医院药学/药物的吸收

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医院药学

生物药剂学
- 生物药剂学的实验设计
- 药物的吸收
- 药物的分布
- 药物的代谢
- 药物的肾排泄
- 剂型与疗效

药物被机体摄取的过程为吸收，即是：药物从用药倍位进至循环系统的过程。药物的吸收倍位有胃、肠以及口腔、直肠及皮肤等。

（一）消化道吸收

1．消化道上皮细胞细胞膜（生物膜）由于药物在消化道内是透过上皮细胞而吸入循环系统，故上皮细胞膜的性质决定药物吸收的难易。

2．药物吸收机制

（1）被动扩散（passivediffuson）脂溶性药物由被动扩散透过生物膜，由高浓度区到达低浓度区不需要消耗能量。服药以后，胃肠液中浓度高，细胞浆液内浓度低，药物能被动扩散通过，又以同样机理转运到血液而吸收。被动扩散可用Fick第一定律解释。dc/dt=k△c=k(C1?/FONT>C2)C1和C2是膜两侧的药物浓度，k是比例常数，比例常数k包括扩散系数、药物穿透的面积和生物膜厚度。

（2）主动转运（activetranqporticarrier-mediatedtransport）一些机体所必须的物质，如单糖、氨基酸等，是借助于载体的帮助，能从浓度浓度处往浓度高处逆向转运。载体量是有限的，在吸收部位，药物达到某一临界浓度时，转运系统变成饱和，浓度再大也不能加快药物的吸收速度；而不像被动力扩散，其吸收速度与浓度成正比，对主动吸收的药物可能存在某上最适剂量，超过此剂量不会有更高的治疗效应。这种转动需要消耗能量。

（3）促进扩散（facilitateddiffusion）有相当多的物质，如一些非脂溶性物质或亲水性物质借助于细胞膜上载体物质的帮助，从高浓度向低浓度区扩散，也不需要消耗能量。扩散速度取决于膜两侧浓度差。与被动扩散的区别在于它借助于膜上载体的结合或释放而扩散的。

（4）膜孔转运（poretransport）能通过上皮细胞的细孔（平均半公式为4A）那样大小的物质则可穿过这种冲满水的细孔而被吸收，膜孔转运的吸收速度，受药物分子或离子的大小、浓度以及水的吸收速度影响。综一所述，多数药物的吸收属于“被动扩散”，故胃肠道上皮细胞对这些药物起着脂溶性屏障的作用，其中脂溶性药物通过被动扩散而吸收，非脂溶性药物的扩散通过屏障则相当困难。

3．消化道生理及药物吸收

（1）消化道及其pH值：药物口服后通过胃肠道时，其不同表面特性的解剖区域会影响药物的吸收速率。胃肠道组成有三大部分：胃、小肠及大肠。药物口服后首先接触的是胃，胃的表面积有限，pH值变化很大，纯胃液的pH＜，当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后，其pH即改变为1~3。一般空腹时可降低pH1.2~1.8，食后，正常人的胃内容物可上升到pH3~5。某些药物及食物可能对胃液的分泌或中和胃液影响特别大，如抗胆碱药阿托品和普鲁本辛，脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌，制酸药则使pH升高。有胃中的pH环境下，弱酸性药很容易吸收。

（2）胃排空速率与药物吸收：在胃肠中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效的出现决定于药物离开胃进入十二指肠的速率，需要立即止痛的药物如何待因，延迟胃的排空将延迟镇痛作用的开始，对有些受胃酸和胃酶活性影响不稳定的药物，胃的排空缓慢也影响药物的有效性，如苄青霉素的降解程度决定于它在胃内停留时间，在胃酸条件下能解离为离子的胺类药物及包肠衣制剂等胃空速率对疗效的开始是十分重要的。

4．药物理化性质对吸收的影响

（1）药物的解离常数与脂溶性的影响：前面已讲过消化道上皮细胞膜具有脂质膜的特性，这样就对非离子性的有机弱酸和有机碱易吸收，离子型难吸收。非离子型与离子型的比例与环境pH直接相关。同时，吸收速率又与油/水分配系数有关。一般是脂溶性愈强吸收愈好，这种关系称为pH—分配学说。溶液中非离子组分是药物的解离常数与消化道腔液pH的函数。其关系可用Hendessen-Hasselbalch缓冲方程式表示。

