家族性混合型高脂血症
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家族性混合型高脂血症(familial combined hyperlipidemia，FCH)是于1973年首次被认识的一个独立的病症。在60岁以下患有冠心病者中，这种类型的血脂异常最常见。另有研究表明，在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中，FCH为最多见的血脂异常类型。
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家族性混合型高脂血症的病因
(一)发病原因
由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚，也未发现具有诊断意义的遗传标记，故对其发病的病因不清。可能与以下因素有关：①FCH患者多伴有Apo B合成过多，因而体内VLDL的合成增加;②脂蛋白的结构异常，表现在LDL颗粒中含Apo B相对较多，因而产生小颗粒致密的LDL。③体内脂酶活性异常和脂质交换障碍;④载脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因异常;⑤脂肪细胞中脂解障碍等，参见发病机制。
(二)发病机制
FCH的发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与以下几方面有关：
1.载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B产生过多 多数学者发现FCH患者伴有Apo B合成过多，因而VLDL的合成是增加的。这可能是FCH的主要发病机制之一。但是，目前对于FCH患者体内Apo B过多产生的确切分子基础尚不清楚。
了解Apo B合成和分泌的细胞内过程，可能有助于弄清Apo B过多产生的基础。Apo B蛋白质有两种形式：一种Apo B48(分子量为250kD)，它是乳糜微粒的结构蛋白;另一种是B100(分子量为512kD)，是VLDL、IDL和LDL的结构蛋白，主要是由肝脏合成。两种Apo B是同一基因产物。
Apo B分泌调节机制尚未完全阐明。在HepG-2细胞中，Apo B是与胆固醇一起同在粗面内质网中合成。富含胆固醇的新生VLDL被转运到粗面内质网。三酰甘油也是在粗面内质网合成。在这里三酰甘油与VLDL组合成为成熟的VLDL。然后经高尔基体分泌出来。细胞内Apo B存在于两种功能不同的池：一个位于粗面内质网的膜上，属于退化通道;另一个位于内质网的腔内，参与VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白质修饰的影响。有人认为，在FCH时Apo B过多产生由于肝细胞内的Apo B调节机制障碍所致，引起含Apo B颗粒过多地分泌。此外，小肠合成Apo B的速率在FCH的发病中也起重要作用。
但是，也有人认为，血浆中Apo B水平升高可能与其基因异常有关。已知Apo B基因具有多态性，了解Apo B基因多态性与血浆Apo B水平升高之间的关系，对认识FCH的发病可能有帮助。Rauh等研究了FCH病人和正常血脂对照者的3种Apo B基因限制片段多态性(XbaI、MspI、EcoRI)，结果显示受试者间这3种等位的频率无差别。所以，认为Apo B突变既不是FCH的原发病因，也不会引起血浆Apo B水平改变。
2.小颗粒致密LDL增加 FCH除Apo B过多产生外，其另一特征是脂蛋白的结构异常。主要表现在LDL，即LDL颗粒中含Apo B相对较多，因而产生小颗粒致密的LDL。这种LDL颗粒的大小是与空腹血浆三酰甘油浓度呈负相关，而与HDL-C水平呈正相关。Sniderman等最早观察到在高载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血浆中以小颗粒致密LDL占优势。这种情况常伴有明显的餐后高脂血症，乳糜微粒残粒清除延迟。有研究表明，小颗粒致密LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。
