出现肾钙化或肾结石症。常有一定程度的肾小球功能受损，但本病往往在慢性肾功能不全出现前即有高血氯性代谢性酸中毒及高钾血症。肾小球滤过率降低［但通常GFR>20ml/(min.1.73m2)］，而且GFR下降难以解释酸中毒程度。临床上常有原因不明的低钾或高钾血症。高钾血症可致心律失常或心肌麻痹，如果发生低钾血症可引起肌肉无力，腱反射减弱和瘫痪。血生化和尿pH测定证实有酸中毒及碱性尿。因肾小管酸化功能障碍，有反常性碱性尿或经常性碱性尿，尿一般pH≥6.0。人体新陈代谢的总趋势是产酸多于产碱，成年人普通饮食，每天净产生非挥发性酸(主要来源于蛋白质)1mmol/kg(BW)左右。所以，尿液一般都呈现一定程度的酸性(pH 5.0～6.0)，仅在食用大量蔬菜和水果后或服用碱性药物后，才呈现一过性碱性尿，而患儿在基础代谢下，尿pH仍≥6.0。 具备下述4项可确认：①高血氯酸中毒;②高血钾;③尿pH能降到5.5以上;④血清肌酐和尿素氮轻度增高。
1.诊断线索
(1)熟悉RTA的病因：有能够引起RTA的致病因素和疾病存在时，要时刻注意肾脏的酸化功能，动态观察有关临床与实验指标，以防漏诊。对不完全性肾小管性酸中毒的诊断来说，这一点尤为重要。不完全性TRA虽然临床上无显著高氯性代谢性酸中毒，但其潜在的危害性不容忽视，其引起的低钾血症可致患儿猝死。
(2)把握RTA的线索：临床上遇有下列异常时，应及时做有关检查，以明确有无RTA： ①原因不明的低钾或高钾血症。 ②尿pH经常≥6.0。 ③慢性肾功能不全肾小球滤过率>20ml/min时，即出现显著的代谢性酸中毒。 ④轻度肾功能减损即出现了严重的骨病。
2.定性诊断 遇有RTA的诊断线索后，辅助检查有下列异常时，RTA多可确诊。
(1)反常性碱性尿或经常性碱性尿：一般人体尿液pH为5.0～6.0，食用大量蔬菜、水果，或服用碱性药物后可呈现一过性碱性尿。为排除干扰因素，嘱患者清晨空腹状态第2次留尿送检，如基础代谢下尿pH仍≥6.0，则提示肾小管酸化功能障碍。酸中毒状态下，尤其是伴有低钾血症时，正常的肾脏能高度酸化尿液，使尿pH降至5.5以下。如酸中毒时，尿pH仍>5.5，则提示肾小管酸化功能障碍(RTA)。但在判断尿pH的临床意义时要注意下列几种情况： ①Ⅱ型RTA患者：血浆HCO3-浓度下降至肾脏HCO3-重吸收阈值以下，尿中HCO3-就不会增加，这时无反常性碱性尿。 ②不完全性RTA患者：不进行酸负荷试验时，尿pH大多正常。 ③胃肠道HCO3-丢失：胃肠道HCO3-丢失引起的高氯性代谢性酸中毒，常同时伴有缺钠。这时可因远端肾单位管腔内N+缺乏，皮质集合管内Na+依赖性H+、K+排泌受阻，尿液因而不能正常酸化。使用呋塞米或硫酸钠负荷后，可使尿pH下降至5.5以下。 ④选择性醛固酮缺乏症：由选择性醛固酮缺乏症引起的Ⅳ型RTA，因肾单位酸化功能障碍较轻，酸中毒时尿pH可下降到5.0～5.5之间。
(2)高氯性代谢性酸中毒：血HCO3-浓度降低，血气分析提示代谢性酸中毒，血Cl-浓度增高，血清阴离子间隙(Na+ K+-Cl--HCO3-)正常，伴或不伴钾代谢异常，排除非肾性酸中毒致病因素(尤其是胃肠道HCO3-丢失)后RTA可以确诊。不完全性RTA血HCO3-、Cl-及AG基本正常，但可出现低钾或高钾血症。
