医学遗传学/突变和选择

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医学遗传学基础

群体遗传学
- 群体中的遗传平衡
- 突变和选择
- 近亲婚配
- 遗传漂变
- 迁移

1．突变率及其表达方式突变有其分子基础。因为自然界中普遍存在着突变，每个基因都有一定的突变率（mutation rate）。一般用每代中每一百万个基因中发生的突变数来表示，即n×10-6／基因／代。突变对遗传平衡的影响有正负两个.如一对等位基因A（显性）和a（隐性），由显性基因（A）突变为隐性基因（a）的过程。称为正向突变（forward mutation），其突变率以u表示；由隐性基因（a）突变为显性基因（A）的过程，称为回复突变（reverse mutation）,其突变率以v表示。设A基因的频率为p,a基因的频率为q,A基因的突变率为u,a基因的突变率为v,这样，每一代中就有pu或（1－q）u的基因A突变为a,也有qv的基因a回复突变为A。若（1-q）u>qv，则基因a的频率将增加，反之，(1-q)u< p>

(1-q) u=qv

u=qu=qv

u=qu+qv

u=q(u+v)

q=μ/u+v

p=v/u+v

在此情况下，突变频率完全由u和v 来决定。突变有时导致一个基因功能的丧失或变化。大多数可检测的突变是有害的，因此有突变就会面临选择，如果选择是中性，即中性突变（neutral mutaiton）。这种突变型既无害处亦无益处，选择性不显著。如我国汉族人群中，对苯硫脲（PTC）缺乏尝味能力的味盲（tt）的频率为9％，味盲基因（t）的频率为0.03，这里 =0.03。此PTC味盲基因（t）就可看成是来源于中性突变。它对人体既无特殊益处，也无明显的害处，选择作用也不明显。

2．选择和适合度 选择（selection）是指自然选择。选择对遗传平衡的作用是增加或减少个体的适合度（f）。适合度（fitness）是指个体在一定条件环境下，能生存并传递其基因于下代的能力。可以说是生存和生育率联合效应的最后结果，可用相同环境中，不同个体的相对生育率（fertility）来衡量。例如丹麦对软骨发育不全患者的调查，该病是常染色体显性遗传病，有矮小、指短、头大、低鼻梁、前额大等体征。在108例患者中，共生育了27个儿女，而他们的正常同胞475人中共生育了582个子女，如以正常人的生育率为1，该病患者的相对生育率（f）=(27/108)/(528/457)=0.2。这样表明在软骨发育不全患者中的适合度降低了，同时也说明相对生育率即代表适合度。人们可用类似方法求得其它遗传病患者的适合度。

选择系数（压力）（selectioncoefficient or pressure）是与适合度有关的概念，并以此来表示选择的作用，一般用s表示，它表明在选择作用下，降低的适合度。s与f的关系是：s=1-f。如软骨发育不全患者的适合度为0.02，其选择系数s=1-0.2=0.8。

3．选择对隐性 基因、显性基因和X连锁基因的作用及有关突变率的计算在一定条件下，一个群体的突变率可明显增高，形成突变压力（mutation pressure），使某个基因频率增高。另一方面，受某种环境条件的影响，某些突变型选择作用，使突变基因的频率降低，即选择压力。因此，一个群体保持遗传平衡，就是突变压力和选择压力之间达到平衡，这样，使群体的遗传结构趋于稳定，达到平衡状态。

（1）选择对显性基因的作用：在一个遗传平衡群体中，选择对显性基因作用较为明显，因为有显性基因的个体（AA和Aa）都可受到选择的作用。当选择对显性基因A不利时，杂合子Aa和纯合子AA都会被淘汰。这样，基因A最终会从群体中消失。这时如要达到遗传平衡，就要靠基因a突变为基因A来补偿。这样显性基因突变率可按下列公式求出： v为突变率,s为选择系数，p为基因A的频率，患者多为杂合子（H），其频率为2pq，由于p值很小，q≈1，2pq=2p。

p=1/2H,H=2p,故v=s×1/2H

也就是说每一代中基因频率因选择而降低为s× 1/2H，而在一个遗传平衡群体中被淘汰的部分将由突变率（v）来补偿，即按v=s×1/2H公式求出显性基因的突变率。例如软骨发育不全侏儒症，在丹麦哥本哈根市医院出生的94 075名儿童中，患该病的有10人，其发病率为10／94，075=0.0001063。又已知该病适合度为0.02，则其选择系数s为0.08。代入公式v=s×1/2H=0.08×0.5×0.0001063=42.5×10-6／代。此外，还有证据表明，随父亲年龄的增长，某些常染色体显性遗传的基因突变率增高。

（2）选择对隐性基因的作用：如只有隐性基因（a）纯合（aa）时才发病而面临选择。由于隐性基因大都可以杂合状态在群体中维持很多世代，因此，选择的作用对隐性基因频率的降低很慢，如选择对其不利时，最终将从人群中消失。而隐性基因频率在人群中基本恒定，这可能是基因A突变为基因a,以补偿因选择而被淘汰的有害隐性基因aa，即在一个遗传平衡群体中，被淘汰的部分将由突变率（u）来补偿。选择系数为s，每一代在基因频率的减少将为sq2，故u=sq+2，按此公式可以隐性基因的突变率。例如苯酮尿症（PKU）在我国人群中的发病率为1／16，500（0.000060），其适合度f为0.15，s=0.85，故u=sq2=0.85×0.00006=0.000051=51×10-6／代。可见此突变率相当高，因为PKU的适合度过低。

