食管克罗恩病
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克罗恩病(Crohn’s disease)是一种胃肠道的慢性、非特异性的全壁层肉芽肿性炎症，病变呈节段性分布，可累及从口腔到肛门整个消化道的一段或可同时侵犯若干段，病变部位分布中小肠、回肠末段约占90%。食管克罗恩病(Crohn’s disease of esophagus)广义地讲，是指克罗恩病累及食管，食管病变是整个克罗恩病的一部分，大多数伴发有广泛的胃肠道克罗恩病，并有胃肠道外表现。
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食管克罗恩病的病因
(一)发病原因
克罗恩病的病因迄今未明。可能与下列因素有关：
1.感染 由于其病理学表现类似结核病，过去有人认为本病可能由结核杆菌引起，现在多认为克罗恩病是由病毒感染而引起的。但未证明任何病毒和本病的发病有关。
2.遗传 临床资料显示在同一家族成员中的发病率本病较高，在不同种族间的发病率有明显差别，提示其发生可能和遗传因素有关。但尚未发现遗传规律，可能与多基因或多因子控制的遗传有一定关系。
3.免疫反应 因本病主要病理改变是肉芽肿性炎症，属于迟发型变态反应常见的组织学变化，目前有人认为克罗恩病的发病与免疫反应有关。并且在组织培养中，其循环淋巴细胞对自体或同种(包括胎儿)结肠上皮细胞有细胞毒作用;约半数病人的血清中发现抗结肠上皮细胞抗体或出现循环免疫复合物，提示存在体液免疫异常。本病常出现肠外损害，如关节炎、虹膜睫状体炎、硬化性胆管炎等，且经肾上腺皮质激素治疗后能使病情缓解，提示存在细胞免疫异常。上述特点表明克罗恩病可能是自体免疫性疾病。但在克罗恩病的发生与发展中，免疫反应的作用、地位和确切的发病机制有待于进一步研究。
(二)发病机制
所有部位的克罗恩病均具有相似的病理解剖学特征。
1.大体标本所见 Madden等(1969)认为食管克罗恩病在大体标本上最为突出的特点是病变累及食管壁的全层，即病变过程呈透壁性，病变浸润肌层并导致受累食管黏膜层缺血性坏死，继而糜烂、脱落，形成浅表性溃疡。Gad(1989)报告的食管克罗恩病病例中，33%在显微镜下可见典型的微小肉芽肿。如无肉芽肿性改变，则其他组织学改变如黏膜水肿、糜烂、溃疡形成、淋巴管扩张以及炎症等表现，可作为食管克罗恩病的诊断依据。
2.镜下所见 食管克罗恩病最显著的组织学改变亦为非干酪性上皮样肉芽肿。这种肉芽肿由上皮样组织细胞聚集而成，可伴有Langhans多核巨细胞，其边缘有淋巴细胞环绕，中心无干酪性坏死;可见于管壁全层，但以黏膜下层最多见。其镜下特点为：病变呈透壁性改变，表现为肉芽肿或微小肉芽肿形成，多位于食管黏膜下、外膜下、肌间隙和引流区的淋巴结中，约60%的病例具有这一特点。另外还表现为局灶性淋巴细胞集聚，黏膜下层明显增厚(组织水肿、淋巴管和血管扩张及淋巴组织增生所致)。
食管克罗恩病的症状
一些患者急性突发起病(flare-up)，急性期食管克罗恩病因有食管炎或食管溃疡常引起吞咽疼痛，疼痛多位于胸骨后。口腔、咽部可见溃疡，会阴部亦可出现溃疡。经皮质类固醇治疗可能使食管溃疡愈合。一些患者可发展为慢性病变，这种全壁层的炎症和狭窄可导致吞咽困难和吞咽疼痛、恶心，患者常伴有食欲不振、倦怠、体重减轻。可伴有发热、关节痛、结节性红斑、贫血、口眼皮肤舍格伦综合征(干燥综合征)等胃肠道外表现。急性期血沉增快。
少数食管克罗恩病患者无症状，往往经内镜或X线检查才发现和进一步进行检查确诊。