(3)尿液阴离子间隙呈正值：尿液中电解质保持电中性(阴阳离子等当量)。常规测定的尿电解质包括Cl-、K+和Na+，未测定的阴离子(UA)包括HCO3-、SO42-、HPO42-、及有机阴离子等，未测定的阳离子(UC)包括NH4+(以NH4+为主)、Ca2 、Mg2 。尿液中各种电解质之间的关系是Cl-+UA-=Na++K++UC+，UA-UC=Na++K+-Cl‑=阴离子间隙。尿液阴离子间隙反映的是未测定的离子之差。该间隙呈正值，说明尿中［HCO3-+SO42-+HPO42-+有机阴离子］>［NH4+Ca2 +Mg2 ］，提示尿中HCO3-排泄增加或(和)NH4+排泄减少，符合RTA的尿液变化。如果该间隙呈负值，说明尿中很少有HCO3-排泄，同时尿NH4+排泄增加，符合正常肾脏对肾外源性酸中毒的代偿反应引起的尿液电解质浓度变化。所以，正常人NH4Cl负荷后或肾外源性代谢性酸中毒时，尿阴离子间隙呈负值(Na++K+-C1-<0)，而RTA时呈正值。值得注意的是，某些通常不在尿中出现的离子(如药物)如从尿中排泄可干扰结果的判断。酮症酸中毒时，即使正常肾脏NH4代偿性排泄增多，也因同时有大量酮体阴离子从尿中排泄而使尿阴离子间隙呈正值。
3.定位诊断 首先根据RTA患者的临床特征及病因，建立初步定位诊断印象，然后选用下列试验加以证实。不完全性RTA的定性与定位诊断均依赖于下列试验。 (1)确诊pRTA的试验：NaHCO3滤过排泄试验：正常成人肾小管重吸收HCO3-的阈值(尿中出现HCO3-最低血浆HCO3-浓度)约为24～26mmol/L。输注NaHCO3使其血浆浓度增高至28mmol/L时(儿童约21.5～22.5mmol/L)，肾小管重吸收达到最高值(TmHCO3-)。血浆HCO3-在肾阈值以下时，滤过的HCO3-全部被肾小管重吸收，尿中无HCO3-排出。给患者以NaHCO3负荷，使其血浓度处于不同水平，然后测定血和尿HCO3-浓度、肾小球滤过率，可分别计算HCO3-肾阈值、TmHCO3-和HCO3-滤过排泄分数(FEHCO3-)。 ①肾脏HCO3-阈浓度：正常人普通情况下尿中基本无HCO3-排泄，只有当输注HCO3-使血浆浓度上升后，尿中才有HCO3-出现，说明正常人自然血浆HCO3-浓度略低于肾阈值。pRTA患者虽然血浆HCO3-已经显著下降，不补或稍微补充HCO3-后尿中HCO3-排泄率即显著增加，说明pRTA患者肾脏HCO3-重吸收阈值显著降低。 ②HCO3-滤过排泄分数(FEHCO3-)：即单位时间里尿HCO3-排泄量占肾小球滤过量之百分比。当血浆HCO3-在肾阈值以下时，FEHCO3-为零。而达到肾阈值以后的一定范围内，FEHCO3-随血浆HCO3-浓度的进一步升高而相应地增加。能反映肾小管HCO3-重吸收减损程度的是血浆HCO3-在正常水平时的FEHCO3-。其计算公式是： FEHCO3-=［血肌酐×尿HCO3-］/［尿肌酐×血HCO3-］×100% pRTA患者在血浆HCO3-浓度处于正常水平时，FEHCO3->15%，严重者可高达25%，某些轻微的患者只有10%。Ⅳ型RTA在10%以下。dRTA患者FEHCO3-在3%～5%左右。 ③最高HCO3-重吸收率(TmHCO3-)：根据下列公式计算HCO3-重吸收率： HCO3-重吸收率=血浆HCO3-浓度×肾小球滤过率-尿HCO3-排泄率。随着血浆HCO3-浓度逐渐升高，如果连续2次HCO3-重吸收率不变，则前一次血浆HCO3-浓度为TmHCO3-血浓度。pRTA患者该数值降低，dRTA者轻度降低或正常。值得注意的是，肾小管HCO3-最大重吸收率=单个肾单位小管最大重吸收率×肾单位总数。所以，在慢性肾功能不全时(肾单位总数减少)，TmHCO3-也会降低。试验方法：以4ml/min的速度静脉滴注5%NaHCO3，使其血浆浓度逐渐上升，每30～60min收集尿液及采血1次，测定血浆和尿的肌酐、HCO3-浓度。
