病理学/骨关节疾病

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骨关节疾病种类很多，包括发育障碍、损伤，炎症、代谢和内分泌紊乱以及肿瘤和瘤样病变等。本章主要介绍骨折愈合、常见骨肿瘤、佝偻病和骨软化症、类风湿关节炎和大骨节病。为了便于理解本章的内容，兹复习骨和关节的基本结构，着重于与病变有关的内容。

骨是一种特殊的结缔组织，由多种细胞和细胞间的骨基质组成。

1．骨基质（bone matrix）由有机物质和无机盐构成。包括：①胶原纤维，约占90％，主要是Ⅰ型胶原；②蛋白多糖（proteoglycan），构成胶原纤维间的无定形物质；③骨盐（bony salt）主要是羟磷灰石。

2．骨的细胞成分包括：①骨母细胞（osteoblast）：胞浆内有丰富的粗面内质网和核蛋白体，合成前胶原蛋白，经高尔基器加工后，释出细胞外，进一步形成胶原纤维。另外，还合成和分泌蛋白多糖。一旦有机骨基质形成，钙化亦即开始。骨母细胞中有大量线粒体，其基质中含有丰富的钙磷颗粒（焦磷酸锑钙）。骨母细胞富于碱性磷酸酶，具有焦磷酸酶的活性，可以水解焦磷酸盐，还可水解磷酸酯，提高局部钙和磷酸盐的浓度，形成过饱和状态，而促进钙化过程。电镜下，骨母细胞以分泌基质小泡的方式，释放其内容物，使有机骨基质钙化。近年发现骨母细胞合成骨钙蛋白（osteocalcin）和骨联蛋白（osteonectin），它们是维生素K依赖性钙结合蛋白，能促使矿物盐与胶原纤维的结合。骨母细胞有维生素D 受体，还有甲状旁腺激素受体以及胶原酶和激活胶原酶等的血浆素原活素（plasminogen activator），表明它也可能参与骨质吸收。骨母细胞的大小、形态与其功能有关，在骨形成活跃时骨母细胞肥硕、呈立方或柱状；当骨形成静止时则变为扁平或梭形。②骨细胞（osteocyte）：骨母细胞分泌骨基质的过程中自身被包埋在其陷窝之中而成为骨细胞。骨细胞除参与骨的合成外，也可能参与骨的吸收，往往可见陷窝周围有骨质溶解。③破骨细胞（osteoclast）：来自单核巨噬细胞，为一种多核巨细胞，含有丰富的酸性磷酸酶、胶原酶和蛋白多糖酶等，具有吸收内和钙化软骨的功能。电镜下，破骨细胞的细胞膜在贴近被吸收骨的一侧形成密集的皱褶，称为皱褶缘（ruffled border），以增加骨质吸收的表面积。破骨细胞的细胞膜上有甲状旁腺激素和降钙素的受体，用以调节其功能。人的淋巴细胞可以产生破骨细胞激活因子（OAF），可诱导破骨细胞的形成和吸收骨质，前列腺素也可引起骨质吸收。

【骨的形成和吸收】

1．骨的形成通过膜内化骨和软骨内化骨两种方式完成，两者均需经过两个阶段，即先形成有机骨质，称为类骨（osteoid），继而钙化为骨质。现以长骨为例，说明上述二种骨形成方式。

长骨由骨干和两端的骨骺端组成，在骨干的近骨骺处称为干骺端。在青春期末前，骨骺和骨干之间仍保留一层软骨板，称为骺板。在骺板软骨与干骺端之间有软骨化骨的过程，这是长骨增长的基础。软骨化骨是一个连续的过程，形态上分为四个区，即静止软骨区、增生软骨区，软骨基质钙化区和骨化区。在骺板近骨骺处软骨细胞依骨的长轴排列呈柱状，并不断增生和分泌软骨基质，而在近干骺端处软骨基质不断钙化，软骨细胞不断退化、死亡，并由破骨细胞吸收清除。同时血管及骨母细胞侵入，在正在清除的软骨基质表面有整齐排列成行的新生骨母细胞，不断形成类骨质，并进一步钙化形成骨质。青春期后（约17～22岁）骺板完全骨化，长骨停止生长，该处留有一条线形痕迹，称为骺线。骨内、外表面均被覆一层骨膜。骨外膜由致密的结缔组织构成，其深层的间叶细胞可分化为骨母细胞形成类骨和骨质，这种骨形成过程称膜内化骨。骨内膜被覆骨髓腔面和骨小梁表面，为薄层的结缔组织，间叶细胞排列呈单层如扁平上皮，亦能分化为骨母细胞，骨内膜还有破骨细胞。