在诊断思路和诊断程序上，对于有原因未明的吞咽疼痛、吞咽困难、胸骨后疼痛、恶心、呕吐、呕血症状的患者应考虑到食管炎症性病变和肿瘤的可能性。一般均应进行常规的食管X线检查和内镜检查(包括经内镜活检病理组织学检查)。如活检病理检查未提示食管癌或其他恶性肿瘤时，除应考虑其他食管炎外，尚应考虑食管克罗恩病。对于疑似病例，若能追查到食管外克罗恩病累及的其他部位，尤其是小肠、回肠末段、口腔、肛门病变时，这对食管克罗恩病的诊断是很有意义的旁证和依据。但由于病变好发于黏膜固有层或黏膜下层，所以经内镜活检难以达到深部组织，有时对黏膜深层炎性病变不能作出诊断。手术前诊断食管克罗恩病的可能较小。
食管克罗恩病的诊断
食管克罗恩病的检查化验
外周血象呈轻、中度贫血;白细胞计数一般正常，病情活动特别是存在并发症时可升高;血小板计数明显升高，且与炎症活动程度相关。病变活动时血清第Ⅷ凝血因子升高，血沉增快，C反应蛋白及其他急性时相性反应物如α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶、α2球蛋白、β2微球蛋白、A淀粉样蛋白等均可升高。新蝶呤是单核巨噬细胞受活化T淋巴细胞分泌的γ干扰素诱导后释放的物质，当细胞免疫改变时，尿新蝶呤增多，其水平与病情严重程度呈负相关。血清溶菌酶活力在CD及其他肉芽肿病变时均可升高。血清血管紧张素转换酶亦为肉芽肿病变的标志物，但在CD时其活力正常或降低。近年还发现，抗酿酒酵母抗体可能是CD的特异性标志物。
1.X线检查 食管钡剂造影在食管克罗恩病的不同时期可有不同征象。其特征为典型的潜行性溃疡及管壁增厚。这些溃疡的表现与疱疹性食管炎中所见相似，即孤立的、散在的多处溃疡。病变早期食管黏膜呈慢性溃疡性食管炎表现，即食管黏膜不规则增粗、变平及管腔狭窄;随着病变进一步进展，在食管腔内可见纵行裂隙状溃疡形成的条状存钡区，并有横行窦道与之交错，呈“鹅卵石征”(cobblestones);在病变后期，由于局部食管壁组织纤维化而导致管腔明显狭窄，管壁僵硬。上述病变初见于食管下段，以后逐渐向上蔓延，直至累及整个食管。偶有克罗恩病的主要X线表现为病变局部食管腔狭窄，食管黏膜中断或充盈缺损，管壁僵硬，不易与食管癌相鉴别。
2.内镜检查 食管克罗恩病的食管黏膜以炎性改变为主。内镜检查特征性表现：最早期食管黏膜变化为多发性、边界清晰的隆起性小红斑，其周围黏膜正常。随着病情进展，在上述病变基础上形成口疮样溃疡，单个或多个，大小不一，直径为0.1～1.5cm，邻近黏膜外观可完全正常;病情进一步发展，食管黏膜溃疡增大呈线形，长0.5～3.0cm，宽0.5～1.0cm，深0.1～0.5cm，边缘呈挖掘状，有些溃疡表面覆盖有坏死组织形成的膜。由于炎症侵犯食管黏膜下层，使其表面的黏膜层高低不平;以后病变部位可见多发性口疮样溃疡和(或)线状溃疡，溃疡底部覆盖白色纤维素，溃疡边缘呈红色;严重时受累食管壁因组织纤维化、增厚和狭窄而呈“花园浇水管”(garden hose)状;病变局部的食管黏膜可有不规则息肉样结节，呈“鹅卵石”样外观。食管腔中心的狭窄性病变组织构成炎性肿块与食管癌易混淆。
食管克罗恩病的鉴别诊断
食管克罗恩病是一种肉芽肿性食管炎，如作为克罗恩病的一部分，与其他消化道炎症疾病容易鉴别。如单独存在，则需要与食管结节病、食管真菌病和食管结核病进行鉴别诊断，前者较难鉴别，后者可通过细菌和真菌培养或涂片染色检查作出鉴别诊断。有些食管疾病酷似食管克罗恩病的表现，其中食管贝赫切特病(Behcet病)与克罗恩病的鉴别诊断尤为困难。食管肉瘤样变、食管静脉曲张、反流性食管炎有时也易与食管克罗恩病混淆。文献中有食管癌与克罗恩病并存及食管克罗恩病癌变的报道。
食管克罗恩病的并发症