(2)确诊dRTA的试验： ①尿铵排泄率测定：远端肾单位排泌的H+一半以上与NH3结合生成NH4+从尿中排出。测定尿NH4+是反映肾脏净酸排泄量(可滴定酸+NH4+-HCO3-)的方法之一。正常成人普通饮食下尿铵排泄率为40mmol/24h左右，高蛋白饮食后还会增加。肾外因素引起慢性代谢性酸中毒时，肾小管H+排泌代偿性增加，尿铵可增加到200～300mmol/24h。但是，dRTA时尿铵排泄率总是<40mmol/24h。值得注意是，与TmHCO3-一样，尿铵排泄率也受肾单位总数的影响，慢性肾衰竭时也会下降。 ②氯化铵(钙)负荷试验：本试验用于不完全性dRTA的诊断，典型的dRTA已经有显著的代谢性酸中毒没有必要再做酸负荷。具体方法如下： A.单剂量氯化铵负荷试验：一次口服NH4Cl 0.1g/kg(BW)，服药后3～8h内每小时测尿pH一次。 B.三天氯化铵负荷试验：每天口服NH4Cl 0.1/kg(BW)共3天，第3天反复测定尿pH。 C.氯化钙负荷试验(单天或3天)：剂量与NH4Cl负荷试验相同，但胃肠刺激较小。氯化钙口服之后在小肠内发生下列反应，消耗肠道内NaHCO3，加重代谢性酸中毒： CaCl2+2NaHCO3←→CaCO3+CO2+H2O+2NaCl 正常人在本试验出现显著酸中毒时，尿pH可下降至5.5以下，同时尿铵排泄率也增加到70mmol/24h以上。dRTA患者尿pH持续>5.5，尿铵<40mmol/24h。 ③碳酸氢钠负荷试验：给予大剂量NaHCO3使其血浆浓度升高到肾阈值以上，让大量HCO3-进入远端肾单位后，如该处H+排泌功能及H+梯度的维持能力正常，则有大量H2CO3形成。正常远端肾单位上皮细胞顶膜表面缺乏CA，H2CO3得以排出肾外，在尿路内缓慢分解成H2O和CO2，尿CO2分压(UPCO2)显著升高。如远端肾小管H+泵功能障碍或反漏增加时则UPCO2不增高。具体试验方法是： A.静脉注射法：7.5%NaHCO3以1～2ml/min的速度持续滴注，待血HCO3-上升后每5～30 min直立位向盛有液状石蜡的容器中排尿1次，测定尿pH和UPCO2，直至连续3次尿pH达7.8以上为止。在后两次留尿中间抽血测PCO2。 B.口服法：试验日晚禁水，分次口服NaHCO3 200mmol(1gNaHCO3=12mmol HCO3-)，次日晨留尿及抽血测PCO2。正常人尿HCO3-增至150mmoL/L或尿pH>7.8时UPCO2>9.31kPa，或血-尿PCO2差>2.66kPa。dRTA时血-尿PCO2差值<2.0kPa。 ④远端肾单位H+、K+排泌刺激试验：给予某些药物负荷之后，增加远端肾单位管腔内Na+浓度，促进皮质集合管形成跨膜电位差，管腔内电位降低，刺激该处的电压依赖性H+、K+离子排泌。常用的方法有： A.中性磷酸钠负荷试验：将中性磷酸钠溶于生理盐水中，以150µmol/min的速度静脉滴注30mmol中性磷酸钠后抽血及留尿送检。Na2HPO4中的Na+被重吸收后，HPO42-接受1个H+生成H2PO4-，后者不易返漏。所以，梯度缺陷不会影响试验结果。当尿磷酸盐达20～30mmol/L时，UPCO2比BPCO2高3.99kPa，dRTA时应低于3.33kPa。 B.硫酸钠负荷试验：低钠饮食数天，试验前12h口服9α-氟氢皮质酮1mg，或于试验前12h和4h分别肌注去氧皮质酮5mg，试验开始后在40～60min内静滴4%硫酸钠500ml，滴完后收集2～3h尿送检。本试验结果不受梯度缺陷的影响(硫酸盐不易返漏)。如尿pH>5.5，提示dRTA。 C.呋塞米负荷试验：呋塞米抑制髓襻升支粗段Cl-重吸收，Na+重吸收因而减少，使Na+进入远端肾单位增加。静脉给予呋塞米1～1.5mg/kg，30min后反复留尿送检。呋塞米使正常人尿K+排泄增加，不仅与皮质集合管腔内产生负电位有关，而且还与增加集合管内尿流速度有关。