3.脂酶活性异常和脂质交换障碍 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白代谢过程中一个关键酶，它在FCH的发病过程中所起的作用已逐渐被人们所认识。正常情况下，经过LPL作用，富含三酰甘油的脂蛋白颗粒如乳糜微粒和VLDL中三酰甘油被水解，并生成乳糜微粒残粒和VLDL残粒。这些残粒中胆固醇和Apo E的含量相对增多，因而与肝脏中的Apo E受体和LDL受体的亲和力也增加。在这一过程中，HDL中的胆固醇与富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中的三酰甘油进行交换。而且这种交换过程是通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)起作用。已证实，在正常情况下，LPL是体内富含三酰甘油脂蛋白颗粒清除的决定因素。有研究表明，1/3的FCH患者中，血浆LPL活性降低，提示LPL的基因异常可能与FCH发病有关。然而，单纯LPL缺陷，并不能解释所有FCH患者的高三酰甘油血症。此外，对FCH病人进行有关基因突变的普查，并没有观察到LPL基因突变与FCH患者的血浆脂蛋白异常表型间有直接的联系。由于Apo CⅡ是LPL的激活剂，几种Apo CⅡ的遗传变异亦伴有高脂血症。
绝大多数FCH患者都有高三酰甘油血症，一般认为这是由于血浆VLDL清除延迟所致。脂肪餐后，食物中脂肪转移至由小肠合成的乳糜微粒，后者在LPL的作用下转变为乳糜微粒残粒，再经肝脂酶(HL)、Apo E、残粒受体和LPL的共同作用而从血液循环中被清除。而VLDL残粒也参加这一过程的竞争。在FCH患者常表现有餐后高脂血症，这种餐后血脂水平升高持续时间延长可能是由于肝源性VLDL和肠源性乳糜微粒在同一分解代谢途径上相互竞争的结果。
FCH患者出现高三酰甘油血症时常伴有胰岛素抵抗的特征：空腹高胰岛素血症，体重指数中度增加，收缩期高血压，游离脂肪酸代谢障碍和血脂异常。
4.载脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因异常 有人对存在X2等位基因的7个家系进行研究，发现Apo AⅠ基因的XmnI标记和Apo CⅢ基因的高可变区与FCH的血脂异常表型之间具有高度的相关性。此外，也有报道认为FCH病人中XmnI和SstI频率增加。所以，推测Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇异常可能是FCH的发病因素之一。
虽然，已有不少研究报道提示FCH的发病与某些基因缺陷有关，但尚无一致的结论。目前观察到多种基因异常都有可能参与了FCH的发病，也提示FCH是一类在遗传上并非均一的疾病。
5.脂肪细胞中脂解障碍 有人对10例FCH病人和22例正常人进行有关儿茶酚胺促进脂解的研究，发现FCH病人的脂肪细胞中对于儿茶酚胺所引起的脂解反应明显减弱。并认为这种异常是发生在脂解连锁反应的最后步骤。同时直接测定FCH患者体内的脂肪组织中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase，HSL)活性，亦显示降低40%。
家族性混合型高脂血症的症状
1.男性患者早发性冠心病者相当常见。冠心病、心肌梗死的平均年龄为40岁，吸烟对促进其成为“临床心脏病”起显著作用。
2.本病患者中肥胖和高血压较多见，一般无黄色瘤，偶可见非特异性睑黄色瘤。
3.FCH的血脂异常特点是血浆胆固醇和三酰甘油均有升高，其生化异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。
曾有人将FCH与Ⅱb型高脂蛋白血症相提并论。此外，许多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲状腺功能减退症、肾脏疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影响因素(如糖皮质激素、雄性激素等)也可能引起Ⅱb型高脂蛋白血症。所以，在作出FCH的诊断时，首先要注意排除继发性高脂血症。
4.FCH最突出的特征是，在同一家族中，发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者，并有60岁以下发生心肌梗死者的阳性家族史。
FCH最突出的特征是，在同一家族中，发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者，并有60岁以下发生心肌梗死的阳性家族史。由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚，也未发现具有诊断意义的遗传标志，所以要建立FCH的诊断，了解家族史是必不可少的。现将FCH的临床和生化特征以及提示诊断的要点列出如下：