2．骨的吸收矿物质和有机骨基质成分是同时被吸收的，主要由破骨细胞完成。被吸收的骨质表面形成凹陷，也称为Howship陷窝。类骨组织具有较强的抵抗力，不被破骨细胞吸收。

在整个生命过程中，骨组织在不断更新，骨的形成和吸收不断进行。幼年时新骨形成大于吸收，成人两者趋于平衡，老年人则骨质吸收明显大于形成，骨质日益疏松。

【骨的类型】

由于骨基质的胶原纤维和骨细胞排列不同，人类骨质在镜下可分为两种类型。

1．编织骨（woven bone）骨基质的胶原纤维粗短，呈不规则或无定向排列，骨陷窝及骨细胞均较大且排列紧密。编织骨属于非永久性骨，见于生长旺盛的骨质如胚胎或4岁以下的幼儿时期，经过一段时期后转变为板层骨。在病理情况下见于骨折后形成的骨痂及炎症病变部位之新生骨，也可见于骨肿瘤及瘤样病变如骨肉瘤、纤维结构不良等。

2．板层骨（lamellar bone）骨基质的胶原纤维较纤细，排列规则，有一定方向，如在松质骨其排列与骨小梁的长轴平行，而在致密骨或皮质骨则围绕血管呈同心圆排列（Havers系统）。用嗜银染色或偏光显微镜观察则十分明显。

关节可分为不动关节（synarthroses）和动关节（diarthroses）。动关节又称滑膜性关节，由关节软骨、滑膜以及关节囊和周围的韧带、肌肉组成。动关节容易发生病变：

1．滑膜（synovial membrane）衬于关节囊内面并附于关节软骨周缘，有内、外两层，内层为被覆于关节腔的滑膜细胞（synoviocyte），形成不连续的单层扁平细胞或一到多层梭形、椭圆形或立方形细胞层。滑膜细胞直接与外层相连，外层为富于血管和淋巴管的疏松结缔组织。与浆膜腔不同，两者之间无基膜，有利于滑液和血管、淋巴管之间的物质渗透和交换。炎症时也容易造成病变扩散蔓延。正常的滑膜平滑，可形成小绒毛状突起或含脂肪组织的皱襞，充填关节内的空隙。

电镜下，滑膜细胞分两种：一种为A型或巨噬细胞样细胞（M）型，胞浆内有大量溶酶体和吞噬空泡，多丝状伪足。主要吞噬进入关节的内源性或外来异物，还合成降解酶，主要是胶原酶；另一种为B型或纤维母细胞样细胞（F）型，胞浆内有丰富的粗面内质网和核蛋白体，主要合成滑液内透明质酸盐－蛋白质。滑膜细胞再生能力强，滑膜血管外膜细胞可化生为滑膜细胞。滑膜受损后易于修复，且可过度增生，形成各种形状的绒毛甚至结节（如类风湿关节炎、绒毛结节性滑膜炎）。偶尔可化生形成软骨或骨化小灶（如滑膜软骨瘤病）。

关节腔内含有滑液，滑液由血浆透析而来，再加以滑膜细胞合成的透明质酸盐－蛋白质，而增加了粘稠度。滑液的作用是润滑关节面及营养关节软骨。

2．关节软骨为透明软骨，表面光滑，柔软而富有弹性。由软骨细胞及软骨基质组成。软骨细胞分层：表层为梭形，其细胞长轴与表面平行；中层呈小柱状排列，细胞可分裂增生；深层软骨细胞肥大，排列紧密，与其下的骨髓以狭窄的钙化软骨基质相分隔。软骨基质由软骨细胞产生和分泌，主要由Ⅱ型胶原纤维和蛋白多糖组成。Ⅱ型胶原纤维束粗大而致密交织成坚固的网架，保持软骨结构的完整性。蛋白多糖主要为硫酸软骨素A和C和硫酸角质素。它们是由一个核心蛋白连结许多氨基多糖侧链所组成，有像瓶刷状的空间分子结构，这种高度亲水性分子结构使关节软骨保持弹性，关节软骨本身无血管和淋巴管，其营养来自滑液，这种分子结构以及关节的活动可促进两者之间的物质交换。蛋白多糖又是多阴离子的大分子，可与带正电荷的胶原分子形成非可溶性复合物，亦可与各种染料结合。HE染色呈淡蓝色，爱先蓝染色阳性呈蓝色，甲苯胺蓝呈异染反应（紫红色）。病变时由于基质蛋白多糖降解，软骨染色反应可发生改变。HE呈红色，异染反应也消失。软骨细胞可合成胶原酶等蛋白溶解酶，与病变时软骨的降解有关。