尿流速度越快，K+排泌越多。远端肾单位H+、K+排泌刺激试验结果的判断应以自身对照为准，因为这有利于排除肾功能不全(肾单位数减少)对某些指标的影响。所以，在试验开始前都要常规留血和尿标本。这类试验的判断指标包括远端肾单位的H+排泌功能和K+排泌功能两类。前者包括观察试验前后尿pH、尿铵排泄、UPCO2或U-BPCO2等;后者包括尿K+排泄率及K+滤过排泄分数。远端肾单位酸化功能正常者这类负荷试验之后尿pH<5.5，尿铵排泄率、UPCO2、尿净酸排泌率、尿钾排泄率和K+滤过排泄分数均较试验前显著增加;而dRTA患者则出现H+排泌障碍的表现，可伴有或者不伴有K+排泌障碍。伴有K+排泌障碍者可诊断为Ⅳ型RTA。
小儿全远端型肾小管酸中毒的诊断
小儿全远端型肾小管酸中毒的检查化验
1.尿酸化试验 常有一定程度的肾小球功能受损，但本病往往在慢性肾功能不全出现前即有高血氯性代谢性酸中毒及高钾血症。江永娣等认为尿酸化试验是诊断RTA首选的筛选试验，治疗后数年仍阳性。40/115例是通过检查该化验发现RTA的。
2.肾小球滤过率降低 通常GFR>20ml/(min.1.73m2)，而且GFR下降难以解释酸中毒程度。
3.尿检 如微量蛋白、Tamm-Horsfall糖蛋白均能反映小管间质损害。无糖尿、氨基酸尿、高磷尿症等近端肾小管的功能障碍。酸中毒时，尿可呈酸性，但尿氨仍然减少。尿HCO3-排量极少或无,在血HCO3-浓度正常时,尿HCO3-排量常增多,尿NH4+明显降低,尿钾减少。尿HCO3-排出量增加，尿氨生成减少。
4.血生化 血生化改变与pRTA类似，血Cl->105mmol/L，pH<7.35，HCO3-<22mmol/L。
5.其他 抗肾集合管抗体(+)，提示免疫性疾病。本病通常不出现肾钙化与肾结石，骨损害仅见于尿毒症患者。 影像学检查心电图检查和B超检查等，有相应发现，可助诊断与鉴别诊断。
小儿全远端型肾小管酸中毒的鉴别诊断
诊断本病时应注意与高血钾远端肾小管性酸中毒鉴别。两者均表现为高血钾和酸中毒，但本病在酸血症时，尿pH<5.5，而且如果肾小球滤过率无明显下降(>40ml/min)，在碱化尿液后，尿与血CO2分压之差>2.66kPa(20mmHg)。当尿HCO3-丢失增多而血HCO3-浓度正常时，易与pRTA混淆，鉴别要点在于本病在酸血症时，NH4+排出减少，可用硫酸钠滴注试验鉴别。
小儿全远端型肾小管酸中毒的并发症
可并发呼吸肌麻痹至呼吸困难，严重者发生心室颤动，肾功能不全，低血压或高血压等。RTA患者极易发生佝偻病、软骨病、低钾性肾病、肾钙化或肾结石，应予注意。有文献报告，某些不明原因的猝死，可能与不完全性RTA引起的低钾血症有关。
小儿全远端型肾小管酸中毒的预防和治疗方法
(一)治疗
1.降低血钾
(1)限制钾摄入：<30mmol/d，避免用含钾药物。
(2)排钾利尿剂：DHCT 2mg/(kg.d)或呋塞米每次mg/kg，1～2次/d。
2.碱性药物 由于远端肾小管排H+减少在体内潴留，引起代谢性酸中毒，而近端肾小管酸中毒时，HCO3-重吸收功能障碍，患儿碳酸氢盐的肾阈降低至17～20mmol/L以下(正常为25～26mmol/L，小婴儿为22mmol/L)，即使血浆HCO3-正常时，由于肾阈降低，滤液中的HCO3-大量从尿中排出，引起酸中毒。碱性药物的应用在于纠正酸中毒，早期使用能使临床症状得以改善或完全消失。常用制剂有2种：
(1)碳酸氢钠：碳酸氢钠可直接发挥作用，急性或慢性酸中毒时均可采用。1.5～2mmol/(kg.d)，既可纠正酸中毒又能降低血钾浓度。治疗过程中需根据血碳酸氢盐或二氧化碳结合力及24h尿钙排出量调整剂量，其中尿钙排泄量是指导治疗较敏感的指标，应调整剂量使24h尿钙排泄量在2mg/kg以下。碳酸氢钠剂量过大可产生腹胀，嗳气等副作用。
