医学遗传学/遗传咨询的病例举例
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本节举出一些遗传咨询中的常见实例加以分析。
例1某妇女曾生育过一先天愚型患儿，现再次妊娠，惧怕再生同病患儿前来咨询。
对此病人需先核实患儿核型是否21三体性。如果证实核型为47，XX（XY），＋21，则其再发风险为1／650～1／1000。如果此妇女已32岁则再发风险会增加至1／100（即6倍到10倍）。又如发现母亲为易位型携带者，则风险率大大增高，此时应嘱该妇女作绒毛、羊水细胞的产前细胞遗传学诊断。
例2 某男性，38岁，两次结婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2个月左右流产，故离婚，与第二妻婚后，女方受孕次亦均在3个月内流产，要求明确流产原因及是否能再妊娠。
本例显然是男方问题，特别是因为在询问病史中得知其第一妻与其离异后再婚生育正常。在3个月内自然流者50％的病因是由于染色体异常，特别是男方原因引起的更是如此，故首先检查了男女双方核型。女方核型正常，男主有13号染色体间的平衡易位t(13q;13q)。这类完全的罗氏易位携带者有5种：t(13q;13q)；t(14q;14q)；t(15q;15q)；t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于这类易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，这时应劝男方作绝育术，如双方同意可进行人工授精领养。如果是非同源罗氏平衡易位，如t(13q;13q)等，则仍有3／4的机会生产畸形儿、流产或生育同样的携带者，危害后代极大，也应劝阻再次妊娠。
例3 一对新婚夫妇，由于女方的弟弟患有苯酮尿症（PKU），害怕今后会生育PKU患儿前来咨询。
此例应首先证实女方弟弟是否确为PKU患者，因高苯丙氨酸血症伴尿中苯丙氨酸旁路代谢产物增多有高度异质性，至少有8种类型，故先要确诊其为经典的苯丙氨酸羟化酶缺乏的PKU。如果证实，则其父母应为杂合子携带者。这对夫妇女方为携带者的概率为2／3，男方为携带者的概率可从我国PKU人群发病率计出。根据国内11省、市新生儿筛查资料，PKU发病率为1：16500，由此算出基因频率约为0.0078，携带者的频率为1／65（2pq），故生育患儿风险为1／65×2／3×1／4＝1／390，风险率不高。如果风险率高者，比如一对夫妇已生育过1例PKU患儿要求再次妊娠时，风险率则高达1／4。此时，一方面应向求诊者说明再次生育患儿的危险性；同时也可告知目前我国已能应用聚合酶链反应（PCR）结合寡核苷酸探针技术对我国已发现的11种PKU点突变(约占70％病例)进行产前诊断，提供咨询者选择。
例4一对夫妇生了一个严重先天性聋哑患儿，此患儿呈单纯聋哑而无其他异常表现，他们前来咨询如果再生育出现聋哑儿的机会。
聋哑是非常复杂的症候群，有遗传性的，也有环境因素引起的；有先天性的，也有迟发的；有单纯性的，也有合并其他畸形的；有完全性的。也有不完全性的。所以对待这种情况，请耳鼻喉科专家会诊明确初步诊断是明智的。据估计耳聋发病率约为0.1%，与遗传病因素有关的病因达127种以上，有高度的遗传异质性。先天性耳聋属常染色体隐性遗传者占75％左右，常染色体显性遗传者占3％，其他原因不明者中相当一部分为多基因遗传，占20％，X连锁遗传者罕见（2％以下）。在确定上述遗传因素前还要仔细排除环境因素，诸如风疹、核黄疸、脑膜炎等。对严重性耳聋再发风险的估计可以根据Stevenson等的经验风险率（empiric risk rate）来判断（表12－2）。
有了表12－2列出的数字，还应考虑咨询者的实际情况。例如父母正常又非近亲结婚，生育一例患儿，按表12－2再发风险为1／6，但如果生育了3个正常小孩，则再发风险可低于1／6。本例父母正常又非近亲结婚，故再发风险应估计为1／6。当然，如果患儿伴有其他症状，就应力求作出疾病或某种综合征的较为准确的诊断，再作再发风险的估计。
表12－2 同胞或子女患先天性耳聋的风险
| 亲属情况 | 风险 |
| 父母近亲结婚 | 同胞1／4 |
| 2人以上耳聋父母，散发病例 | 同胞1／4 |
| 非近亲结婚父母，散发病例 | 同胞1／6 |
| 父母一方耳聋，散发病例耳聋 | 子女1／30 |
| 父母一方耳聋，伴有亲属耳聋 | 子女1／10 |
| 父母双方耳聋，伴一子女耳聋 | 同胞1／2.5 |