1.第一代亲属中有多种类型高脂蛋白症的患者。
2.早发性冠心病的阳性家族史。
3.血浆Apo B水平增高。
4.第一代亲属中无黄色瘤检出。
5.家族成员中20岁以下者无高脂血症患者。
6.表现为Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或V型高脂血症。
7.LDL-胆固醇/Apo B比例降低。
8.HDL2-胆固醇水平降低。
一般认为，只要存在第1、2和3点就足以诊断FCH。
家族性混合型高脂血症的诊断
家族性混合型高脂血症的检查化验
1.FCH的血脂异常的特点是血浆胆固醇和三酰甘油均升高，其生化异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。
2.血浆VLDL或LDL增高;血浆Apo B水平增高。
3.血浆HDL-C和Apo AⅠ轻度下降。
家族性混合型高脂血症的鉴别诊断
由于迄今尚无确切的实验室方法来确诊FCH，所以FCH的鉴别诊断很重要。在排除继发性高脂血症后,需要考虑的鉴别诊断有：家族性高三酰甘油血症、家族性异常β-脂蛋白血症和家族性高胆固醇血症。他们之间的鉴别诊断见表1。
1.家族性三酰甘油血症(familial hypertriglyceridemia，FHTG) 在FCH时,过多产生的是正常或小颗粒的VLDL,而FHTG是过多产生大颗粒的富含三酰甘油的VLDL,表现为单纯性血浆三酰甘油升高,分类为Ⅳ型或Ⅴ型高脂血症。此外,家庭成员中早发性冠心病的危险性并无明显增加。
2.家族性异常β脂蛋白血症(familial dysbetalipoproteinemia,FD) 表现为血浆胆固醇和三酰甘油水平同时升高,主要是由于VLDL浓度增加所致。所以,FD与FCH的鉴别有时是非常困难的。但是,FD患者常伴随肘关节或膝关节处结节性黄色瘤或掌黄色瘤，并有特征性的生化改变。此外，Apo E基因变异对诊断FD很有帮助。
3.家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH) 虽然主要是表现为血浆胆固醇浓度明显增加，但有时亦可伴有轻度的高三酰甘油血症，表现为Ⅱb型高脂蛋白血症。FH患者常有各种黄色瘤，尤其是出现于跟腱、伸肌腱、膝和肘关节等部位的黄色瘤，具有诊断价值。而FCH者则多无黄色瘤，LDL受体的功能是正常的。此外，FCH者发生高脂血症的年龄较晚，而FH者则较早，曾有报道FH在1岁前就发生高胆固醇血症者。
家族性混合型高脂血症的并发症
家族性混合型高脂血症的预防和治疗方法
(一)治疗
FCH患者并发冠心病的危险性明显性增加，所以纠正高脂血症是很有必要的。治疗的第1步是采用饮食疗法。不过，许多FCH患者单用饮食疗法难达到理想的降低血脂的效果，常需要考虑应用药物治疗。
已报道用于治疗FCH的药物有：烟酸、纤维酸类、三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和鱼油。
1.烟酸类药物 能抑制VLDL合成，并使LDL生成减少，所以适应于治疗FCH，但该类药物的副作用较多。
2.纤维酸类衍生物 是治疗FCH较为适合的药物。该类药物可显著地降低VLDL浓度，但降低LDL水平效果并不很明显。
3.HMG-CoA还原酶抑制剂 对FCH具有良好的降脂作用，这类药物不但能显著降低血浆胆固醇水平，也能使血浆三酰甘油浓度明显下降。
4.鱼油 能抑制VLDL的合成,对治疗FCH有一定的作用。此外，鱼油还能改善餐后高三酰甘油血症。不过鱼油的治疗剂量要求较大，才能获得有效作用。小剂量鱼油(<5g/d=一般无明显降血脂作用。
5.胆汁酸螯合剂(树脂) 如氯贝丁酚不适合用于治疗FCH，因为这类药物使VLDL水平升高，可加重高三酰甘油血症。
(二)预后
本病男性患者多表现为早年出现冠心病，发生心肌梗死的平均年龄在40岁左右。同时也是40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中最多见的血脂异常类型。
家族性混合型高脂血症的护理
1.目前对本病尚无特效的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。
2.患有此病的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。
3.患者要定期检测个人的血脂，使之维持在正常水平。
4.积极预防并发症。
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