神经氨酸酶抑制剂
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要想了解神经氨酸酶抑制剂（一种抗病毒药物），就必须先了解神经氨酸酶。
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神经氨酸酶
流感病毒表面有两种糖蛋白: 神经氨酸酶( Neuraminidase, NA) 和血凝素( Hemagglutitin,HA) 。神经氨酸酶（NA）是一种由相同亚基组成的四聚体, 其结构分为尾、跨膜域、茎和球状头4部分, NA的酶活性位点位于头部表面的一个凹陷内, 构成活性位点的氨基酸序列在所有甲、乙型流感病毒中高度保守。流感病毒的结构模式见图。
神经氨酸酶可催化裂解宿主细胞和病毒粒血凝素和NA上糖侧链末端的唾液酸残基, 从而促进新形成的病毒粒子从感染细胞中分离与扩散, 促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周围组织扩散。此外NA还同样具有病毒的致病性, 通过改变表面糖蛋白血凝素的碳水化合物部分, 增强病毒株的毒性；可直接激活TGFB, 引起细胞凋亡, 引起流感症状和气道炎症的发生。体外和动物试验表明,NA的抗体对流感侵袭有一定的保护作用。也就是说，流感病毒之所以猖狂，很大原因是因为神经氨酸酶的助纣为虐。
神经氨酸酶抑制剂的发展与现状
1969年Meindl 等合成了第一个可抑制流感病毒神经氨酸酶（NA）的抑制剂2-脱氧-2, 3-脱氢-N-乙酰神经氨酸( DANA, Neu5Ac2en, 1) , 但由于活性及其特异性太低, 无临床使用价值。1983年Colman等首次报道了NA与底物唾液酸复合物的晶体结构。1993年Itzstein等根据其结构特点, 用碱性的胍基替代DANA的4-OH, 就能导致对流感病毒NA抑制效果提高500倍, 4-胍基DANA( Zanamivir, 2)（中文：扎那米韦） 经临床试验研究表明: 可使流感症状减轻、病程缩短、并发症减少。但由于扎那米韦的口服生物利用率很低( < 5%) 仅可通过喷雾、滴鼻吸入等方式局部给药,幼儿和顺应性不良的老年病人均难以接受。1997年, Kim等设计了一种新型碳环流感病毒NA抑制剂GS4071, 并经乙酰化, 引入疏水基团形成口服剂型的原型药物Oseltamivir ( GS4104, 3)（中文：奥司他韦） 。实验证实, 其与流感病毒NA比对人的同类酶的亲和力大100万倍, 被认为是目前发现的特异性最高的药物。Os-eltamivir 由罗氏公司以商品名Tamiflu（达菲）于1999年在北美、欧洲和日本等地上市。第二种口服抑制剂Peramivir（中文：帕拉米韦）( RWJ-270201, 4) 是具有胍基和亲脂链的环戊烷衍生物。它对流感病毒NA的抑制效果相当于Zanamivir 和Oseltamivir, 并可口服, 目前已通过Ⅲ期临床试验。此外还有若干种神经氨酸酶抑制剂类药物正处于前期开发中, 如BANA-113( 5) 、BA-NA-206( 6) 、A-192558( 7) 、A-315675( 8) 等。
代表药物简介
扎那米韦( Zanamivir)
【药理作用】扎那米韦是流感病毒神经氨酸酶抑制剂。其对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行的，具有高度特异性。慢结合是本品分子中胍基部分的作用，且对流感A型病毒有特异性，对B型病毒作用较弱。胍基能将A型病毒唾液酸活性部位的、呈结合状态的水分子逐出而产生紧密结合，达到抑制效果。扎那米韦对A、B型多种病毒株均有极强活性。但对人单纯疱疹A、B型病毒，带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均无作用。
【不良反应】本品对哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗无效，甚至可能引起危险。文献报告使用本品后，轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛，引起支气管痉挛的患者应停药并通知其主治医生。患有呼吸道疾病的患者服用扎那米韦时，身边应备有吸入型速效支气管扩张药。
服用此药的其它不良反应包括：头痛、腹泻、恶心、呕吐、眩晕等。发生率低于2%，多为轻度反应。
动物试验表明：扎那米韦不会致癌、致畸、致突变，未见生殖毒性。扎那米韦在动物试验中能通过胎盘屏障，胎儿血药浓度明显低于母体。目前缺乏充分有效的研究结果证实怀孕妇女体内药物动力学，使用时应权衡对胎儿的影响。哺乳大鼠的乳汁中测得扎那米韦存在。但是，人乳汁中药物是否存在尚不肯定，哺乳妇女使用此药应慎重。该药物对老人及12岁以下儿童的不良反应尚不确定。
奥司他韦( Oseltamivir，达菲)
【药理作用】磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。
药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。
本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。
在III期临床试验中，病人从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60小时。这种治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时。与安慰剂对照，确诊为流行性感冒的病人服用磷酸奥司他韦可使疾病的严重程度减轻大约40%。更重要的是，磷酸奥司他韦减少那些与抗生素治疗流感受相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。
对自然获得的和实验室获得的流行感冒进行的研究显示：应用磷酸奥司他韦并没有损害人类对感染的正常的抗体反应。受试者对流感灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦的影响。
对病毒耐药的可能性给予了深入的研究。在临床分离株中，病毒耐药性的发生率取决于亚型，大约为2%。耐药病毒的携带者可以象正常情况一样清除病毒，临床上并没有趋于恶化的迹象。耐药基因型无优势可言，并且对人的感染性降低。
【不良反应】无论在体外或是在动物和人体内, 奥司他韦和GS4071均未出现毒性反应。当给予大鼠40～800mg/ ( kg·d) , 持续14天后, 未见任何毒性反应。当给药剂量超过治疗剂量的50倍时, 动物体重、器官组织学、血液学等参数也未见任何异常。在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出，奥司他韦（达菲）主要的不良反应显示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。
在2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。
对神经氨酸酶抑制剂的评价
流感病毒神经氨酸酶抑制剂的开发成功是目前探索抗流感化学治疗药物研究中的突破性进展。研究证实其能抑制流感病毒的复制, 降低其致病性, 可减轻流感发病时的症状、缩短病程、减少并发症、且毒性低。可以预计, 随着这类药物在临床上的推广使用, 将极大地减轻流感对人们健康的威胁。但目前此类药物生产成本过高限制了它们的推广使用; 而且其对儿童的安全性尚需进一步评估。
参看
参考文献
- 抗流感病毒新药——神经氨酸酶抑制剂.龚晓明, 许激扬, 丁玉林.中国药科大学生化教研室
- 流感病毒神经氨酸酶的结构、耐药及新型抑制剂作用的机制研究.李青.中国科学技术大学博士论文
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