（2）溶出速率：药物以片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂口服，或用植入片或混悬剂肌注，其吸收过程为：固体药物→崩解→溶解→生物膜→吸收。溶出速率的理论依据是NoysWhitney的扩散溶解理论。

（3）多晶型：化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同的晶型这种现象称为多晶型。有机化合物的多晶型现象极为普遍。例如38种巴比妥药物中有63%有多晶型；48种甾体化合物有67%有多晶型。晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型其熵值最小，熔点最高，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转化为稳定型。亚稳定型的熵值高、熔点低、溶解度大，故溶出速度也较快。因此可因晶型不同而呈不同的生物利用度，为较晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。

5．药物在消化道中的稳定性药物不仅在贮藏期应有足够的稳定性，且应在胃肠液中保持稳定，由于胃肠液中的消化酶或pH的作用可导致某些药物的活性减低或失效。

（二）口腔吸收

1．口腔的生理特点口腔粘膜上皮是多层扁平上皮细胞，仅舌表面及口唇部有角化现象。口腔粘膜分布着许多血管，在粘膜内层形成大血管网，口腔吸收后，药物通过颈内静脉到达心脏。随血液循环由全身分布，不存在胃肠道吸收后遇到的首过作用，口腔每天分泌1~2升唾液，其平均pH为6左右。

2．口腔的药物吸收口腔粘膜上皮细胞膜也由脂质体构成，故能充许脂溶性药物通过，其吸收属于被动扩散机制，与分配系数很有关系。口腔给药法可将舌下片放于舌下，也有将口腔片置于面颊与齿之间，这些片剂中的药物被唾液溶解后，通过口腔粘膜吸收，对于胃酸中灭活或首过作用大不宜口服的药物，应考虑从口腔吸收。如硝酸甘油是一种酯，认为口服后能水解，以致到达循环这前即失效，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心绞痛，故以口腔给药最为适宜。

（三）直肠吸收

1．直肠的解剖与生理直肠是大肠的末端，长约20cm，直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，故直肠不是药物吸收的合适部位，但近肛门端血管丰富，故也是某些剂型如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位，吸收效果良好。药物从直肠吸收主要有两条途径：一条是通过直肠上静脉经门静脉进入肝脏进行代谢后再循环至全身；另一条是通过直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉绕过肝脏直接进入血液大循环。关于栓剂中药物的吸收情况，据放射性同位素研究报道，当栓剂塞入距肛门口约2cm处，其所含药物可不经过肛门系统而吸收总给药量的50~75%；硫酸钡栓剂经X射线透视发现，当该栓剂距肛门口约6cm处时，药物在此倍位的吸收，大部分要经上直肠静脉进入门一肝系统。所以栓剂中药物吸收与其塞入直肠的深度有关，应距肛门口约2cm处为妥，这样吸收的药物在一半以上可避免肝脏首过作用。

2．直肠的药物吸收

（1）脂溶性与解离度：直肠粘膜是类脂膜，药物在直肠中的吸收也是通过类脂膜与微孔途径吸收，药物从直肠的消失符合一级速度式，故直肠吸收也属被动扩散。直肠粘膜的pH值对药物的吸收速度起重要作用，但一般直肠液的pH约为7.4，且没有缓冲能力，故药物进入直肠后的pH值变到能增加未解离药物所占的比例量，就极其可能其增加药物的吸收。

（2）药物的溶解度与粒径：药物的溶解度对直肠的吸收有一定影响，溶解度小的药物，因直肠中的分泌量较少，药物溶解量少，吸收也少，药物水溶性较大时，吸收也增加。药物的基质中不溶而呈混悬分散状态时，其离子大小能影响吸收。如阿斯匹林栓剂，当一种阿斯匹林如过800~100目筛的粉末，平均粒径为163μm，比表面积为320cm²/g时，另一种大粒的阿斯匹林相比，后者每13粒重600mg，其比表面积只有12.5cm²/g，这两种栓剂经健康受试者使用后12小时，粉末制的栓剂其总水杨酸盐排泄累积量为大粒的15倍。

（3）栓剂基质的影响：栓剂给药后，首先药物从栓剂扩散面的基质中释放出来，分散或溶解到周围的水性体液中，方能被粘膜吸收而产生疗效，用作全身治疗的栓剂，要求药物从基质中迅速释放出来，而基质对药物释放有一定影响。栓剂中药物吸收的限速过程是基质中药物释放到水性体液这一步。所以药物从基质中释放的快，可产生较快而强烈的作用，反之则作用缓慢而持久。由于基质种类和性质的不同，释放药物的速度和对药物影响的机理亦不同。