(2)枸橼酸盐混合液：有2种制剂，一种为枸橼酸钠、枸橼酸钾各100g，加水至1000ml，每毫升含碱基2mmol。另一种为枸橼酸钠100g、枸橼酸140g，加水至1000ml，每毫升含钠1mmol。剂量为1mmol/(kg.d)，分～5次口服。
3.盐皮质激素治疗 氟氢可的松(fludro-cortisone)0.01mg/(kg.d)，可纠正酸中毒并降低血钾。
4.原发病治疗 最重要的是治疗原发病和对症治疗。
5.钙制剂应用 慢性酸中毒可导致尿钙排出增加，妨碍25-(OH)D3转变为1,25-(OH)2D3，此外，有些病人胃酸缺乏，影响肠道对钙的吸收，使血钙偏低。低血钙可引起继发性甲状旁腺功能亢进，增加磷廓清，血中磷酸盐与钙离子降低则使骨质不能矿化，形成佝偻病;在纠正酸中毒过程中也可出现低钙血症，甚至惊厥。均需要补充钙剂。严重低钙血症可静脉滴入10%葡萄糖酸钙，每次～1.0mg/kg或5～10mg/次，加倍稀释后缓慢输注。同时进行心脏监护，心率低于60次/min时则停止注射，以防发生心搏骤停。必要时可间隔6～8h重复使用。一般低钙可口服钙剂，按15mg/kg钙离子补充。
6.维生素D治疗 慢性酸中毒可影响维生素D及钙代谢，特别在肾小管酸中毒并有明显佝偻病时需补充维生素D。它可促进胃肠黏膜和肾小管对钙的吸收，提高血钙浓度，有利于骨的矿化。可选用以下维生素D制剂：
(1)普通维生素D2或D3：剂量可自5000～1万U开始，渐加量，个别可高达10万U/d。
(2)25-(OH)D：50µg/d，或双氢速甾醇(双氢速变固醇)0.1～0.2mg/d。
(3)1,25-(OH)2D3：剂量为0.5～1.0µg/d，可收到良好疗效，治疗过程中必须密切监测血钙，开始每周查1次，以后可每月1次。当血钙恢复正常，佝偻病症状减轻时，应减量，以防发生高钙血症及维生素D中毒。 7.利尿剂 对Ⅰ，Ⅲ型病例可减少肾脏钙盐沉积;对重症Ⅱ型病例需大量使用碳酸氢盐时，不仅可以提高碳酸氢盐的肾阈，减少尿中丢失，还可以减少碱性药物的用量;对Ⅳ型肾小管酸中毒同时使用利尿剂，有助于纠正酸中毒和降低血钾浓度。 8.Ⅳ型肾小管酸中毒的治疗 除按原则纠正酸中毒外，由于其病理改变缺乏醛固酮或远端肾小管及集合管对醛固酮反应低下，肾小管对NaHCO3 的重吸收减少，NaHCO3 排出增多，尿排酸、排钾、排铵减少，致使H+及K+在体内潴留，引起代谢性酸中毒和高钾血症。故Ⅳ型患儿禁忌补钾。Ⅳ型肾小管酸中毒常见于Addison病，先天性肾上腺皮质增生症(又称肾上腺生殖器综合征)及肾发育不良等，须补充糖皮质激素或盐皮质激素，目前常用的糖皮质激素为氢化可的松，剂量10～20mg/m2,盐皮质激素多应用氟氢可的松，剂量0.15mg/m2。如肾小管酸中毒并有肾浓缩功能受损，必须供给充分的水分。
(二)预后本症多数病例需要长期治疗，甚至需终生治疗。应定期门诊随访测定血的pH值，碳酸氢盐浓度和尿钙排出量，谨慎调整药物剂量。其预后取决于早期诊断，早期合理治疗和长期坚持规律性治疗。若能早期合理治疗，可预防严重肾钙化和肾功能不全，预后较好。若中断治疗，代谢性酸中毒所致临床症状可复发，则导致肾功能不全或衰竭，预后不良。
小儿全远端型肾小管酸中毒的护理
积极治疗原发性疾病，如对肾上腺皮质疾病者给予激素替代治疗等，避免补充氯化钾过多，使用过量保钾利尿剂、肝素、前列腺素抑制剂等，并禁服用对肾功能有损害的药物及食物。应加强锻炼、增强体质，可服用六味地黄丸等。
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