食管克罗恩病合并有食管梗阻、穿孔、瘘管形成、癌变、大出血等严重并发症。
食管克罗恩病的预防和治疗方法
适当卧床休息。预防上呼吸道、肠道等感染，因感染可促使病情加重或复发。避免应用NSAID，以避免病情恶化。
食管克罗恩病的西医治疗
(一)治疗
食管克罗恩病的治疗原则基本上同克罗恩病总的治疗原则。目标是及时控制急性发作，维持疾病缓解，努力推迟手术时间，缩小手术范围，提高生活质量。除了有致命性的并发症如食管高度狭窄、化脓性的瘘管或窦道外，基本采用内科治疗。治疗方法主要包括皮质类固醇、氨基水杨酸、免疫抑制药等药物的应用和营养支持治疗。
1.药物治疗
(1)皮质类固醇：为中、重度患者活动期首选药。作用机制是抑制磷脂酶A2，减少白细胞介素1(IL-1)、白三烯(LT)和血小板活化因子(PAF)等炎性介质的生成，消除炎症反应，减轻中毒症状。常用制剂为泼尼松(prednisone)或泼尼松龙prednisolone)，0.25～0.75mg/(kg.d)。疗程6～8周。布地奈德(布地缩松)是新型皮质类固醇制剂，抗炎作用强，为泼尼松龙的15倍，用量为9mg/d。由于不良反应发生率低，故疗程可以较前二者疗程长，尤为适于兼作维持治疗用药。不像回肠或结肠克罗恩病后缓解慢、难以痊愈，食管克罗恩病对皮质类固醇治疗反应较好，食管溃疡病灶愈合能力相对较强。D’Haens等报道的一组14例患者，经皮质类固醇治疗后12例均随访5.3年，其中痊愈8例，病变持续者3例，复发者3例。
(2)免疫抑制药：包括硫唑嘌呤(azathioprine)、巯嘌呤(6-巯基嘌呤)和甲氨蝶呤(氨甲喋呤)，作为特异性核糖核酸合成抑制剂，可抑制T细胞介导的免疫反应而起抗炎作用。由于此类药物作用慢，一般用药3～6个月起效，故主要用于：
①经皮质类固醇等治疗无效者或长期依赖此类药物或出现严重不良反应者。
②并发食管瘘管或食管克罗恩病受累部位的病灶。
③单用或与皮质类固醇制剂联合应用，作为维持治疗用药。
④作为手术前后用药。
(3)氨基水杨酸类制剂：包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉秦(5-氨基水杨酸)、美沙拉秦(4-氨基水杨酸)。此类药物主要用于局限于小肠的克罗恩病，而且与泼尼松联用并不优于单用泼尼松的疗法。鉴于此类药物疗效尚不确定，故很少用于治疗食管克罗恩病。
近年，William等根据循证医学，荟萃分析，评价治疗克罗恩病的主要常用药物，建议：对于轻、中度的克罗恩病患者，可选用泼尼松、泼尼松龙或布地奈德(布地缩松)中任一种，疗程8～16周，复发者(6～12周内)再用一疗程，以后可用硫唑嘌呤、巯嘌呤(6-巯基嘌呤)或甲氨蝶呤(氨甲喋呤)维持治疗。需长期治疗者可用布地奈德(布地缩松)(6～9mg/d)，作为免疫抑制药的替代治疗，尤其是已中断免疫抑制药或对泼尼松有依赖者。
2.对症及支持治疗
(1)抗分泌剂：为减轻食管炎症症状、促进溃疡愈合，治疗食管克罗恩病常并用抗分泌剂如质子泵抑制剂或H2-受体拮抗药，以减少胃酸分泌和缓解胃食管酸反流。尤其是在应用皮质类固醇期间和合并有克罗恩病累及胃十二指肠者，并用抗分泌剂甚为有效。
(2)营养支持治疗：多数食管克罗恩病患者均有不同程度的营养不良，系因吞咽疼痛、进食困难、畏食、摄入不足以及炎症性疾病本身引起的消耗增加。营养支持治疗十分重要。应及时补充少渣的要素饮食，进食困难、有食管瘘管形成、不能保证热量需求者，应予全胃肠道外营养(total parenteral nutrition，TPN)。
(二)预后
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