| 父母双方耳聋，一方亲属耳聋 | 子女1／7 |
| 父母双方耳聋，伴有亲属耳聋 | 子女1／3 |
聋哑患者由于难觅对象经常与聋哑人结婚，如果大部分为常染色体隐性遗传来估计，他们的子女应全部为聋哑患者，但实际调查结果约70％子女不发病，这是由于大多数父母携带者的是非等位隐性基因，因而出现双重杂合子而不发病的现象，因此对于父母聋哑的咨询应是谨慎的。尽管如此，他们生育聋哑子女的风险仍高达30％，故应嘱绝育为好（参阅第四章）。
例5 一对夫妇因生育了一个智力低下（mentalretardation,MR）的患儿前来就诊，咨询能否治疗？如再生育是否会出现同样情况？
本例是医生经常见到并十分棘手的问题，临床诊断常为“大脑发育不全”而无病因诊断。由于导致智力低下的原因非常多，而且许多原因又难以鉴别，所以比较合理的方法是抓住那些主要原因，以图得出初步印象。这些原因有下列几方面：
（1）染色体病：染色体病中，21三体性是引起智力低下最常见的原因，占MR的10％左右。列第二位的是脆性X综合征。因此对智力低下的患儿作染色体检查是必要的。
（2）单基因病：常染色本显性遗传（AK）的智力低下较少见，而常染色体隐性遗传（AR）的则较多见，如苯酮尿症、半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、溶酶体贮积症（尤其是粘多糖病）、小头畸形等。这类疾病约占MR的5％左右。X连锁隐性遗传病引起智力低下者首推G6PD缺乏症，导致新生儿黄疸诱发核黄疸，但在长江以北地区少见。
（3）多基因病：这类疾病占MR 的15％－20％，但往往表现为轻至中度智力低下，双亲智商偏低。
（4）环境因素：包括产伤、新生儿窒息缺氧、风疹、巨细胞病毒、致畸药物或毒物、宫内生长迟缓等。
所以对智力低下儿求咨询时，应先了解病史、生产史、家族史及检测智商（或根据自理生活能力、语言能力或学习成绩作智力初步判断）了解智力低下的程度，尽可能排除环境因素，最后根据伴发症状或体征作出拟诊。伴有形态学异常者必须作染色体检查。疑患遗传性代谢病者应做相应的生化学或分子遗传诊断。如果仍然找不出原因，就可能为多基因智力低下或其它未知病因。
咨询者最关心的是治疗问题，对于一些查明原因的代谢病如苯酮尿症、半乳糖血症、家族性甲状腺肿，可早期进行预防性治疗.,“禁其所忌”效果很好。其次，咨询者关心的是再生育问题，应告知防治MR应首先着眼于围产期保健，特别是避免产伤、新生儿窒息、缺氧等情况；对父母中有G6PD缺乏者应及早查脐血，如发现婴儿G6PD缺乏应采取措施防止核黄疸出现；对染色体异常者，如要再生育则必须作产前细胞学诊断。
应该承认并向咨询讲清，目前大多数智力低下儿尚无有效的药物，故应对智商高低不同者分别加以处理：智商在50－70者可训练做简单性技术工作或进弱智学校；智商在35－49者只能自理生活；智商在35以下者，则只能由他人照顾和监护。至于再次生育的再发风险依不同疾病而定。如考虑为多基因遗传的，再发风险＜50％，如已生育2个智力低下患儿则再发风险增至10％，患儿二级亲属再发风险约为1％
例6 一女性，22岁，由于本人无月经，外生殖器发育异常，前来求诊，咨询是否可结婚，婚后有无生育。
体检中发现该女性阴蒂肥大，呈龟头状，阴道末端与尿道同一开口，第二性征呈女性，乳房发育，腋毛与阴毛均呈女性分布，子宫、输卵管及卵巢可扪及。由于外生殖器特点及无月经应考虑两性畸形的可能性，此时作染色体检查是必要的。因为两性畸形分布真性与假性两类：真性具有两种性别表型，既有睾丸又有卵巢，核型多为46，XY／46，XX嵌合体，而男性假两性畸形，即睾丸女性化综合征，核型为46，XY，具有女性性征（参阅第75页）。本例核型检查结果为46，XX／46，XY，结合临床表现诊断为真性两性畸形。这类问题的处理宜极慎重，要充分考虑其性腺及外生殖器发育情况、年龄、社会性转化。在剖腹探查后发现左侧为卵睾，由于卵睾有可能恶性变，故建议切除，手术将阴道和尿道分开并做阴道成形术，这样婚后有正常性生活，并有可能妊娠。
例7 一位妇女，有一健康女孩已4岁，最近生育第二胎为男孩，于出生4天后出现严重新生儿溶血性黄疸，抽搐死亡，前来咨询原因及今后能否再生育健康男孩。
这种情况应考虑三种可能性：
（1）Rh血型不符合：这种情况在我国不多见，因我国人群中Rh阴性血型仅占1％－3％。为排除Rh血型不符合可作母亲Rh血型检查，如母亲为Rh阳性，则可排除。