（四）注射吸收注射剂除有时作关节腔内注射或神经阻断以发挥局部作用外，通常无论在新药研制以及临床各阶段中多用于发挥全身作用。有些药物或因在消化道分解，或因本质上难以吸收，只能采用注射给药；相反，也有不少药物不适于注射。

1．给药部位与吸收途径从给药方法上注射剂与其它给药方法的不同点之一是，注射操作需用注射针刺入组织内部，从而产生损伤，无论肌肉注射或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环，从而可以预测吸收快，注射的药物一旦分布到结缔组织后，即向循环系统进行。

2．影响吸收因素除药物分子和生物膜的物理化学性质外，还有种种因素影响吸收的速度。如给药部位的选择，药物的浓度，热力学活性等对吸收速度均有重要关系。

（1）药物吸收因素：药物分子本身以及注射剂剂型本身的理化性质，常常影响药物的吸收，作为药物固有的属性，首先是它的分子量，药物分子量越大吸收愈慢，分子量相当大的药物，通过毛细血管壁细孔或实质部分均有困难，只能以淋巴部位作为主要吸收途径，而淋巴循环要比血循环慢得多，淋巴流速只有血浆流速的万分之一。

（2）生理因素：血流的变化对注射倍位的药物吸收影响很大，前述理化性质的影响，大多是血流维持恒定的情况下所体现的。如果某些原因引起血流变化时，则理化因素被掩盖。血流与吸收的关系是在血流量大时吸收速度基本固定，吸收的限速过程不是血流速度，而是药物的扩散。但当血流慢时，则血流速度变为主要因素。

（五）皮肤吸收皮肤经常受到许多化学和物理作用的侵袭，当某些合成化学品，有毒气体和液体、化妆品和药物渗入皮肤时会产生局部或全身毒性，若大面积涂布时皮肤的总吸收量也很可观。另外，皮肤病灶深浅不同，要求产生作用部位也不相同，近年来利用皮肤给药而达全身吸收正日趋重视。

1．皮肤及药物透皮吸收药物透皮吸收的途径至今仍有争论，但从皮肤的解剖来看，可有三条解剖途径：透过完整的表皮：一般认为完整表皮具有类脂膜特性，肥许脂溶性药以不解离型式透入皮肤，解离型的较难透入。通过毛囊、皮脂腺：药物进入毛囊口就可能通过毛干或毛囊壁间隙或皮脂腺到在角质层以下的部位，再通过囊壁上皮细胞进入真皮或皮下组织。皮脂腺分泌物是油性的，也有利于脂溶性药物的透入。若制剂中加入表面活性有助于药物等毛囊接触，对吸收有利。通过汗腺：汗腺是否为药物吸收的通道尚无定论，如手牚皮肤虽汗腺很多，但过物质的渗透性除水以外都是比较小的。

2．影响透皮肤吸收的因素当药物与皮肤的接触面积有限时，吸收速度及吸收的药物总量，与其他部位相比是较小的，但单凭这一点并不能否定透皮吸收的重要性，特别是的年来通过透皮吸收作为产生全身吸收作用的给药途径也是一个较新发展。

（1）皮肤状况：皮肤的应用部位，表皮各层的厚薄粗细、毛孔的多少等与药物的渗透都有关系。一般角质层厚的部位不易透入，儿童皮较成人易吸收，粘膜吸收比皮肤要快得多。皮肤下不同部位对于吸收有不同影响，其速度依次下列次序增加：足底＜前下臂＜脚背、颅顶盖＜大腿上部及耳廓后部，在毛囊较大或较多的区域吸收较多，而在角质层较厚的地方吸收就减低。

（2）药物的理化性质：皮肤吸收药物的量，一般随药物在赋形剂中浓度的增加，仅有少数几种化合物增加浓度反而引起吸收速度的显著减少，如用较高浓度对皮肤产生腐蚀作用的物质如苯酚，由于造成人为的屏障（常有明显的痂皮形成）故阻碍了有效的渗透。物质的溶解性能对于渗透生物膜能力有很大的影响，溶于类脂物的物质由于细胞膜含有类脂物故能被通过，而水溶性物质需在细胞壁蛋白质离子水合后才能通过。非常亲油的药物可聚积在角质层而不被吸收。离子型药物与分子型药物相比吸收较慢；分子量与吸收速率之间存在反比关系，即小分子渗透比大分子快，他子量在3000以上时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。