（3）选择对X连锁基因的作用；由于男性是半合子，X连锁隐性基因只要是致病基因便可表达而面临选择，所以致病基因频率q与就是男性发病率。而女性携带者的频率近于致病基因频率的2倍，但携带者的表型正常，不受选择影响。因此，从整个群体来说，男性致病基因频率只占全部致病基因量的1／3，选择系数为s,每代中因选择而被淘汰的致病基因为1/3sq，而被淘汰的部分由突变率（u）来补偿，故u=1/3sq。

例如甲型血友病男性发病率为0.00008，适合度f为0.25，则s=0.75，代入上式：u=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10-6／代，这样的突变率也是较高的。假肥大型肌营养不良（DMD）的突变率更高，u=20-100×10-6／代。

4．选择压力的变化对遗传平衡的影响 既然维持群体遗传平衡受选择和突变及其压力之间平衡的制约，则选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构。选择压力的变化主要有两方面：一是选择压力的增强，二是选择压力的降低，这两种情况可影响群体中某一表型的适合度增高或降低，从而使表型相应的等位基因的频率也发生改变。

（1）选择压力的增强：即选择压力越大，选择系数越高，引起基因频率变化越快。对常染色体显性遗传病，杂合子患者（Aa）的适合度为0，s=1，则群体中致病基因A的频率p在一代中间即可降低为0，下一代中致病基因频率将靠突变率来维持，因上一代的致病基因已被选择而淘汰，因此，基因频率的变化较迅速。对常染色体隐性遗传病，选择压力即使增强，纯合隐性患者aa的频率为q，基因AA的频率为p2，Aa的频率为2pq，aa的频率为q2。在aa的适合度为0，s=1时，则群体中基因a，只存在于杂合子Aa中。计算隐性致病基因频率降低所需世代数可按下列公式进行。

q1=q/1+q　 q2=q1/1+q2以后的世代为qn=q/1+qn

n=1/qn-1/q(n表示世代）

例如，常染色体遗传病白化病，其致病基因a在群体中的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)，n=200-100=100代。如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半，因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。

（2）选择压力放松（relaxation fo selection pressure）：由于选择压力的降低使致病基因频率增高，而导致遗传发病率增高。随着医学发展和诊治技术的进步，将有许多遗传病可以治疗或延长患者生命，他们可活到生育年龄，并结婚生育，这样是否会增加群体中遗传病的发病率呢？

对显性遗传病来说，若是致死的，其发病率完全由突变来维持。若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，这样，经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样数量增加。当然，该病病例也将逐渐增加，人们从遗传型视网膜母细胞瘤就已看到这种变化趋势。

对隐性遗传病来说，若是致死的，其发病率在完全放松选择的情况下，缓慢上升。例如，苯酮尿症的发病率约为1／10000，基因频率为0.01，突变率为50×10-6／代，该病可用低苯丙氨酸食品治疗。假定被治愈的患者生育率与正常人相同，即在完全放松选择后，致病基因频率要经达200代才能增加1倍，即0.01+0.5/100000×200=0.02。这时的发病率比原来增高4倍，这种变化要经200代即5000年后才能达到，所以上升是很缓慢的。

对X连锁遗传病来说，只有男性患者才面临选择。若该病是致死的，在完全放松选择后，也要经过3代，致病基因频率才可增加1倍，即男性患者的发病率增高1倍。

总之，在选择放松情况下，遗传的发病率会有所上升，但其速度是缓慢的。现今分子生物学的迅速进展，先进医疗技术不断涌现，其中基因治疗展示了美好的前景，人们有理由不必选择压力的放松增高遗传病的发病率而忧虑。

5．选择与群体中的平衡 多态性当选择压力向两个方面进行时，一方面是有害等位基因的维持，另一方面是它们的消除。也就是在一个群体中，只要等位基因存在，就会有两种或两种以上的基因型，其中最低的基因频率也不能仅用突变来维持，各基因型达到了遗传平衡，这种情况称为平衡多态性（balanced polymorphism）。

人类许多基因座位都存在着多态性，最稳定的多态性是突变基因由于有选择优势而形成。例如镰形细胞贫血症，在非洲黑人中，其纯合患者（HbsHbs）可高达4％，HbstHbA的基因频率分别为0.2和0.8。纯合子一般死亡。杂合子在群体中可高达32%，这是因为杂合子的血蛋白结构的有抗疟性，其适合度略高于正常人（HbAHbA）。这样，在恶性疟疾流行时，杂合子具有选择优势。杂合子的这种选择优势补偿了纯合患者死亡所失去的隐性基因（HbsHbs），因而维持了群体中的平衡多态性。类似的情况还有其它的有害基因，如地中海贫血、血红蛋白C、G6PD缺陷以及Duffy血型的Fy基因等。它们所以能在一定群体中维持较高的基因频率，就是因为有抗疟性使杂合子受到保护之故。

遗传负荷（geneticload）是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象，有人描述其为整个群体遗传的无能性。因为致死基因是经突变产生的，可使生物在成年前而死亡，其基因既不能传于下一代，当然也就不利于生物个体的生存和延续后代。

遗传负荷一般用一个群体中每个个体带有的有害基因的数量来衡量。它包括突变负荷和分离负荷。突变负荷（mutation load）是一个群体中反复发生的突变产生了致死或亚致死基因。由于这些基因的积累，形成了选择上不利的纯合子，从而使群体平均适合度降低。分离负荷（segregation load）是指有害基因从有利的杂合子分离而产生了选择不利的纯合子，从而使群体由较高适合度的杂合子形成较低适合度的纯合子。遗传负荷有不同的估算方法。据估计，我国人群中至少每人有5-6个有害基因以杂合方式存在。