（2）ABO血型不符合：例如母亲为O型血，父亲为A型、B型或AB型，导致胎儿为A型或B型。母亲的抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎血可发生免疫性溶血反应致核黄疸，可致命或导致智力低下，这种情况在我国比较常见，北方约半数新生儿黄疸是由此引起。但仅查出母子ABO血型不合还不能确诊，尚需检查新生儿血中否有抗A或抗B抗体，母血中抗A或抗B和抗体滴度也应相当高。ABO血型不合导致溶血一般较轻，引起核黄疸致死者较少见。
（3）G6PD缺乏症：这是我国南方新生儿溶血性黄疸最常见的原因，据统计占这类黄疸病例的1／2左右（参阅第八章）。
本例除应查证父母新生儿ABO、Rh血型外，应查母亲血G6PD活性。尽管第二胎男孩已故，仍应多考虑为G6PD缺乏症致死。应嘱咨询者如再生育时应留脐血作G6PD活性检查。如证实婴儿为G6PD缺乏，则应在黄疸出现前或早期服用苯巴比妥钠，并及时用光线疗法阻止黄疸发展，必要时换血以挽救患儿生命。
例8 一妇女在婚后才得知丈夫患有癫痫病，担心下代会出现癫痫病患儿，特来咨询。
癫痫原因极为复杂，可以由环境因素（如产伤、脑外伤、感染等后遗症）引起，也可由遗传因素所致。如果经神经科医生会诊后诊断为原发性癫痫者，则应详细了解患者家族史。若系谱分析认为常染色体显性遗传，则这对夫妇生育患儿风险达50％，应劝其不要生育，或用人工授精或领养代替。如不符合孟德尔遗传方式则可能为多基因遗传（大多数情况下如此），此时可参考表12－3列出的经验风险概率回答咨询者。
表12－3 原发性全身性癫痫的遗传风险
| 患者 | 临床癫痫 | 脑电图异常 |
| 单卵双生 | 85％ | 90％ |
| 双卵双生 | 4％ | 30％－50％ |
| 同胞 | 2％ | 10％ |
| 双亲之一 | 5％ | |
| 2个同胞 | 约8％ | |
| 双亲之一和1个同胞 | 约10％ | |
| 双亲罹患 | 约15％ |
例9一对夫妇曾生育过一个无脑儿，拟再生育，前来咨询是否会再生育先天性畸形儿。
单纯性无脑儿（不伴其他畸形）属多基因遗传病，其发病率在我国北方较高，与其他开放性神经管畸形一起统计可达1％以上，南方较少。其再发风险（包括其他开放性神经管缺损）为5％左右。如在其他亲属中有神经管缺损，则再发风险按表12－4的经验风险概率估计。
12－4 无脑儿及脊柱裂的再发风险
| 患者 | 风险率（％） |
| 一个同胞 | 5 |
| 两个同胞 | 12 |
| 一个级亲属 | 2 |
| 一个级亲属 | 1 |
| 双亲之一 | 4 |
一般性的再发风险估计不会使咨询者满意，应告诉咨询者本病产前诊断的可行性及可靠性，以解除其精神压力。
例10 一孕妇，10多年来一直在某化工厂工作，担心其将出生小孩会出现畸形，前来咨询。
人们往往因妊娠期接触过化学毒物，服用过某些药物，有病毒感染史或有从事与电离辐射有关工作的历史前来咨询，这是一类非常难以回答的问题。因为这些有害化学物质或射线的种类、剂量、接触及时间长短等都难以或无法估测。一般而言，已肯定能致畸的药物有：抗麻风药（如反应停）、抗凝血药（如新双香豆素）、酒精、抗癌药（氨基蝶啶等）、抗精神病药（如锂化合物）、抗癫痫药（苯妥英钠）等。至于其他工业化学制品、激素类致畸效应尚未确定。感染如风诊、巨细胞病毒、肝炎病毒、弓形体、梅毒都有可能引起畸胎。至于辐射则可有致突变或致染色体畸变效应。遇到这类咨询时，弄清下列问题对处理会有所助益。
（1）接触的是哪种有害物质？接触时间长短？接触程度（密切接触或一般接触）？
（2）妊娠的哪个时期接触过？因为妊娠的20－60天是高度敏感期，胎儿易受累，但2个月后胎儿敏感性迅速降低。
以上总是在大多数情况下是难以弄清的，即使咨询者能比较准确的回答您的问题，比如说，她在妊娠的4-5周患过风诊，今后她生育的小孩是否一定会出现先天畸形，亦甚难估计。故遇到这类问题只能根据以下原则处理：
（1）如果服用或接触是不是以上已知的化合物或药物，也无上述已知能致畸病毒的感染（可由病原体的基因诊断而获得一定信息），接触射线也不是长期（特别是性腺），即使接触也不是胎儿的敏感期，这时可向咨询者讲明致畸可能性甚小的道理，消除其畏怯心理。
（2）咨询者应脱离有害物质接触，如暂时或永久调换工种，或调换单位。
（3）若为射线接触，可作外周血染色体检查、姐妹染色体交换率（SCE）测定或微核试验，以期获得是否照射过量的证据。
（4）到妊娠14-24周作B超检查，可以发现胎儿外表畸形，甚至肠道或先天性心脏畸形。
本例可按上述原则处理。
（杜传书）
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